药物制剂的设计 概论

1第八章药物制剂的设计

第一节

概

述

①对处方前工作包括理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。②根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型。③根据所确定的剂型的特点，选择适合于该剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。2化学药物制剂研究基本技术指导原则

剂型的选择处方工艺研究药品包装材料（容器）的选择质量研究和稳定性研究3第二节制剂设计的基础

（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定1.口服给药：主要在胃肠道内吸收而转运至体循环，以全身治疗为目的的给药方式。4要求：①在胃肠道内吸收良好；②避免胃肠道的刺激作用；③克服首过效应；④具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法；⑤适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。52．注射给药

皮下、肌肉、血管内、脊髓腔、关节腔、腹腔、眼内、颅内注射。

特点起效快，可迅速地通过体循环将药物运送至全身各处，发挥药理作用。尤其适用于急救或快速给药的情况或无法采用其他方式给药的情况。缺点是病人的顺应性较差，在多数情况下有疼痛感或不适感。63．皮肤或粘膜部位给药

制剂与皮肤有良好亲和性、铺展性或粘着性。

7（二）药物的理化性质及给药途径和剂型的确定

1、溶解度

2．稳定性

8二、制剂设计的基本原则

1.安全性(safety)2．有效性(effectiveness)3．可控性(contro11ability)4．稳定性(stability)5．顺应性(compliance)9三、制剂的剂型与药物的吸收

（一）固体制剂与药物吸收在体内一般需经崩解、分散、溶出过程，才可以被生物膜吸收。固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。药物本身的理化性质。溶出速率快慢：包衣片<片剂<胶囊剂<散剂。

10（二）液体制剂与吸收

静脉注射剂药物直接进入体循环；

肌内注射药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅速；对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程，粒子越小，药物的溶出越快，吸收也越快，但这种制剂的吸收一般比溶液剂慢，然而乳剂粒子小到一定程度，可被胃肠道的巨噬细胞所吞噬，故吸收量大大增加。

11（三）皮肤、粘膜给药与吸收

药物穿透生物膜的被动扩散，油/水分配系数大，则脂溶性大，有利于药物跨膜转运。药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢。分子量不宜超过1000，否则可要考虑加入促透剂，或采用离子导入等方法来促进吸收。

12四、制剂的评价与生物利用度

1．毒理学评价

2．药效学评价

3．药物动力学与生物利用度

13第三节药物制剂处方设计前工作

一、目的包括：①药理活性筛选；②初步毒理学及分析方法研究；③处方前工作；④临床研究；⑤处方与制备工艺研究；⑥申报工作。

14处方前工作的主要任务是：①获取新药的相关理化参数；②测定其动力学特征；③测定与处方有关的物理性质；④测定药物与辅料间的相互作用。15二、文献检索（一）检索引擎1．通用检索引擎

①http：//www.yahoo．com；②http：//www．google．com。2．医学检索引擎http://

http://www.medmatrix．org

16

(一)光盘检索1．IPA光盘检索

2．Drugs&Pharmacology光盘数据库

3．MEDLINE光盘数据库

4．中国生物医学文献光盘数据库

5.中国科技期刊光盘数据库

17（三）网络检索1．Rxlist-TheInternetDruglndex(http：//www.rxlist．com)

(1)药物数据检索(2)TheTop2002.Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,andBiopharmaceuticshomepage/～

gkrishna/PK/pk.Html18三、药物理化性质测定

（一）溶解度和pKa

解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性的生物膜。

19Handerson—Hasselbach公式可以说明药物的解离状态，pKa和pH的关系：弱酸性药物：pH=pKa+log［Aˉ］/［HA］

弱碱性药物：pH=pKa+log［B］/［BH+］20上述两式可用来解决如下问题:1．根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa值。2．如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH条件的药物的溶解度(非解离型和解离型溶解度之和)。3．有助于选择药物的合适盐。4．预测盐的溶解度和pH值的关系。21pKa通常可以用滴定法测定。如测定某酸的pKa，可用碱滴定，将结果以被中和的酸的分数(X)对pH值作图，同时还需滴定水，得二条曲线，每一点时两者的差值也得一曲线，为校正曲线。

pKa即为50％的酸被中和时的pH值。22溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，可将过量药物置于欲测定的溶剂内测定平衡溶解度，一般可比较一下在水、0.9％NaCl、0.1mol/l盐酸和pH为7.4的缓冲液中的溶解度。在一定温度下测定出达到平衡后的药物浓度即为其溶解度。通常需60～72h才能达到平衡。23（二）分配系数一个药物药效的产生首先要求药物分子通过生物膜。生物膜相当于类脂屏障，这种屏障作用与被转运分子的亲脂性有关。油／水分配系数是分子亲脂特性的度量。分配系数(partitioncoefficient)代表药物分配在油相和水相中的比例。P=在油相中药物的质量浓度／在水相中药物的浓度24（三）熔点和多晶型多晶型(polymorphism)是药物的重要物理性质之一。药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型。多晶型物的化学成分相同，晶型结构不同，某些物理性质，如密度、熔点、溶解度、溶出速度等不同。25（四）吸湿性能从周围环境空气中吸收水分的药物称具有吸湿性(hygroscopicity)，一般，吸湿程度取决于周围空气中相对湿度(relativehumidity，RH)。空气的相对湿度越大，露置于空气中的物料越易吸湿。26（五）粉体学性质药物的粉体学性质主要包括粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等。27（六）药物的生物利用度和体内动力学参数生物利用度主要指制剂中药物吸收的速度和程度。药物制剂的剂型因素可大大影响药物的吸收，从而影响到药效。有些药物即使是同一药物、同一剂量、同一种剂型，也不一定药效完全一样。28四、稳定性研究（一）药物的稳定性与剂型设计处方设计前：测定新药的理化稳定性和影响药物稳定性的因素。热、光、氧气、水分、pH及辅料等对药物的稳定性都可能产生重大影响。29（二）固体制剂的配伍研究

通常将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，胶塞封蜡密闭(可阻止水汽进入)，贮存于室温以及55℃(硬脂酸、磷酸二氢钙一般用40℃)，然后于一定时间检查其物理性质，如结块、液化、变色、嗅、味等，同时用DSC、DTA、TLC或HPLC进行分析。30（三）液体制剂的配伍研究1.pH—反应速度图对液体进行配伍研究最重要的是建立pH-反应速度关系图，以便在配置注射液或口服液体制剂时，选择其最稳定的pH值和缓冲液。2．液体制剂对注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂的溶液中进行研究，通常是含重金属(同时含有或不含螯合剂)或抗氧剂(在含氧或氮的环境中)的条件下研究。对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。

31第四节药物制剂处方的优化设计

优化法

(一)单纯形优化法(二)拉氏优化法(三)效应面优化法

(四)实验设计

1.析因设计

2．星点设计

3．正交设计

4．均匀设计法

32第五节新药制剂的研究与申报

、、

一、药品注册申请药品注册，是对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品而决定的审批过程，包括对变更药品批准证明文件的申请及其附件中声明内容的审批。药品注册申请包括新药申请、已有国家标准药品的申请和进口药品申请及其补充申请。

33新药申请，是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已有国家标准药品的申请，是指在国内已经生产由国家药品监督管理局颁布的标准药品注册申请。进口药品申请，是指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。补充申请，是指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。

34二、新药的分类

（一）化学药品注册分类

1．未在国内外上市销售的药品①通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；②天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；③用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；④由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物；⑤新的复方制剂。

352．改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3．已在国外上市销售，但尚未在国内上市销售的药品①已在国外上市销售的原料药及其制剂；②已在国外上市销售的复方制剂；③改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。4．改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。

365．改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。

6．已有国家药品标准的原料药或者制剂。

37（二）中药、天然药物注册分类

1．未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。2．未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。3．中药材的代用品。4．未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。5．未在国内上市销售的从中药、天