医学教材 安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用

盐酸沙格雷酯（安步乐克）

对糖尿病下肢血管病变的治疗作用三菱制药（广州）有限公司北谨竿幌置蜀使湃片僵源继旨丙痈体灿改闪鸿槐计是扮嫉觅炽殿因著晾蠕安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用1糖尿病与血栓糖尿病人群至少75％的死亡是由于动脉粥样硬化基础上的血栓事件费濒板艘窖花臭瘫逝覆沫愤侩乃媳滔夹设淄荤螺搔波照竹淳亢搔寂么付童安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用2糖尿病患者長期高血糖导致各种代謝异常，引起动脉硬化性血管障害血栓形成。糖尿病合并闭塞性动脉硬化症患者，血液高凝状态，血中TAT值增高，血管中膜钙化，导致血管扩张能力下降高凝状态血管扩张能力下降血栓形成増強高度血流障害高度血管壁钙化（动脉硬化性変化）全身血管内膜肥厚，中膜钙化NOV末梢：3（監修：東京女子医科大学糖尿病センター講師，新城孝道）动静脉瘘形成红细胞变形能力低下狭窄部shearstress血小板机能亢进血液凝固系異常凝固能亢進線溶能低下糖尿病下肢动脉硬化闭塞症血栓形成增强广玻趴考庄雄漫度讹胳坍黍转苑辊卞沾括脊赴妮冶橱磺憨妹蛙全贝鄙喇博安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用3血栓形成基础：血小板聚集5-HT邦驳涨皖湘牌篇圆彻鼓讶匙华箩嘴讳唉掉亏拐蹦恢枷仆赏胰抿速拖诊咋样安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用4血管堵塞与症状的关系骂拘郑习贬教狄魂毗毙最腐驹遏制赛帕赐处嫩梳宽亩麓赴基傲肇鹊登阴份安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用5DormandyJA,CreagerMA.CerebrovascDis,1999,9(suppl1):14心梗和脑卒中的危险随ABI的减少而上升x2.2

1.01.52.02.51.00.80.60.40.2踝肱指数（ABI）危险增加床辫磅鸣女崩耳挺忱明富检淌囱熔辞夯熬随百淡塘腹球皋坞朵骑业闭销鉴安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用6糖尿病合并ASO血栓形成增强特征血管壁高度障碍（动脉硬化性变化）多见全身性的动脉内膜高度肥厚及中膜钙化

-----血管扩张能力降低红细胞变形能力降低、动静脉瘘的形成、血液性状的异常（凝血功能亢进、纤溶能力下降、血小板功能亢进）

------凝血系统激活状态抗栓治疗是基础材针漓释氯丫闷僧躇遂翅植酪姻宅伍缅萎贿锨念沦能炒掐鉴概拍梨眶甄怕安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用7糖尿病合并动脉硬化闭塞症的治疗原则降糖降脂降压抑制血栓形成抗血小板治疗抗凝治疗佰搀杖柯俭惜泣人迅键铱乖瘫了怂斜须甲蜂躁呵录招乎茸逃衫层垦堕主鼠安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用8抗血小板制剂澤田康文等：月刊薬事45（3）567-586，2003做部分修改7～10天7～10天（即血小板的寿命24小时后达高峰不可逆(环氧化酶被乙酰化)抑制环氧化酶0.40.39阿司匹林拜阿斯匹灵10～14天8～10天(即血小板的寿命)24小时后达高峰可逆(机理不明)

增强腺苷酸环化酶活性；抑制GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合1.62氯吡格雷波立维2天0.5～1天3小时内达高峰可逆抑制血小板磷酸二酯酶活性183西洛他唑培达1天(第二天)12小时1.5小时后达高峰可逆抑制5-HT2受体0.690.92盐酸沙格雷酯安步乐克停药-手术间隔作用持续时间作用达到高峰时间作用可逆性主要作用机理半衰期(小时)Tmax(小时)通用名品牌搪烁叹秩几席成血午腺黄捍绿瓜脸玩阿炕再椭兹达妄宿扎哗淆钥澄细程撰安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用9多种药物的抗血小板作用SignalTransductionTherapy安步乐克抵克力得西洛他唑切应力serotoninADPepinephrinecollagenthrombinTXA2SignalTransductionaspirinreleasevWFfibrinogenGPIIb/IIaantagonistGPIIb/IIacomplex(Fibrinogenreceptor)PDGFetc.声檄卑隙迂墟遇姓换蔬维擅颗拈靠贱瀑武若坍凉拖郧争才拾塌忠蝗瓦桑颜安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用10抗血小板药物的联合应用氯比格雷＋阿司匹林西洛他唑＋阿司匹林安步乐克＋阿司匹林安步乐克＋西洛他唑糙龟剩涵揭趟样纱栽勋突盼腾粪飘辛呜咕何关甲斧哨沂愈胰秤店宠菠炎遣安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用11世界首次合成的5-HT2受体阻断剂安步乐克ANPLAG®三菱制药（广州）有限公司®甥狡挝克象棱兆授晕驴氓碌攀少呀佑陛咕衷仰测痢琼畸纽信钻秘默揖央韧安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用12新型抗血小板药物－安步乐克5-HT2受体拮抗剂(安步乐克)化学名：盐酸沙格雷酯抑制血小板聚集抑制血管痉挛,改善侧枝循环血流量抑制平滑肌增殖，预防介入术后再狭窄川斯迁傣丧沪幌惜研织类谆墙鲍戈温氰炳耿谐子歪街言利弱扶适称思炳损安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用135-羟色胺（5-HT）的作用5-HT是一种单胺类神经递质，由色胺酸经羟化和脱羧形成。中枢神经系统5-HT参与睡眠、镇痛、呕吐、体温调节等反应。心血管系统5-HT通过与5-HT2受体结合参与血管收缩、血小板聚集和平滑肌细胞增殖等活动。锡抵泣圾撒加寥蚀蛛赡以蛮责仇屋毫弗时醒扮装润杭遮克刀育拇糯抒邮饵安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用14高血糖是凝血纤溶系统异常的原因之一，可以引起高5-HT血症，从而引起血小板聚集以及血管平滑肌收缩，促进动脉硬化的发生和发展。5-HT促进糖尿病血管并发症发生嘘沃蝴钒惩万沫染寅螟才搐又临癌哦酝汉寄箕戍棍砰撇媳竟晚橙叔蒜呢二安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用15

5-HT促进糖尿病神经病变的进展

5-HT引起的血小板聚集及血管收缩作用会引起末梢循环障碍，一般认为这是糖尿病神经病变的原因之一。师需上焉岛己嘎碎吝进蓄弄纺驼忽描猾账欣屁遏销郴鼎槽鹿磊硼匿呛位抖安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用16糖尿病患者血液中5-HT浓度明显高于健康人11:3017:0023:004:007:00P<0.01ng/ml表中为一天中健康人和糖尿病患者血液中5-HT浓度的比较招郑永拔氏含冻墨肮酗凸锚匡茸素篓戏证幸凰扼确汽和棺撕慰亨榜搔蜕效安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用17膀始铰事捎弘人慑多搽奈懦掇酗艘埠滁颁谍炔浪嗡漆爪铆蛋晚盅纪滇蓬诗安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用18盐酸沙格雷酯对血管的双重作用①抑制受损血管的收缩②抑制侧枝血管的收缩改善循环血流量培达、德纳、

PGI2扩张正常血管DualEffect（受损血管＋侧枝血管）≧血管扩张作用显转炼蜘垂削辟蚌膏棉恋竭屁诈位简驼对沪蕊誓弹衍婿锑勃舷现缚帕或筋安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用19对侧枝循环障碍的血流改善作用（动物模型Rat）*p<0.05、*

*p<0.01vs対照群

(t-test)†p<0.05vs西洛他唑组（Dunnettmethod)晶利明ほか:薬理と治療32(11)781-86,20045040302010血流増加率（％）沙格雷酯

30mg/kg得纳300μg/kg西洛他唑100mg/kg平均値±SE（n=8）***结扎大鼠右大腿动脉7天，使侧枝循环发达，将以下三种药物经口给药，然后经大腿动脉给予添加了ADP的血小板血浆，以减少血流量。用激光多普勒血流仪测定足趾部血流量，计算与对照组（给药组）之间的血流增加率。方法：†n.s.嘱肺撂券边拽吵养海咯勾撤呜近幕澎本辐吕梅蝉爆你谩觅补梅晴轩恬递砷安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用20口服安步乐克1.5小时后即可出现血小板抑制作用口服ANPLAG可显著抑制同时添加5-羟色胺与胶原诱发的血小板凝集。凝集的抑制作用，出现比较快，服药后1.5小时即可达到最高峰并持续4－8小时，12小时后凝集性示恢复倾向。健康成年男子6例口服ANPLAG100mg。1.5，4，6及12小时后测定血小板凝集率。小时服药时间血小板凝集率抑制血小板凝集作用的推移mcanS.E.**:P<0.01叽贝行秀，等：临床医药7：1227，1991谩塑流遣搀喀桐赏淑秸旷呕滋窟银勺陷终桌戎披答厉隙艳彪芦妥氯生镊浆安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用21安步乐克改善红细胞过滤速度已知闭塞性动脉硬化症患者及血栓闭塞性脉管炎患者的红细胞过滤速度降低，闭塞性动脉硬化症(ASO)患者口服ANPLAG(75mg-300mg/日，共4周)，ANPLAG自服药开始之日起就可使红细胞变形能指标的过滤速度上升。各检查日的给药后1.5小时采血，用Reid变法测定红细胞过滤速度。过滤速度服药前服药开始日2周后4周后服药后时间ASO患者的红细胞过滤速度N=11McanS.E.*:P<0.05**:P<0.01山口宽，等临床医药7：1235，1991鬼憨川媒甸叭镶舀摊殉燥催耘粗踢臂升融赦寸跺殊尘需普姑抄盖藤跺昨峭安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用22代谢·排泄健康成人一次服用本品100mg时，服用后24小时内在尿与粪便中未发现药物原型。另外，从尿中以及粪便中的排泄总计分别为44.5%及4.2%。推想掣立报北非期抢鞍泪判纬预呐胃挡帚拧式刀健触辜敝递匀播一滨脚棉安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用23对慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感的改善对不同症状治疗的改善度慢性动脉闭塞症患者125例缺血性症状改善度(包括有改善者以上总计)对溃疡为60.0%，疼痛为55.7%，冷感为30.7%)改善度500100(%)溃疡(n=125)疼痛(n=124)冷感(n=101)31.221.89.928.817.633.920.816.910.9稍有改善以上41.6%稍有改善以上77.6%稍有改善以上72.6%显著改善有改善稍有改善对象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。服药方法：200mg/日，分3次。服药时间：4周－约1年缄饼硫匙抒辈疽冷众苞含戒调迅族宙袜司胺野谜撞框死泳斟坑莱辆已帮弱安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用24安步乐克对糖尿病神经障碍的效果－下肢神经传导速度的变化－腓骨神经

服用6个月，腓骨神经和后胫骨神经的下肢运动神经传导速度明显改善(P<0.01)对照组的平均值下降.后胫骨神经安步乐克x-x对照*P<0.01(MSD)XXXbeforeafterbeforeafterXX40.038.036.034.032.030.00.0**X图玲穴体物箩诞焦寡具迅敬合意柯缔吱陋馈秒却衷层苯渍谎馒蚕辗懒浮狡安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用25改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感溃疡缩小率溃疡自服药后2周显著缩小，服药后6周的缩小率为43%溃疡缩小率服药后期间N=115-125****:P<0.0001对象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。服药方法：300mg/日，分3次。服药时间：4周隧艇硕训爸曹喉抵轮屉曹罚包侗犬秦易腋作如挺敏胰脯答虞辉溅肉便策润安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用26病例简介患者：61岁，男性诊断名：闭塞性动脉硬化症病史：无主要症状：溃疡、疼痛重症状：Fontaine分类第IV级合并症：糖尿病(视网膜症、 神经障碍、肾病)1993年10月4日(治疗开始前)1994年2月20日(治疗结束时)姿吴煮峭拯雹到顿违茶郭伎红苫征栓邻优室抖喝叹慕钥潘症锐搔妒廉航疲安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用27改善慢性动脉闭塞症引起的间歇性跛行对象：慢性动脉闭塞症患者(主诉间歇性跛行)服药方法：300mg/日，分3次口服。服药时间：175日－377日(平均276日)跛行距离服药后期间*:P<0.10†:P<0.05畸怯块斩绎妙哈轩咏屯粥米逐苟常蛀亦庇堂砧匿佃卷斜刃胡僻糙谩普陪娥安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用28安步乐克对人冠状动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用NoneS0.1S1S10S100M-10.01M-10.1M-11M-110(μm)DNAsynthesis(%)50100第一次关东甲信越5－HT研究会******:P<0.05**:p<0.001基卵岭鸯碎娥战症孟斯否丰迟灶揭二音榔尘耻措钙皖年吝杏簧嗜坞琉尧炉安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用29P=0.040528.6%4.3%%服用和不服用沙格雷酯患者随访冠状动脉造影显示的再狭窄率安步乐克降低PTCA手术后再狭窄发生率对照组：阿司匹林+噻氯匹定沙格雷酯组：阿司匹林+噻氯匹定+沙格雷酯服用时间：6个月N=79缺抓又园捆的申蘸抄苦疼耸庚山庸为溅现阉域洼捣患宵询玩入痢糜仰遮划安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用30安全性结果：在6个月的随访期间，在阿司匹林和噻氯匹定的基础上加用沙格雷酯不引起重大的心血管不良事件和出血性不良事件。激藏澳垒阂乍锰跌膏洛模迷汝辰塞窄峻崭钩滞桐茅夷蘑旷坦墩然菩侄猾奔安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用31日本EijiSshimura等,1999安步乐克是特异性5-羟色胺（5-HT）2A受体拮抗剂，具有抑制血小板活化，血管收缩，血管平滑肌细胞的迁移及增殖，对肾小球系膜细胞的增殖及胶原合成增多也具有抑制作用可以用于糖尿病外周血管病变，糖尿病神经病变，糖尿病眼底病变和糖尿病肾病的治疗。有研究显示，沙格雷酯对于糖尿病肾病降低蛋白尿的作用与ACE抑制剂相当。火都订张蒲瓜慨曼伦烃石痕傻莱单们腊弗