中药中试研究的技术要求

中药中试研究技术要求

一、起草背景及指导思想

二、整体结构

三、主要内容

四、有关问题的说明

五、结语

23

一、起草背景

?《药品管理法》和《药品注册管理办法》的实施

?

中试研究的重要性

?

中试研究的现实

4

一、起草背景

?无系统的中试研究指导原则

?

中试研究中存在的问题较多

?

申报资料中存在的问题

一、起草背景

?

1990年卫生部药政局发布了《中药新药研究指南》，要求：“对确定工艺后，应有三批以上的中试结果，从其各项质量指标上来反映此工艺的稳定性和成熟程度”。

?

1999年国家药监局发布了《中药新药研究的技术要求》，对中试研究的定义、目的、意义及中试规模、批次、成品质量检测提出了要求。

5中试研究中存在的问题

?

中试工艺研究不够

?

中试工艺参数确定有误差

?

不进行中试或者流于形式

?

有关数据的积累和综合分析不够

?

大生产难以实施

6中试研究资料中存在的问题

通过对200个品种分析，发现的主要问题：

?

未提供中试数据

?

中试规模小、批次不足

?

成品率低

?

数据不全，主要缺少中间体、辅料量及中间体的检测数据等。

7一、指导思想

?

明确中试研究的意义

?

强调中试研究的目的

?

指导和规范中试研究

?

体现一般原则和具体问题具体分析

?

顺利实施生产

8二、整体结构

一、概述

二、基本内容

（一）中试研究的作用

（二）中试研究的有关问题

1、规模与批次

2、质量控制

910三、主要内容

（一）概述－1?

明确了中药、天然药物中试研究的概念

中药、天然药物中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。

?

中试研究是小型生产模拟和放大试验。

?

目的：实现工业化生产，并使样品质量相对稳定、可控。

11（一）概述－2?强调了中试研究的重要意义

?

中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善

?

是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节

?

直接关系到药品的安全、有效和质量可控。

1213?根据中试研究结果制订或修订中间体和成品的质量标准。

?为大生产设备选型提供依据。

?根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算等。

——中试研究是实验室向工业化生产过渡的“桥梁”

中试研究的意义

14?通过中试制订产品的生产工艺规程(草案)。

?在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性。

?产品的原材料等技术经济指标问题。

中试研究要实现的目标

（一）概述－3?本技术指导原则的作用

为中试研究规模、批次、样品质量、中试场地、设备等相关内容提供技术指导。

1516?工艺路线已确定。

?小试的工艺考察已完成，工艺过程及工艺参数已确定。

如：

提取（时间、方法、溶剂）、分离纯化、浓缩（方法、温度）、中间体和成品的质量控制等。

?小试工艺基本可行、稳定。

?原料、中间体和产品的质量控制方法已建立。

——成熟的小试是进行中试的最主要的基础

进行中试研究的前提条件

（二）基本内容

1、中试研究的作用

?

为保证质量标准的制订、稳定性考察、药理毒理和临床研究结果的可靠，所用样品都应经中试研究确定的工艺制备而成。

?

通过中试研究，可发现工艺可行性、劳动保护、环保、生产成本等方面存在的问题，以减少药品研发的风险。

——

修订、完善制备工艺及工艺参数

17有关说明

?“质量标准制订”：是指在质量标准前期研究的基础上，根据中试样品的检测结果最终确定。

?

制订过程中对上述内容的有关讨论

18（二）基本内容

2、中试研究的有关问题

?

中试研究设备与生产设备的技术参数应基本相符。

?

中试样品如用于临床研究，应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备。

?

有关说明：设备、场地

19（二）基本内容

2、中试研究的有关问题

?

由于药品剂型不同，所用生产工艺、设备、生产车间条件、辅料、包装等都有很大差异，因此在中试研究中要结合剂型，特别要考虑如何适应生产的特点开展工作。

（1）规模与批次

（2）质量控制

20中试研究的规模

一般原则：

中试研究的投料量为制剂处方量(以制成1000个制剂单位计算)的10倍以上。

?

为什么这样定??1000个制剂单位：制剂单位为“粒、片、贴、克、毫升”等。

21中试研究的规模

不同剂型和工艺应有所区别:?

适当扩大中试规模

装量大于或等于100ml的液体制剂

?

适当降低中试研究投料量

1、有效成分、有效部位为原料

2、

以全生药粉入药的制剂等

——均要达到中试研究的目的；半成品率、成品率应相对稳定

22中试研究的批次

?

一般要求

?

申报临床研究时，应提供至少1批稳定的中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。

?

中试研究一般需经过多批次试验，以达到工艺稳定的目的。

?

关于“至少1批稳定的中试数据”和对批次的讨论

23中试研究规模与批次

?

补充申请

变更药品规格的补充申请一般不需提供中试研究资料，但改变辅料的除外。

?

对上述内容的理解及说明

改变装量规格的一般不提供中试生产数据，多数补充申请需要提供。

举例：增加装量规格、有糖型颗粒改为无糖型颗粒、糖衣片改为薄膜衣片等

。

24中试研究的质量控制

?

中试研究过程中应考察各关键工序的工艺参数及相关的检测数据，注意建立中间体的内控质量标准。

?

半成品和成品的质量检查

?

与含量测定相关的药材，应提供所用药材及中试样品含量测定数据，并计算转移率。

?

对上述内容的理解和讨论

25中试研究关注的问题

?

关键工艺技术参数的考察

?工艺与设备的适应性考察

?

过程中的质量控制

?

生产可行性和成本核算

?

申报资料的整理

2627?成分复杂，工艺复杂。一般以中药材为起始原料，除少数情况直接使用药材粉末外,一般药材都需要经过提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型的工艺过程。

?剂型不同，工艺研究过程中的关键控制点不同。

例：颗粒剂、口服液、注射液

中药制备工艺的特点

28原药材、辅料要符合要求

?

药材、辅料有无法定标准

?

注意药材品种

?

依法检验、自建检测方法及结果是否符合要求

主要考察内容

29关键工艺技术参数的考察

以小试结果为基础，结合设备，进行工艺优化，不同工艺，质控点不同。

提取工艺：浸膏得量/率、有效成分/指标成分含量

分离、纯化工艺：如醇沉工艺：醇沉浓度、药液的相对密度、温度、搅拌速度、静置时间等，使用有机溶剂：安全性、防爆措施、环保等

浓缩、干燥工艺：方法、

温度、时间等

成型工艺：方法、辅料等

30关键工艺技术参数的考察

例：颗粒剂：水提、醇提

?提取：药材粉碎度、溶剂量、提取次数、温度、压力等

?分离、纯化：滤过速度、醇沉

?浓缩：温度、浸膏的相对密度、浸膏量

?制粒成型：制粒时辅料用量、制粒方法、搅拌速度和时间、制粒筛目

?干燥：干燥温度和时间

31设备及其性能的适应性

?实验室用设备和中试生产设备的原理可能不同，但中试生产和大生产设备的原理应一致，与设备的技术参数基本相符

。

例：1、挥发油的提取和包合设备小试和中试不同。

2、原回流提取、浓缩分步进行，现为热回流抽提-浓缩机组引起的改变。

32?工艺参数改变：程度、原因等

?质量改变：

?关注中试工艺和小试工艺的异同，同时应关注变化对产品质量的影响程度。

小试、中试工艺参数和质量的比较

33

?提供的资料简单甚至有误——缺乏评价的客观基础，导致发补，延误注册进程。

?一般要求提供的内容：

批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率、可测成分转移率、半成品和成品的质量控制和检测数据等。

资料整理

批

号

123药材

投料量(g)出粉量(g)出粉率(%)挥发油提取及β-CD包合

挥发油量(ml)β-CD包合物(g)包结率(%)70%乙醇提取

相对密度

出膏率(%)水煎煮

相对密度

出膏率(%)46.5044.8044.6034例

批

号

****0605****0305****0612药材总重（kg）

半成品

总重（kg）

生药细粉重（kg）

干浸膏得重（kg）

干浸膏得率（％）

加入淀粉量（kg）

成品

胶囊数（粒）

平均粒重（g/粒）

成品率（％）

35例：

批

号

****0605****0305****0612

半成品

外观性状

鉴别

水分(％)吗啡含量(％)麻黄碱含量(％)36例：

37批

号

****0605****0305****0612中

试

成

品

外观性状

鉴

别

崩解时限（min)886水

分（％）

4.264.144.19吗啡含量（mg/粒）

0.4320.4420.427麻黄碱含量（mg/粒）

1.962.011.88重金属(ppm)<10<10<10砷

盐(ppm)<2<2<2细

菌

302030霉

菌

101010大肠杆菌

未检出

未检出

未检出

活

螨

含测成分的转移率（％）

未检出

46％

未检出

51％

未检出

54％

例：

38

四、有关问题的说明

39?临床试验用样品的生产车间必须符合《药品生产质量管理规范》条件

?中试研究数据和实验室研究数据的比较

互联网征求意见和长春座谈会意见

40相似点：

?中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善，是保证制剂【制法】达到生产可操作性的必经环节。

?供质量标准制订、稳定性考察、药理毒理和临床研究用样品应是经中试研究确定的工艺制备而成。

?规模：制剂处方量的10倍以上。

?质量控制

与中药新药研究的技术要求中试研究的比较

41不同点：

?增加了中试研究的定义

?供质量标准制订的样品

?增加了对工艺可行性、劳动保护、生产成本等关注。

?增加了对中试设备和对临床研究用样品生产场地的要求。

与中药新药研究的技术要求中试