促性腺激素类药物和拮抗药物

第五章

促性腺激素类药物和拮抗(jiékànɡ)药物共五十二页促性腺激素(gonadotropin，Gn；gonadotropinhormone，GTH)简称促性素，包括由腺垂体分泌的LH、FSH和由胎盘分泌的hCG和eCG。促性腺激素的合成和释放受下丘脑分泌的GnRH的调控。临床上药用的促性腺激素主要是从绝经后妇女(fùnǚ)的尿液中提取的。共五十二页第一节促性腺激素类药物促性腺激素的种属特异性极强，从动物腺垂体提取(tíqǔ)的制品对人几乎无效。临床上药用的制剂有：孕妇尿液中提取的hCG，绝经期妇女尿液中提取的人尿促性素(humanmenopauselgondotropin,hMG)人FSH，纯化的FSH和基因重组的FSH共五十二页一、化学(huàxué)结构由α、β2个亚基通过(tōngguò)非共价键结合的糖蛋白。共五十二页二、药理作用与FSH的生理作用相似。促进卵泡发育：增强卵泡的募集和生长，刺激卵泡内细胞增殖和发育促进激素(jīsù)合成：FSH与LH协同，卵泡膜细胞产生雄激素，提高颗粒细胞内芳香化酶的活性，促进雄激素转化为雌激素；促进排卵、促进黄体的形成，维持黄体的功能。hCG在妊娠早期，由绒毛膜分泌，其结构与LH相似，作用相近。受精后8~10天血中hCG水平开始升高，可作为早孕的诊断依据之一。共五十二页三、临床(línchuánɡ)应用Gn主要用于替代治疗：适用于Gn水平低下，而性腺反应正常的病人。1.下丘脑-垂体功能(gōngnéng)衰竭：患者血清中FSH、LH和E均低于正常值，而PRL正常，称低促性腺激素闭经。如sheehan’s综合征，垂体瘤术后等。2.下丘脑-垂体功能不全时刺激治疗。血中FSH、LH和E2水平正常，但不排卵，为Ⅰ度闭经。3.超排卵。为IVF-ET做准备。一百多年前由席汉（Sheehan）发现的一种综合症，当产后发生大出血，休克时间过长，就可造成脑腺垂体功能减退的后遗症，表现为消溲，乏力，脱发，畏寒，闭经，乳房萎缩等，严重者可致死。临床上称之为席汉氏综合症。共五十二页血浆(xuèjiāng)中促性腺激素水平（参考值）Gn血浆水平女性基础水平FSH5~20IU/LLH5~25IU/L女性排卵期FSH12~30IU/LLH25~100IU/L男性FSH5~20IU/LLH5~20IU/L青春期前男孩和女孩FSH<5IU/LLH<5IU/L共五十二页四、常用(chánɡyònɡ)促性腺激素类药物促性腺激素类药物多为从孕妇或绝经期妇女的尿液中提取的活性物质，具有促进卵泡生成(shēnɡchénɡ)、成熟和排卵作用，同时能促进和维持黄体功能。常用药物：绒毛膜促性腺激素(chprionicgonadotropin,CG)尿促性素(humanmenopauselgonadotropin,hMG)尿促卵泡素(urofollitropin)共五十二页绒毛(róngmáo)膜促性腺激素

(chprionicgonadotropin,CG)CG有初孕妇尿液中提取。【体内过程】注射给药，12h后达峰值，t1/2=11h，23h；120h后降至稳定的低浓度。24h内10%~12%药物以原型从肾排除(páichú)。给药后32~36h内发生排卵。共五十二页【药理作用】对女性：促进和维持黄体的功能，促进黄体合成孕激素，促进卵泡的生成和成熟，可模拟LH峰而诱发排卵。对男性：促进垂体(chuítǐ)功能低下者睾丸合成雄激素，促使睾丸下降，促进男性第二性征发育和维持。共五十二页【临床应用】不孕症，黄体功能不足，功能性子宫出血，先兆流产或习惯性流产，隐睾症和男性性腺功能减退症。【不良反应】卵巢肿大，伴胃胀、胃痛、盆腔痛；卵巢过度刺激综合征（OHSS），胸腔、腹腔积液，血容量降低，电解质紊乱等。男性性早熟：痤疮，阴茎睾丸增大，阴毛增生，身高过高。少见不良反应：乳房肿大、头痛(tóutòng)、易激动、精神抑郁、疲劳、注射部位疼痛、过敏等。促排卵时可增加多胎率和新生儿发育不良、早产等。共五十二页【禁忌症】垂体增生或肿瘤，前列腺癌或其他与雄激素有关的肿瘤禁用。性早熟，诊断未明确的阴道流血，子宫(zǐgōng)肌瘤卵巢肿瘤或卵巢肿大，血栓性静脉炎，对促性腺激素过敏者禁用。共五十二页【制剂与用法(yònɡfǎ)】1.用于无排卵性不育症：月经周期第10天起，每天肌内注射500~1000单位/次,连用5d。2.黄体功能不足：经期第15~17d，每天肌内注射500~1000单位/次,连用5d。3.功能性子宫出血：每天肌内注射300~500单位/次,连用3~5d。4.隐睾症：10岁以下，每天肌内注射500~1000单位/次；10~14岁，每天肌内注射1500单位,每周2~3次，连用4~8w。5.男性性功能低下：肌内注射1000~4000单位/次,3次/w。6.先兆流产或习惯性流产：每天或隔天1次，肌内注射1000~3000单位/次,共5~10次。共五十二页【注意事项】1.水溶液不稳定，药物配好后4天内用完；2.使用前要做过敏试验；3.生殖系统(shēnɡzhíxìtǒnɡ)有炎症，肿瘤及无性腺者忌用；4.不易长期应用；5.连用8w疗效不明者应停药；6.高血压患者慎用。共五十二页尿促性素（绝经(juéjīnɡ)促性素）

（humanmenopauselgonadotropin,hMG）由绝经期妇女尿中提取。【体内过程】注射给药，给药后4~6h达峰值，主要经肾排泄。给药后18h，E2血清浓度(nóngdù)达峰值，升高88%。共五十二页【药理作用】主要具有FSH活性。促进卵泡发育，并分泌雌激素，促进子宫内膜增生；促进睾丸合成雄激素，促进生精小管发育，精原细胞分裂(fēnliè)成熟，精子发育成熟。共五十二页【临床应用】与绒促性素合用，治疗促性腺激素分泌不足的闭经、无排卵等不孕症。【不良反应】卵巢过度刺激征等（同绒促性素）【禁忌症】过敏、卵巢早衰、绝经、原因不明的阴道出血、子宫肌瘤、卵巢囊肿、卵巢增大(zēnɡdà)和孕妇禁用。共五十二页【制剂和用法】1.诱导排卵：75~150U/d，连用7~12d，至雌激素水平增高后，再用绒促性素（1000U/d,连用5d；或1次3000U）,经12h后排卵。2.男性性功能低下(dīxià)：先用hCG2000U/次，2~3次/w，给药1w；第二周用hMG，75~150U/次，3次/w，同时给hCG，2000U/次，2次/w。共五十二页【注意事项】1.在有经验的医生指导下用药，定期检查卵巢、子宫和体内(tǐnèi)激素水平，测量基础体温。2.出现卵巢过度刺激综合征应及时停药。3.哮喘、癫痫、肾功能不全、垂体肿瘤、甲状腺或肾上腺功能减退者慎用。共五十二页尿促卵泡素

（urofollitropin）绝经期妇女尿中提取、纯化而来的高纯度激素(jīsù)，仅具备FSH活性。【体内过程】注射给药，皮下注射和肌内注射效果不同，皮下注射的吸收慢，排泄快（单剂量给药）达峰时间20.5h，t1/2=31.8h；肌内注射达峰时间17.4h，t1/2=37h。共五十二页【药理作用】具有FSH活性。促进卵泡募集与发育。对非原发性卵巢功能衰竭妇女效果好。在缺少内源性LH峰时，应用本药后卵泡已充分(chōngfèn)发育时，应注射hCG，以促进卵泡发育成熟而排卵。共五十二页【临床应用】用于不排卵者，且对氯米芬治疗(zhìliáo)无效者；用于辅助生殖技术超促排卵者。共五十二页【不良反应】局部反应：发热、关节疼痛(téngtòng)；胃肠反应：胃胀，消化不良；骨盆疼痛、乳房胀痛、卵巢增大、卵巢囊肿等。卵巢过度刺激征较少见。多胎儿，双胞胎常见。【禁忌症】同hCG共五十二页【制剂与用法】1.促排卵：月经周期头7d，75~150U/d,反应不明显时，间隔7d或14d增加75U，在最后1次注射本品后24~48h，肌内注射1000U的hCG,并建议患者(huànzhě)在用hCG的当天或第二天过性生活。2.用于辅助生殖技术超促排卵者在月经周期的第2天或第3天开始150~225U/d，根据病人的反应调整剂量，直到获得足够的卵泡发育。在最后1次注射本品后24~48h，肌内注射1000U的hCG诱导卵泡最后成熟。共五十二页【注意事项】1.明确适应症；2.坚持推荐剂量，不要贸然增加剂量，防止卵巢过度刺激综合症；3.合用hCG后易发生卵巢过度刺激综合症，一般(yībān)在给hCG或排卵后1~2周发生；4.出现骨盆疼痛、腹胀、卵巢增大、雌激素反应过度时，应停药，并不再合用hCG；避免房事；5.出现腹水、胸水、心包渗出、醛固酮增多症高凝状态时，应避免刺激，一般在月经来潮后自然消失；6.对于有半乳糖过敏者慎用。共五十二页五、GnRH类药物促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropicreleasinghormoneagonist，GnRH-a)在天然的GnRH10肽基础上，在第6、第10以不同的氨基酸、酰胺取代原来的氨基酸而得的一类化合物。与GnRH比较，这类化合物的性质更稳定，半衰期更长，与GnRH受体结合能力更强，从而使生物(shēngwù)效应提高了50~200倍。焦谷—组—色—丝—酪—甘—亮—精—脯—甘酰肽12345678910共五十二页【体内过程】GnRH-a口服一般不吸收，可肌内注射、皮下注射、经鼻给药或阴道局部用药。经鼻给药达峰快（5min），峰值浓度高，常用于诱发(yòufā)排卵。阴道给药峰值浓度低，但半衰期长，常用于溶黄体或终止妊娠。共五十二页【药理作用】GnRH-a在用药初期可引起一个短促的促性腺激素高峰（激发作用）。——激动GnRH受体促进LH、FSH分泌。在用药后的5~7d，腺垂体分泌的LH、FSH明显减少，14d以内降到基础值以下，呈药物去垂体状态。——GnRH-a与受体的结合能力(nénglì)强，使大部分受体被占领而移至细胞内，腺垂体细胞表面受体数量减少，不能对内源性GnRH起反应。持续性作用于腺垂体可使其对GnRH无反应性。—垂体的降调节。共五十二页常用(chánɡyònɡ)的药物有：戈那瑞林(gonadorelin)亮丙瑞林(leuprorelinacetate)戈舍瑞林(goserelin)阿拉瑞林(alarelin)曲普瑞林(triptorelin)布舍瑞林(buserelin)共五十二页戈那瑞林（gonadorelin）为人工合成的LHRH，在氨基(ānjī)端由氧代脯氨酸取代焦谷氨酸而得。为白色粉末可溶于水和1%冰醋酸。【体内过程】静脉注射3min达峰，t1/2=6min，经肾排泄。【基】共五十二页【药理作用】为LHRH促进腺垂体分泌LH和FSH。对男性：促进睾丸合成、分泌雄激素。对女性：促进卵巢(luǎncháo)合成、分泌雌激素，促进卵泡的发育。连续给药，对垂体有双重作用：开始给药阶段，促进LH、FSH分泌，血浆的LH、FSH和性激素升高；持续给药阶段，使腺垂体细胞表面受体减少，对药物失去反应性，LH、FSH分泌减少，睾酮(T)和/或雌二醇(E2)合成减少，相当于睾丸或卵巢切除的效果。共五十二页【临床应用】治疗激素依赖性前列腺癌和乳腺癌；子宫内膜异位症；治疗性激素不足所致(suǒzhì)的闭经和不孕；用于体外受精技术：大剂量连续给戈那瑞林抑制内源性Gn分泌，然后再用外源性Gn诱导多个卵子同步发育成熟，收集后供体外受精。共五十二页【不良反应】一般反应(fǎnyìng)：恶心、腹部不适、头痛、月经过多等，偶见支气管痉挛。长期大量应用可致性功能低下，代谢异常。如面部发热，钙代谢、脂质代谢异常，骨质疏松等，女性用药不宜多于6月。治疗前列腺癌时，在给药的开始阶段可促进睾酮的分泌，使症状加重，应在给药的开始阶段用抗雄激素的药物对抗。共五十二页【制剂与用法】1.治疗Gn不足所致的闭经和不孕小剂量间歇(jiànxiē)给药，合用hCG，可促排卵和受孕。2.治疗小儿隐睾症：0.2mg/次，3次/d，喷鼻给药，连用4周为1疗程。共五十二页醋酸(cùsuān)亮丙瑞林(leuprorelinacetate)【药理作用】促LH释放活性为LHRH的100倍用药开始阶段表现为一过性垂体-性腺兴奋作用（急性作用）；继续用药则抑制垂体产生Gn，还进一步抑制睾丸和卵巢对Gn的反应性，减少T和E2合成（慢性作用）。特点：对受体的亲和力强；对蛋白分解酶的抵抗力强；具有缓释特性(tèxìng)；是高效垂体-性腺抑制剂。共五十二页【临床应用】子宫(zǐgōng)内膜异位症；子宫肌瘤；绝经前乳腺癌，且雌激素受体阳性患者；前列腺癌；中枢性性早熟。共五十二页【不良反应】内分泌系统：发热、颜面潮红(cháohóng)、发汗、性欲减退、阳痿、男性女性化、睾丸萎缩、会阴不适等；运动系统：骨痛，肩背部、四肢疼痛；泌尿系统：排尿障碍、血尿；循环系统：心电图异常，心胸比增大；消化系统：恶心、呕吐、食欲不振；过敏反应，注射刺激；性激素减少的各种表现：【禁忌症】过敏者，孕妇和哺乳妇女、性质不明异常阴道流血者。共五十二页【制剂(zhìjì)和用法】1.子宫内膜异位症：3.75mg，每4周1次皮下注射。2.子宫肌瘤：1.88mg，每4周1次皮下注射。3.前列腺癌：3.75mg，每4周1次皮下注射。4.中枢性性早熟：30mg/kg，每4周1次皮下注射,症状明显者可增至90mg/kg。共五十二页【注意事项】初次给药可使T升高，导致一过性骨痛，尿潴留，脊髓压迫症状；妊娠者禁用，用药期间(qījiān)采用为药物避孕；肿瘤增大或症状未见明显好转者及时停药；长期应用应定期检查骨密度，防止骨质疏松；过敏者慎用。共五十二页戈舍瑞林(goserelin)【体内过程】生物利用度高，与蛋白结合能力较差，无组织蓄积作用(zuòyòng)，主要从肾排泄，t1/2为2~4h。常用注射缓释植入剂，每4周注射1次。共五十二页【药理作用】与亮丙瑞林相似。男：注射后21d，血清(xuèqīng)T达去势水平，前列腺肿瘤可消退；女：注射后21d，血清E2减低，每28d给药一次，可维持绝经水平。共五十二页【临床应用】前列腺癌，绝经(juéjīnɡ)前及绝经(juéjīnɡ)期乳腺癌。【不良反应】性激素降低的各种表现。共五十二页剂型,用法作用特点临床应用阿拉瑞林25μg，150μg；150μg/d作用起效较快，易控制子宫内膜异位症曲普瑞林3.75mg/4w作用强而持久（缓释剂）激素依赖性肿瘤，子宫内膜异位症，子宫肌瘤，不孕症，性早熟等布舍瑞林0.5mg/次，3次/d连续给药维持时间较长前列腺癌，乳腺癌共五十二页共五十二页第二节GnRH拮抗(jiékànɡ)药促性腺激素释放激素拮抗药（gonadotropinreleasinghormoeantagonist,GnRH-An）在GnRH-a的结构基础(jīchǔ)上，进一步改变氨基酸的序列，将1、2、3、6、10位氨基酸全部取代，得到与受体亲和力更强，竞争性阻断