成人细菌性脑膜炎诊治及治疗及病例分享

成人细菌性脑膜炎诊治及治疗定义01脑膜炎是累及软脑膜的、以脑脊液白细胞数异常为特征的炎症性疾病。软脑膜是包绕脑和脊髓的组织。细菌性脑膜炎反映了蛛网膜以及蛛网膜下腔与脑室中脑脊液的感染。硬脑膜蛛网膜软脑膜脑膜背景02细菌性脑膜炎可为社区获得性或医疗相关性。在发达国家中，成人社区获得性细菌性脑膜炎的主要病因是肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitidis)和单核细胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)(最后一种主要见于年龄超过50岁或细胞介导免疫存在缺陷的患者)其余病例主要由流感嗜血杆菌、链球菌、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和革兰阴性杆菌引起。世界不同地区的病原体分布有差异。猪链球菌是越南南部最常见的成人细菌性脑膜炎病因，并且在中国引起过感染暴发。在亚洲，猪链球菌(Streptococcussuis)是引起脑膜炎的新兴人畜共患病细菌，与接触猪有关。医疗相关细菌性脑膜炎的主要病因不同(通常是葡萄球菌和需氧的革兰阴性杆菌)，并且在神经外科术后的病例中，可能因是否已应用预防性抗生素来预防手术部位感染而有所不同。也可能发生在脑室内或脑室外引流的患者中，或发生在创伤后，即头颅创伤或者伴或不伴脑脊液漏临床证据的颅底骨折后。背景02在社区获得性和医疗相关脑膜炎中，引起急性细菌性脑膜炎的病原体在部分程度上取决于感染途径和基础宿主因素，脑膜炎的发生机制主要有3种：细菌定植于鼻咽，继而侵入血流，再侵入中枢神经系统。局部来源(如感染性心内膜炎)致菌血症后发生中枢神经系统侵袭。邻近感染(如鼻窦、乳突)、创伤、神经外科手术、脑脊液漏或医疗装置(如脑脊液分流管、颅内压监测仪或带定位器的儿童人工耳蜗)导致微生物直接进入中枢神经系统。背景02脑膜炎的宿主易感因素包括无脾、补体缺乏、糖皮质激素过量、糖尿病、酗酒、低丙种球蛋白血症和HIV感染。还应询问疑似脑膜炎的患者有无其他易感因素，如：近期感染(特别是呼吸道或耳部感染)近期接触过脑膜炎患者注射毒品近期头部创伤耳漏或鼻漏近期旅行(例如参加朝觐)临床表现03细菌性脑膜炎的患者通常病情相当严重且常在症状发作后不久就诊细菌性脑膜炎进展速度的决定因素与宿主和微生物毒力因子均有关任何形式的细菌性脑膜炎，若未经治疗或在病程很晚时期才进行治疗，几乎都致命经典三联征包括发热、颈强直和精神状态改变，但相当一部分患者并不兼具这3项特点最常见的临床特征包括剧烈头痛(84%)、发热超过38℃(74%)、颈强直(74%)、格拉斯哥昏迷评分<14(71%)和恶心(62%)相对少见的表现包括癫痫发作(23%)、失语或轻偏瘫/单肢轻瘫(22%)、昏迷(13%)、颅神经麻痹(9%)、皮疹(8%)和视乳头水肿(4%)临床表现03某些表现可能提示特定的细菌病原体：有研究显示：脑梗死的发生在肺炎球菌性脑膜炎患者的发生率为36%李斯特菌脑膜炎患者在感染病程早期发生癫痫发作和局灶性神经功能障碍的倾向增加，并且部分患者可能表现为菱脑炎(脑干脑炎)综合征(表现为共济失调、颅神经麻痹和/或眼球震颤)。脑膜炎奈瑟菌，可引起特征性的皮肤表现，如瘀点和可触及性紫癜

。不同研究对此有所争议，瘀点疹对脑膜炎球菌感染不具特异性，部分脑膜炎球菌性脑膜炎患者表现为斑丘疹一些细菌性脑膜炎患者可发生关节炎，一项研究中约2/3的这些关节感染中，其病原体是脑膜炎奈瑟菌临床表现03检查脑膜刺激征

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主要表现为被动或主动屈曲颈部时下颌不可触及胸部颈部侧向运动困难则是不太可靠的体征“摇晃头部时头痛加剧”：检查结果阳性是指以2-3次/秒的频率水平旋转头部时头痛加剧可能是脑膜炎诊断的一项更为敏感的检查操作。不同研究报道其预测价值有限辅助检查04血液检查：全血细胞计数与分类计数和血小板计数：白细胞计数往往升高，伴向不成熟形态的核位移现象；严重感染可引起白细胞减少，血小板计数也可能减少对于细菌性脑膜炎患者，白细胞减少和血小板减少与不良结局之间存在相关性血培养(最好是在启动抗生素治疗前进行)在使用抗生素之前，血培养结果往往为阳性50%-90%的细菌性脑膜炎患者血培养结果为阳性抗生素治疗后再进行血培养，血培养阳性的可能性更小，尤其是对于脑膜炎球菌辅助检查04血液检查：血清电解质血清葡萄糖血尿素氮肌酐凝血检查，特别是出现瘀点或紫癜性病变时

辅助检查04脑脊液检查：所有疑似脑膜炎的患者均应进行脑脊液检查，除非存在腰椎穿刺的禁忌证对以下患者应谨慎使用：颅内压可能增高，并因梗阻性脑积水、脑水肿或占位性病变而有脑疝的风险血小板减少或其他出血素质，包括正在进行的抗凝治疗疑似硬脊膜外脓肿辅助检查04腰穿之前进行CT扫描的指征：疑似细菌性脑膜炎的成人患者若存在以下1项或多项危险因素，应在腰穿前进行头部CT扫描免疫功能受损状态，如HIV感染、免疫抑制治疗、实体器官移植或造血干细胞移植CNS疾病(占位性病变、脑卒中或局灶性感染)病史新发癫痫发作(就诊前1周内)视乳头水肿意识水平异常局灶性神经功能障碍有研究指出，若无上述指征，则不应进行CT扫描。但笔者建议有必要完善头部CT出现提示即将发生脑疝的某些临床征象时(即意识水平恶化，尤其是格拉斯哥昏迷评分<11；脑干征象包括瞳孔改变、去大脑/去皮质姿势或不规则呼吸；或者很近期的癫痫发作)就应延迟腰穿辅助检查04若腰穿延迟或延期

：如果存在腰穿禁忌证或不能进行腰穿，或者因头颅成像而需推迟腰穿，都不能推迟抗生素治疗。在任何一种情况下，都应该进行血培养并尽快经验性使用抗生素(对需要影像学检查的患者，在影像学检查之前使用)辅助检查04脑脊液：应测量并记录患者处于侧卧位时的脑脊液开放压(即初压)细胞计数和分类计数葡萄糖浓度蛋白浓度革兰染色和细菌培养其他适当的检查(如快速检测、PCR)，取决于对其他病因引起脑膜炎或脑膜脑炎的怀疑程度辅助检查04细菌性脑膜炎的典型表现包括：脑脊液糖浓度<40mg/dL(<2.22mmol/L)脑脊液糖/血糖比值≤0.4蛋白质浓度>200mg/dL(>2000mg/L)白细胞计数大于1000/μL，伴中性粒细胞百分比通常超过80%然而，并不是多有的细菌性脑膜炎患者都具有上述表现，可能与下述有关：早期就诊前期抗生素治疗中性粒细胞减少临床医生必须认识到存在许多例外情况，并且当临床上怀疑细菌性脑膜炎时，即使脑脊液检查异常不具诊断性，也需要进行经验性抗生素治疗。辅助检查04革兰染色

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每当怀疑存在细菌性脑膜炎时，均应进行革兰染色。其优势在于，在培养结果可获得的前1日或更早就可提示细菌病因。可能见到以下发现：革兰阳性双球菌提示肺炎球菌感染(图1)。革兰阴性双球菌提示脑膜炎球菌感染(图2)。小的多形性革兰阴性球杆菌提示流感嗜血杆菌感染(图3)。革兰阳性杆菌和球杆菌提示李斯特菌感染(图4)。(图1)(图2)(图3)(图4)辅助检查04有研究指出，在鉴别细菌性与无菌性脑膜炎方面，脑脊液乳酸水平的诊断准确性优于脑脊液白细胞计数、葡萄糖和蛋白浓度但在腰穿前接受抗生素治疗的患者中，脑脊液乳酸水平的敏感性较低辅助检查04在创伤性腰穿操作后，或有脑内出血或蛛网膜下腔出血时白细胞和红细胞均进入蛛网膜下腔的患者中，可发现脑脊液白细胞计数呈假阳性增高。如果怀疑为创伤性LP且外周血白细胞计数无异常升高或降低，估计校正白细胞计数的一个方法是：脑脊液中每测量到500-1000个红细胞，则减去1个白细胞。校正脑脊液白细胞计数的方法对于鉴别脑内出血合并培养阳性细菌性脑膜炎与单纯脑内出血的准确性更高。辅助检查04快速检测—已开发了若干快速诊断性试验以帮助细菌性脑膜炎的诊断。乳胶凝集试验可检测到脑脊液中常见脑膜病原体的抗原但由于其检测结果似乎不会改变给予抗生素治疗的决定，并且已有假阳性结果的报道所以已不再常规推荐这些检测聚合酶链反应

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PCR等核酸扩增检测已在细菌性脑膜炎患者中得到评估，敏感性和特异性都很高不会对疑似细菌性脑膜炎患者常规进行多重PCR分析但对于某些脑脊液检查结果与诊断相一致、但脑脊液革兰染色或培养呈阴性或先前接受过抗生素治疗的患者，这些检测可能有用。诊断05若成人患者表现为发热和脑膜炎症体征，应怀疑急性细菌性脑膜炎。即使患者没有表现出经典三联征(发热、颈强直和精神状态改变)，但如果突发严重疾病的发热患者还存在其他与CNS相关的主诉症状(如头痛)，也应考虑细菌性脑膜炎的诊断。通过培养或其他诊断性技术从脑脊液中分离出细菌性病原体，可证实细菌性脑膜炎的诊断。脑脊液细胞增多患者的血培养中分离出细菌也可证实诊断，即使脑脊液培养为阴性。在LP前已接受抗生素治疗会降低培养和革兰染色的检出率，因此对这类患者可能很难确定细菌性脑膜炎的诊断。这在常同时使用抗生素的医疗相关脑膜炎中尤其成问题。对培养阴性但仍怀疑为细菌性脑膜炎的患者的处理详见其他专题诊断05鉴别诊断包括：病毒性脑膜炎–无菌(通常为病毒性)脑膜炎不太严重，通常在门诊监测，无需抗生素治疗；而细菌性脑膜炎是一种危及生命的疾病，需住院治疗。与细菌性脑膜炎相似，病毒性脑膜炎也急性出现脑膜炎的经典症状和体征。但不同的是，病毒性脑膜炎中脑脊液通常有淋巴细胞增多、葡萄糖水平正常、蛋白中度升高以及脑脊液革兰染色和培养结果阴性。病毒性脑膜炎的确诊通过脑脊液PCR做出。结核性脑膜炎–结核性脑膜炎患者在发病时可能出现经典的脑膜炎症状和体征，但通常为亚急性病程。脑脊液检查常显示以淋巴细胞为主的脑脊液细胞增多，伴蛋白升高和葡萄糖减少。诊断是通过培养或PCR在脑脊液中检出分枝杆菌。诊断05真菌性脑膜炎–几种真菌可能导致脑膜炎，包括假丝酵母菌(Candida)、隐球菌(Cryptococcus)、组织胞浆菌属(Histoplasma)、芽生菌属(Blastomyces)，以及球孢子菌属(Coccidioides)。虽然真菌性脑膜炎可能有脑膜炎的经典症状，但患者通常亚急性起病且存在真菌性疾病的流行病学危险因素(如免疫功能受损、HIV)。不伴脑膜炎的全面性癫痫发作–全面性癫痫发作也可能诱发轻度暂时性脑脊液细胞增多，但这方面还未得到充分研究。然而，脑脊液细胞增多不应被归因于癫痫发作本身，除非脑脊液是透明无色的、开放压和脑脊液葡萄糖正常、脑脊液革兰染色未检出细菌且患者没有细菌性脑膜炎的临床证据。成人和儿童研究均总结，在革兰染色结果未查见细菌但脑脊液白细胞计数增高时，没有哪项脑脊液生化变量能够可靠地排除细菌性脑膜炎治疗06细菌性脑膜炎是医疗急症，必须立即采取措施确定具体病因并开始有效治疗。肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所致脑膜炎若未经治疗，死亡率接近100%即使给予最佳治疗，仍可导致明显并发症和死亡

。治疗06在对推定的细菌性脑膜炎开始抗生素治疗之前，应尽量采集下列病史信息。某些病史内容可能提示潜在的致病微生物，患者既往或现在是否存在：严重的药物过敏最近接触过脑膜炎患者[如脑膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitidis)]近期发生过或当前存在鼻窦炎或中耳炎(如肺炎链球菌)近期使用过抗生素(耐药性肺炎链球菌)近期旅行，例如参加朝觐(Hajj)和副朝(Umrah)(如脑膜炎奈瑟菌)近期注射毒品史[如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)]进行性瘀点或瘀斑皮疹(如脑膜炎奈瑟菌)最近或很久以前的头部创伤史(如肺炎链球菌)HIV感染或危险因素[如肺炎链球菌、单核细胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)、隐球菌(Cryptococcusneoformans)]使免疫功能受损的其他疾病治疗06治疗的一般原则：避免延误

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抗生素治疗(有指征时联合辅助地塞米松治疗)应在腰穿后尽快开始，如果在腰穿之前计划行头部CT，则应在获取血培养标本后尽快开始。延误的影响

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很多研究表明延误抗生素治疗对死亡率和残留神经功能障碍有不良影响，若抗生素治疗延误时间长，死亡率高达30%延误的原因

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临床表现不典型和因头颅影像检查而延迟。

需重点指出的是，如果腰穿前要进行影像学检查，不应延误抗生素治疗。治疗06治疗的一般原则：抗生素方案在采集脑脊液后或腰穿被推迟时，必须立即经验性选择抗生素药物。对于这些患者，需根据患者年龄和基础共存疾病，针对最可能的细菌进行抗生素治疗。一旦得到CSF革兰染色结果，应调整抗生素治疗方案以覆盖最可能的病原体。如果CSF检查结果符合急性细菌性脑膜炎诊断但革兰染色未查见细菌，应继续经验性抗生素治疗。治疗06治疗的一般原则：抗生素方案由于抗生素药物渗入脑脊液一般受限，所以所有患者都应进行静脉抗生素治疗（利福平是一个例外，其作为协同药物用于治疗耐β-内酰胺类肺炎链球菌或凝固酶阴性葡萄球菌引起的脑膜炎很有用）对细菌性脑膜炎的抗生素治疗有3条基本要求：使用对感染微生物有效的杀菌药物使用能进入脑脊液的药物，因为血脑屏障可阻止大分子进入脑脊液根据抗菌药物的药物效应动力学特征，设计治疗方案以达到杀菌效力最大化治疗06治疗的一般原则：抗生素方案抗生素渗入CSF的能力在很大程度上取决于血脑屏障的状态，该屏障通过蛛网膜绒毛内泵的主动运输清除抗生素。当血脑屏障正常时，大部分β-内酰胺类药物(如，青霉素)难以渗入。但出现脑膜炎症时，抗生素渗入CSF的能力增强，可能是由于细胞间紧密连接分离和有机泵受抑制，从而导致CSF内抗生素浓度升高。随着炎症消退，抗生素进入CSF减少、清除增加。因此，在整个治疗过程中，应持续经胃肠外给予最大剂量的抗生素以维持CSF足够的药物浓度。具有高脂溶性、低分子量、低蛋白结合以及在生理性pH值条件下电离度低的抗生素药物进入CSF的能力也增加治疗06治疗的一般原则：抗生素方案为在CSF中获得最大的药物浓度，治疗细菌性脑膜炎所应用的抗生素有特定的剂量推荐。在某些情况下，治疗细菌性脑膜炎所应用的药物剂量要比治疗其他感染的剂量更高AntimicrobialagentDose(adult)Amikacin丁胺卡那霉素5mg/kgevery

8hours*Ampicillin氨苄青霉素2gevery

4hoursAztreonam氨曲南2gevery

6to

8hoursCefepime头孢吡肟2gevery

8hoursCefotaxime头孢噻肟2gevery

4to

6hoursCeftazidime头孢他啶2gevery

8hoursCeftriaxone头孢曲松2gevery12hoursChloramphenicol氯苯尼考1to1.5gevery

6hours¶Ciprofloxacin环丙沙星400mgevery8to12hoursGentamicin庆大霉素1.7mg/kgevery

8hours*Meropenem美罗培南2gevery

8hoursMoxifloxacin莫西沙星400mgevery24hoursΔNafcillin纳夫西林2gIVevery

4hoursOxacillin苯唑西林2gIV

every

4hoursPenicillinGpotassium青霉素G钾4millionunitsevery

4hoursRifampin利福平600mgevery24hours◊Tobramycin妥布霉素1.7mg/kgevery

8hours*Trimethoprim-sulfamethoxazole(cotrimoxazole)复方新诺明5mg/kgevery

8hours§¥Vancomycin万古霉素15to20mg/kgevery8to12hours‡†治疗06治疗的一般原则：抗生素方案药效学–对于抗菌活性呈时间依赖性的抗生素(如，β-内酰胺类和万古霉素)，杀菌活性依赖于药物浓度超过最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)的持续时间在给药间隔中所占比例。对于抗菌活性呈浓度依赖性的抗生素药物(如，氨基糖苷类)，抗生素药物的杀菌作用发生于较大的浓度范围内，而且当药物浓度降至低于MIC后，仍有一个较长时间的恢复期(即，抗生素后效应)，在此期内细菌再生长被延迟。CSF中氟喹诺酮类的药物效应动力学更加复杂，已有其时间依赖性和浓度依赖性特征的报道。治疗06治疗的一般原则：抗生素选择无已知免疫缺陷

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肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌以及(较少情况下)流感嗜血杆菌和B组链球菌是平素体健的60岁及以下成人社区获得性细菌性脑膜炎的最可能病因。50岁以上人群患单核细胞增多性李斯特菌脑膜炎的风险也增高如果没有肾功能不全的证据，在得到培养和药敏试验结果之前，应按以下方案接受经验性治疗：头孢曲松2g静脉给药，每12小时1次或头孢噻肟2g静脉给药，每4-6小时1次。在头孢曲松耐药率>1%的国家（美国、加拿大、中国、克罗地亚、希腊、意大利、墨西哥、巴基斯坦、波兰、西班牙和土耳其），联合万古霉素15-20mg/kg静脉给药，每8-12小时1次(每剂不超过2g或每日总剂量不超过60mg/kg；调整剂量使万古霉素血清谷浓度达到15-20μg/mL)。对于50岁以上成人，加用氨苄西林–2g静脉给药，每4小时1次。即使体外试验显示肺炎链球菌对第三代头孢菌素的敏感性下降(MIC≥1μg/mL)，也应继续使用第三代头孢菌素(如头孢噻肟、头孢曲松)，因为在这种情况下，其与万古霉素联用可产生协同作用。治疗06治疗的一般原则：抗生素选择免疫功能低下的患者

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这类患者包括基础疾病导致免疫功能低下的患者(如AIDS或淋巴瘤)以及接受免疫抑制药物的患者，如细胞毒化疗、全身性糖皮质激素和/或生物免疫调节剂(如TNF抑制剂)。对于免疫功能低下的宿主，无论年龄多大，除了标准覆盖肺炎链球菌外，经验性抗生素方案还须覆盖单核细胞增多性李斯特菌。免疫功能低下患者还需要扩大革兰阴性菌的覆盖范围，包括铜绿假单胞菌。对于存在中性粒细胞减少或黏膜屏障受损(如化疗或重度烧伤)的患者以及医源性暴露风险增加的患者，抗假单胞菌覆盖尤为重要。通常会在初始方案中使用第四代头孢菌素类药物头孢吡肟或抗假单胞菌的碳青霉烯类，而不是使用没有抗假单胞菌活性的第三代头孢菌素类治疗06治疗的一般原则：抗生素选择免疫功能低下的患者

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肾功能正常的免疫功能低下患者，合适的治疗方案是：万古霉素15-20mg/kg静脉给药，每8-12小时1次(每剂不超过2g或每日总剂量不超过60mg/kg；调整剂量使万古霉素血清谷浓度达到15-20μg/mL)。联合氨苄西林2g静脉给药，每4小时1次。外加以下任意一种：头孢吡肟2g静脉给药，每8小时1次。或者美罗培南2g静脉给药，每8小时1次。如果使用美罗培南，初始治疗不需要使用氨苄西林，因为美罗培南具有抗李斯特菌活性。然而，如果李斯特菌是病原体，应调整方案加入氨苄西林或青霉素(通常联合庆大霉素）。治疗06治疗的一般原则：β-内酰胺类药物过敏

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治疗方案的选择必须权衡疗效与过敏反应的风险及严重程度。初始方案：非严重β-内酰胺类药物过敏–一般而言，大多数标记为青霉素过敏的患者能接受头孢菌素类，如头孢曲松(或头孢吡肟，用于免疫功能低下者。若患者只是对头孢菌素类有轻度单纯性荨麻疹但无全身性过敏反应其他征象(尤其是反应发生在儿童期和/或>10年以前)或存在对头孢菌素类的轻度迟发型反应，应使用美罗培南，而不是头孢曲松。治疗06治疗的一般原则：β-内酰胺类药物过敏

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治疗方案的选择必须权衡疗效与过敏反应的风险及严重程度。严重β-内酰胺类药物过敏–若担心患者对青霉素或头孢菌素类严重过敏，例如全身性过敏反应、Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症(toxicepidermalnecrolysis,TEN)、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状(drugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms,DRESS)以及急性泛发性发疹性脓疱病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis,AGEP)，肾功能正常患者的适当初始方案包括：万古霉素15-20mg/kg静脉给药，每8-12小时1次(每剂不超过2g或每日总剂量不超过60mg/kg；调整剂量使万古霉素血清谷浓度达到15-20μg/mL)。联合莫西沙星400mg静脉给药，一日1次。在免疫功能低下的患者中，应加用氨曲南来治疗假单胞菌，前提是患者对氨曲南没有严重过敏(如全身性过敏反应、SJS/TEN、DRESS、AGEP)或对头孢他啶没有速发型或IgE介导的过敏反应(如全身性过敏反应、血管性水肿、荨麻疹)。头孢他啶和氨曲南都具有R1侧链基团，这两种药物之间可能有交叉反应。治疗06治疗的一般原则：需要覆盖李斯特菌–(患者>50岁和/或免疫功能低下宿主)，可以启用复方磺胺甲噁唑[肾功能正常者：5mg/kg(以甲氧苄啶成分计算)静脉给药，每8小时1次]，而不是氨苄西林。不过，关于首选给药间隔的数据有限，且病例报告显示，复方磺胺甲噁唑的给药间隔时间从每6小时1次到每12小时1次都有。如果使用美罗培南代替头孢菌素类，无需额外治疗李斯特菌，因为美罗培南具有抗李斯特菌活性。治疗06治疗的一般原则：医疗相关脑膜炎

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与社区获得性脑膜炎相比，医疗相关脑膜炎患者(即，头部创伤后或神经外科术后，以及脑室内或脑室外引流患者)的病原体分布明显不同经验性治疗必须同时覆盖革兰阳性菌和革兰阴性菌[例如肺炎克雷伯杆菌(Klebsiellapneumoniae)和铜绿假单胞菌对于肾功能正常的患者，在等待培养结果和药敏试验期间，合适的治疗方案是：万古霉素15-20mg/kg静脉给药，每8-12小时1次(每次剂量不超过2g或每日总剂量不超过60mg/kg；调整剂量使万古霉素血清谷浓度达到15-20μg/mL)联合以下任一抗假单胞菌β-内酰胺类；具体选择取决于当地体外药敏模式：

头孢他啶2g静脉给药，每8小时1次或头孢吡肟2g静脉给药，每8小时1次或美罗培南2g静脉给

药，每8小时1次对β-内酰胺类严重过敏(如全身性过敏反应、SJS/TEN、DRESS和AGEP)且存在美罗培南禁忌证者，应使用氨曲南(2g静脉给药，每6-8小时1次)或环丙沙星(400mg静脉给药，每8-12小时1次)代替头孢菌素类或碳青霉烯类。治疗06治疗的一般原则：基于革兰染色的治疗方案：社区获得性脑膜炎患者的革兰染色发现革兰阳性球菌，应该怀疑病原体为肺炎链球菌。应给予万古霉素联合一种第三代头孢菌素类药物(头孢噻肟或头孢曲松)治疗。然而，在过去1个月内有神经外科手术或头部创伤、正使用神经外科装置或有CSF漏的情况下，金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌更常见，需要使用万古霉素治疗若发现革兰阴性球菌，可能的病原体为脑膜炎奈瑟菌。革兰阳性杆菌提示单核细胞增多性李斯特菌。治疗06治疗的一般原则：基于革兰染色的治疗方案：社区获得性脑膜炎病例中革兰阴性杆菌通常为肠杆菌科，例如克雷伯菌属和大肠埃希菌。然而，如果过去1个月内有神经外科手术史或头部创伤史，或者如果存在神经外科装置，应该用头孢他啶、头孢吡肟或美罗培南代替头孢曲松或头孢噻肟，因为这些患者感染铜绿假单胞菌和不动杆菌(Acinetobacter)的风险更高；鉴于不动杆菌对头孢菌素耐药的问题，当怀疑感染由该菌所致时，美罗培南会是更合适的经验性治疗选择。如果之后发现不动杆菌分离株对碳青霉烯类耐药，则应当静脉给予粘菌素(通常为多粘菌素E甲磺酸钠)或多粘菌素B代替美罗培南，而且还应通过脑室内或鞘内途径给药。治疗06治疗的一般原则：CSF培养阴性

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对于既往接受过或正在同时接受抗生素治疗、CSF培养阴性且根据临床和实验室检查结果(如，CSF细胞增多)疑似细菌性脑膜炎的患者，不推荐停止抗生素治疗。应根据危险因素和可能感染的病原体个体化选择抗生素药物方案和给药疗程。治疗06治疗的一般原则：液体管理

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仔细管理液体和电解质平衡很重要，因为补液过多或过少均与不良结局相关。在高死亡率和患者就诊较迟的情况下，有证据表明在最初48小时内采用静脉维持液体疗法要优于限制液体摄入降低颅内压

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抬高床头至30°和过度通气以维持PaCO2介于27-30mmHg等其他方法诱导低温

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关于脑膜炎奈瑟菌感染的初始治疗，我们推荐在等待药敏数据的同时，使用第三代头孢菌素(如头孢曲松或头孢噻肟)，而不是青霉素（Grade1C)。如果分离株对青霉素敏感，可以使用第三代头孢菌素或青霉素来完成疗程持续治疗7日对脑膜炎球菌性脑膜炎而言是足够的。然而，可能仍然会有感染菌株在鼻咽部定植。因此，指示病例可能需要使用根除定植的药物(如利福平或环丙沙星)以避免传播给其他人对于疑似或确诊为脑膜炎奈瑟菌感染的患者，应在开始有效的抗生素治疗后采取飞沫传播防护措施持续24小时治疗06特定病原体所致细菌性脑膜炎的治疗：流感嗜血杆菌：第三代头孢菌素(头孢噻肟或头孢曲松)是成人流感嗜血杆菌性脑膜炎的首选药物。我们推荐使用头孢曲松(2g，静脉给药，一日2次)或头孢噻肟(2g，静脉给药，每4-6小时1次)治疗持续至少7日。若病原微生物不产生β-内酰胺酶，氨苄西林也是一种有效的治疗。治愈性治疗后咽部定植会持续存在，如果家庭中有儿童有侵袭性嗜血杆菌感染的风险，咽部定植患者可能需要一个短疗程的利福平治疗。治疗06特定病原体所致细菌性脑膜炎的治疗：单核细胞增多性李斯特菌：革兰阳性杆菌，是引起菌血症和脑膜炎的一个重要原因，尤其是在老年患者(李斯特菌约占20%的病例、妊娠女性以及细胞介导免疫受损的患者中。当李斯特菌侵入血流时，它具有CNS趋向性。与脑膜炎的其他病因相比，李斯特菌更可能引起脑部小脓肿，尤其是在中脑和脑干。这类病变可导致李斯特菌脑膜炎的许多长期后遗症。首选药物

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传统上采用氨苄西林(2g，每4小时1次)或青霉素G(400万U，每4小时1次)治疗李斯特菌尽管庆大霉素的脑脊液渗透性较差，仍加用其进行协同治疗。庆大霉素的给药剂量[肾功能正常的患者为5mg/(kg·d)]分为3等份给药。应避免地塞米松辅助治疗，因为其与较高的死亡率有关。应至少给予氨苄西林21日；而庆大霉素应一直给予直到患者出现改善(至少在第1周持续使用)，或对于庆大霉素疗效不佳的患者，如无肾毒性和耳毒性征象，可持续多达3周。大脑炎或菱脑炎患者应至少治疗6周。若对青霉素或头孢菌素过敏的患者不能对氨苄西林脱敏，可以选择复方磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole,TMP-SMX)治疗06特定病原体所致细菌性脑膜炎的治疗：革兰阴性杆菌：需氧革兰阴性杆菌，如大肠埃希菌(Escherichiacoli)和克雷伯菌(Klebsiella)，医疗相关感染的常见原因，大多发生在神经外科手术后。若患者的脑膜炎是由对第三代头孢菌素(头孢曲松、头孢噻肟)敏感的革兰阴性杆菌引起的，应使用这些药物中的一种耐药的革兰阴性杆菌

：如铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和不动杆菌(Acinetobacter)对于假单胞菌，推荐的药物包括头孢他啶、头孢吡肟或美罗培南。备选药物包括氨曲南或具有体外活性的氟喹诺酮类。头孢他啶或头孢吡肟(均为2g，静脉给药，每8小时1次)是对铜绿假单胞菌感染(包括脑膜炎)有效性最一致的头孢菌素对于多种革兰阴性杆菌的头孢他啶或头孢吡肟耐药菌株(如，不动杆菌和产超广谱β-内酰胺酶的微生物)引起的脑膜炎，应使用碳青霉烯类治疗，如美罗培南。需警惕癫痫发生等。通常治疗持续时间应至少为21日。治疗06特定病原体所致细菌性脑膜炎的治疗：金黄色葡萄球菌

：通常与头部穿透性创伤或神经外科手术有关考虑到MRSA的比率很大，当疑似或证实为金黄色葡萄球菌感染时，应使用万古霉素作为初始治疗(如果肾功能正常，则使用15-20mg/kg，静脉给药，每8-12小时1次)。每剂万古霉素不应超过2g，或每日总剂量不能超过60mg/kg。如果药敏试验显示为甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA)，治疗应改用萘夫西林(2g，静脉给药，每4小时1次)或苯唑西林(2g，静脉给药，每4小时1次)。由于头孢唑林不能充分渗透至CNS，不应将其用于MSSA所致脑膜炎。若病原体耐甲氧西林，应继续使用万古霉素且使用的剂量需使血清谷浓度达到15-20μg/mL。金黄色葡萄球菌脑膜炎的治疗持续时间为10-14日，确切的持续时间取决于临床效果。若使用万古霉素，我们会治疗14日。建议移除任何脑脊液装置，因为留置会增加死亡率

治疗06特定病原体所致细菌性脑膜炎的治疗：无乳链球菌：

B组链球菌是成人脑膜炎的少见原因肾功能正常患者的初始治疗包括氨苄西林(2g、静脉给药、每4小时1次)或青霉素G(400万U、静脉给药、每4小时1次)。也可选择第三代头孢菌素类(如头孢曲松或头孢噻肟)。若患者不能使用青霉素或头孢菌素类，建议使用万古霉素。治疗通常持续14-21日，具体取决于临床反应治疗06研究评估了某些细菌性脑膜炎患者早期静脉使用糖皮质激素(通常是地塞米松)辅助治疗对降低听力损失和其他神经系统并发症的发生率及死亡率的作用。地塞米松治疗的效果在发达国家和发展中国家有差异。有指征时，应在使用抗生素时或之前15-20分钟给予地塞米松。推荐两种剂量方案：

根据美国感染病学会(IDSA)的指南，在发达国家的剂量为一次0.15mg/kg，每6小时1次，持续4日；

根据越南的试验，在发展中国家的剂量为一次0.4mg/kg，每12小时1次，持续4日。

不应对已接受抗生素治疗的成人使用地塞米松辅助治疗，因为此做法不太可能改善患者结局。对于发达国家中病原体未明的疑似细菌性脑膜炎成人患者，推荐给予地塞米松(Grade1B)。仅在脑脊液革兰染色和/或脑脊液或血液培养检出肺炎链球菌时，才应持续使用地塞米松。治疗06在HIV感染率高、营养不良发生率高且临床就诊明显延迟的发展中国家地区，比如非洲某些地区，采用地塞米松辅助治疗不太可能有益。因此，对于这些地区确诊或疑似细菌性脑膜炎的成人患者，我们推荐不给予地塞米松(Grade1B)。在其他发展中地区，对于经革兰染色或快速诊断检测证实为细菌性脑膜炎的患者，我们建议给予地塞米松(Grade2B)。对于临床高度怀疑为急性细菌性脑膜炎的患者，在获得微生物检测结果之前，也可以经验性给予地塞米松辅助治疗。对于地塞米松治疗的确诊或疑似肺炎球菌性脑膜炎患者，如果药敏试验显示细菌对头孢曲松和头孢噻肟中度敏感或耐药[最低抑菌浓度(MIC)≥1μg/mL]，建议在标准的抗生素治疗方案(万古霉素+头孢曲松或万古霉素+头孢噻肟)基础上加用利福平(Grade2C)。也可在开始治疗时就加用利福平，随后若分离株对头孢菌素类敏感则停用利福平。注意事项07有些情况下，细菌性脑膜炎患者需复行腰穿：开始适当治疗后48小时仍无好转迹象。对于耐标准抗生素微生物所致脑膜炎(如，耐青霉素肺炎球菌感染)，在开始治疗后2-3日应复行腰穿，特别是已同时接受辅助性地塞米松治疗而没有达到预期反应的患者，或者由革兰阴性杆菌引起的感染(这在医疗相关感染中更常见)。持续发热超过8日而不能用其他原因解释。预后08尽管给予适当的抗生素治疗，细菌性脑膜炎相关的死亡率仍很高。细菌性脑膜炎的神经系统并发症包括：精神状态受损颅内压增高和脑水肿癫痫发作局灶性神经功能障碍(如，脑神经麻痹、轻偏瘫)脑血管异常感音神经性聋智力受损细菌性脑膜炎的全身性并发症一般由常伴随脑膜炎的菌血症所致，包括：脓毒性休克弥散性血管内凝血急性呼吸窘迫综合征以及化脓性反应性关节炎这些并发症可能突发也可能逐渐发生，可在症状发作后的任何时间出现，包括治疗结束后。虽然许多神经系统并发症很严重，但其他并发症(如听力损失)在感染早期阶段可能轻微或不明显。病例分享09病例一：患者XX，男，62岁，汉族，主诉：反复四肢抽搐5天余。现病史：患者于入院前5天余(2021-11-20)一般活动中出现四肢抽搐，具体表现形式及发作次数不详，立即

由他人送往当地医院，给予对症支持治疗具体诊疗不详，疗效一般。患者自觉头晕，间断出现精神

行为异常，表现为不识家人，淡漠。后再次于当地医院住院，期间出现四肢抽搐，表现为双上肢屈

曲，双下肢伸直，无舌咬伤，无尿便失禁，持续数分钟后停止，事后不能回忆，伴头闷。现家属自

觉患者上述症状逐渐加重，为求进一步诊治来我院急诊，收入神内监护室。

。病例分享09既往史：1周前出现上呼吸道感染，伴发热，自行治疗后好转。10余年前因外伤导致颅脑受伤，伴脑脊液漏，外地医院行修补术后好转，未见脑脊液漏，

长期口服丙戊酸钠片2片/次，3次/日，现调整为丙戊酸钠缓释片1片/次，2次/日。个人史：吸烟史40余年，偶有饮酒。婚育史及家族史无特殊。病例分享09查体：呼吸:12次/分，脉搏:92次/分，血压:140/96mmHg，腋温:36.6℃,神志模糊，双侧瞳孔等大等圆，直径3.0mm对光反射灵敏，四肢肌张力增高，颈扣抗，颌下3横指。其余查体均不能配合。双肺呼吸音粗，未闻及湿哕音，心腹查体未见明显异常。病例分享09辅助检查（入院第一天）：腰穿：压力265mmH2O；脑脊液颜色淡黄色浑浊样；脑脊常规(脑脊液)：淡黄色浑浊，潘氏试验阳性，白细胞251×10^6/L，中性粒胞77%，淋巴细胞23%；脑脊生化(脑脊液)：脑脊液糖0.04mmol/L，脑脊液蛋白10722mg/L，脑脊液氯116.4mol/L，脑脊液IGG测定1553.6mg/L，脑脊液腺苷脱氨酶测定36U/L。新型隐球菌细菌涂片检查(脑脊液)：阴性；血培养、尿培养、痰培养待回报治疗（入院第一天）：头部曲松钠2g/次，每12小时一次，静点；阿昔洛韦500mg/次，每8小时一次，静点；予以注射用丙戊酸钠0.8g+0.9%氯化钠注射液50ml，4ml/h微量泵泵入联合丙戊酸钠片2片/次，3次/日鼻饲补液、脱水降颅压、抗凝（预防下肢静脉血栓形成）、鼻饲肠内营养液等对症支持治疗病例分享09入院第二天：浅昏迷，四肢肌张力增高，脑膜刺激征阳性。辅助检查（入院第二天）：脑脊液一般细菌涂片：G+球菌血培养（厌氧）：初步革兰染色镜下革兰阳性球菌血培养（需氧）：初步革兰染色镜下革兰阳性球菌

治疗（入院第二天）：注射用万古霉素1500mg/次（根据公斤体重计算，首剂），后为注射用万古霉素1000mg/次，每8小时一次，静点；调整抗癫痫药物；气管插管连接呼吸机辅助通气；右侧颈内静脉中心静脉置管；

病例分享09辅助检查（入院第三天）：脑脊液培养加药敏：肺炎链球菌血培养（厌氧）：肺炎链球菌血培养（需氧）：肺炎链球菌入院第六天：予以升压、调整呼吸机参数等对症治疗入院第七天：因“血压及氧饱和度难以维持”等相关问题，转入重症医学科继续治疗。治疗过程中患者存在低钠血症、低蛋白血症、肝肾功能不全、输血、腹主动脉附壁血栓、腹主动脉穿透性溃疡形成、腹主动脉动脉瘤等情况。头部CT：右侧额部颅骨骨折，左侧颧弓形态异常，考虑陈旧性骨折；脑桥斑片状低密度影，结合头部核磁。2022-1-7家属放弃治疗，返回家中。病例分享09病例分享09病例二：患者XXX,63岁，汉族，已婚，农民。主诉：头痛伴恶心、呕吐10小时余。现病史:患者于入院前10小时余(XXXX凌晨4点)无明显诱因出现头痛伴恶心、呕吐，呕吐两次，

呕吐物性质及方式不详，无言语不清、肢体抽搐、意识障碍等症状，上述症状持续存在，患者及

家属为求诊治于XXX医院就诊，完善相关辅助检查，具体诊疗不详，疗效欠佳。现患者及家属

为求进一步诊治来我院急诊，途中自觉上述症状加重，伴反应迟钝，伴小便失禁，于急诊行头部CT平扫：未见明显异常。头部DWI：未见新鲜梗死病灶，现以“化脓性脑膜脑炎”收入我科。

患病来精神极差，睡眠增多，未进食，未大便。体重未见明显变化。病例分享09既往史：糖尿病5年，具体用药不详，血糖控制不详。否认“高血压，心脏病”等病史。否认肝炎、结核

等传染病史及密切接触史。否认手术、外伤、输血史，否认食物、药物过敏史。预防接种史不详。个人史：无特殊。月经史：无特殊。婚育史:无特殊。家族史:家中无肿瘤患者，父亲已故，死因不详，母亲体弱，家族中无遗传病史。病例分享09查体：双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音。腹软，无板状腹。浅昏迷，双侧瞳孔等大等圆，直径2.5mm，对光反射灵敏，四肢肌张力稍增高，四肢坠落试验阳性，

颈强直，颌下5横指，克匿格征阳性，布鲁金斯基征阳性。余查体均不合作。辅助检查：(XXXX本院）头部CT平扫未见明显异常。头部DWI检查提示：未见新鲜梗死病灶。

血细胞分析：白细胞计数28.90×10^9/L个，中性粒细胞百分比91.20%，中性粒细胞计数26.37×10^9/L；C反应蛋白31.99mg/L。

凝血七项：D-dimer2.39ug/mLf;

病例分享09病例分享09辅助检查（入院第一天）：腰穿：压力大于320mmH2O；脑脊液颜色淡黄色浑浊样；同时指尖血糖18.2mmol/L脑脊常规(脑脊液)：淡黄色浑浊，潘氏试验阳性，白细胞5887×10^6/L，中性粒胞92%，淋巴细胞8%；脑脊生化(脑脊液)：脑脊液糖5.20mmol/L，脑脊液蛋白6101.0mg/L，脑脊液氯117.4mol/L，脑脊液IGG测定876.70mg/L，脑脊液腺苷脱氨酶测定2U/L。新型隐球菌细菌涂片检查(脑脊液)：阴性；血培养、尿培养、痰培养待回报治疗（入院第一天）：头部曲松钠2g/次，每12小时一次，静点；注射用万古霉素1500mg/次（根据公斤体重计算，首剂），后为注射用万古霉素1000mg/次，每8小时一次，静点；补液、退热、脱水降颅压、利尿、抗凝（预防下肢静脉血栓形成）、鼻饲肠内营养液等对症支持治疗病例分享09治疗（入院第二天）：出现癫痫，予以注射用丙戊酸钠0.8g+0.9%氯化钠注射液50ml，5ml/h微量泵泵入及左乙拉西坦西坦注射用浓溶液500mg/次，2次/日静点抗癫痫。地塞米松10mg/次，1次/日静点，同时予以补钙、护胃、补钾等对症治疗。因相关培养结果未回报，且炎性指标进行性升高，合并糖尿病，且血糖控制欠佳，李斯特菌仍不能除外，故加用注射