缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病诊断及管理中国专家共识2023

缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病诊断及管理中国专家共识

（2023）演讲人：医学生文献学习概述01一、心绞痛相关背景情况患病率情况：心绞痛是冠心病最常见症状，我国慢性稳定性冠心病患者中82.9%为劳力性心绞痛，但有高达70%的心绞痛患者在冠状动脉造影（CAG）后未检出阻塞性冠状动脉病变（心外膜血管狭窄≥50%）。引发心肌缺血的重要机制：近20年研究表明，冠状动脉微血管功能障碍（CMD）和冠状动脉痉挛（CAS）是导致心肌缺血的重要机制，不过因目前无法直观评估冠状动脉微血管，其功能异常引发的症状常被误认成非心原性因素所致，进而导致误诊及治疗不足。二、缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）的定义及我国相关情况定义：临床上将具有缺血性胸痛症状和心肌缺血客观证据，但CAG或冠状动脉计算机断层扫描血管成像（CCTA）未发现阻塞性冠状动脉狭窄的疾病，定义为INOCA。我国疾病负担情况：我国数据显示，因心绞痛接受CAG的患者中，约20%为非阻塞性冠状动脉疾病（Non-obCAD），鉴于我国现有冠心病患者达1100万，推测我国INOCA疾病负担较重。三、相关共识及本共识制定目的已有共识：我国在2015年和2017年分别推出了《冠状动脉痉挛综合征诊断与治疗中国专家共识》及《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》，不过目前对于INOCA的认识仍不充分。本共识制定目的：中华医学会相关专业学组及杂志编辑委员会的专家制定本共识，旨在结合我国国情与临床实践，进一步明确INOCA诊疗规范，为临床提供指导。同时明确各种心肌病、心肌炎、主动脉瓣狭窄、心脏浸润性疾病、冠状动脉先天发育异常和其他可能机制（如炎症或自身免疫性疾病）引起的心绞痛不在本共识讨论范围之内。流行病学02一、INOCA患病率及性别、年龄差异总体患病率情况：INOCA患病率较高，在因疑似心绞痛和/或负荷试验阳性而接受冠状动脉造影（CAG）的患者中，有39%为非阻塞性冠状动脉疾病（Non-obCAD）。性别差异表现：女性在Non-obCAD患者中所占比例更高，不同研究均有所体现。例如妇女缺血综合征评估研究（WISE）显示，883例因心绞痛接受CAG的女性患者中，Non-obCAD约占62%我国多中心研究中，1600例因心绞痛入院接受CAG的患者里，女性患者占Non-obCAD的约51.3%。同时，在INOCA患者中冠状动脉微血管功能障碍（CMD）的发生率方面，女性也更为多见，相关小样本临床研究及历时19年的研究结果均能佐证，其发生率在30%-50%及2/3左右，女性占比可达56%-82%。二、血管痉挛性心绞痛（VSA）相关特征地域及人群分布差异：VSA在东亚人群的患病率高于西方，多见于40-70岁的中老年男性患者，且70岁以后发病率逐渐下降。诊断相关情况：国内研究发现，存在静息性胸痛且CAG提示心外膜血管狭窄<50%的人群中，75%患者的CAS激发试验呈阳性，另外一项研究表明INOCA患者中有17%患有单纯性VSA。危险因素情况：吸烟、糖尿病和高血压是VSA的明确危险因素，不过目前其与血脂异常的关系还不清楚。分型及发病机制03一、INOCA总体发病机制概述INOCA主要因冠状动脉微血管功能障碍（CMD）和/或冠状动脉痉挛（CAS），致使心肌需氧与供氧之间出现不匹配，进而引发缺血相关表现。二、微血管性心绞痛（MVA）相关机制冠状动脉微血管结构与功能基础：冠状动脉微血管由前小动脉（直径<500μm）及微小动脉（直径<200μm）构成，是冠状动脉的主要阻力血管。其中微小动脉依据直径和调节机制不同，又可细分为大型微小动脉（100-200μm，血流介导扩张）、中型微小动脉（40-100μm，压力依赖性调节）和小型微小动脉（直径<40μm，由代谢调节）。在正常生理状态下，当心肌耗氧量增加，代谢产物增多时，会促使小型微小动脉扩张，进而使中型微小动脉管腔压力降低并随之扩张，带动血流增加，进一步增加近端大型微小动脉及前小动脉血流量，促使它们及心外膜动脉扩张，最终增加心肌总体灌注量。二、微血管性心绞痛（MVA）相关机制微血管结构重塑表现及影响：存在肥胖、吸烟、糖尿病等危险因素以及患有动脉粥样硬化等疾病的患者，冠状动脉微血管会出现向心性重塑，具体体现为管壁增厚、管腔缩小和/或心肌毛细血管密度降低。这种微血管重塑使得微循环阻力升高、灌注量下降，对非内皮依赖性血管扩张药物（如腺苷、瑞加诺生等）的反应表现为冠状动脉血流储备（CFR）下降及冠状动脉微循环阻力指数（IMR）升高。二、微血管性心绞痛（MVA）相关机制微血管功能障碍表现及检测原理：INOCA患者除微血管结构重塑外，往往还存在微血管功能障碍，一方面表现为一氧化氮（NO）合成减少，致使血管扩张能力降低，微循环阻力升高；另一方面，血管平滑肌细胞反应性升高，出现反常血管收缩。乙酰胆碱常用于检测血管功能，内皮功能正常时，它通过刺激内皮细胞合成NO来舒张血管；内皮功能障碍时，则结合毒蕈碱样受体刺激血管平滑肌细胞，导致血管收缩痉挛。当存在微血管功能障碍时，CAS激发试验会呈现出对药物诱导血管舒张反应降低以及出现微血管痉挛（即无心外膜血管痉挛时，血流量显著减少）的情况。同时，INOCA患者可能同时合并多种病理生理过程，影响心肌血流灌注量。二、微血管性心绞痛（MVA）相关机制三、血管痉挛性心绞痛（VSA）相关机制临床表现及危害：VSA由CAS引起，与劳力性心绞痛不同，通常在夜间及静息时发作，伴有心电图相应导联ST段缺血性改变。短暂的血管痉挛可能无症状或仅出现心绞痛和心电图变化，但痉挛若持续不缓解，可诱发急性心肌梗死（AMI）、心律失常以及猝死。主要发病机制：血管痉挛的机制主要与血管内皮细胞功能紊乱及平滑肌细胞收缩反应性增高有关自主神经功能障碍、氧化应激、动脉粥样硬化、慢性炎症等也可能与痉挛发生存在关联。三、血管痉挛性心绞痛（VSA）相关机制痉挛易发部位及相关因素：心外膜血管痉挛通常起源于高反应性心外膜冠状动脉节段，当该节段暴露于血管收缩刺激物时会发生收缩反应，尤其在与置入支架相邻的冠状动脉节段、不稳定冠状动脉斑块及心肌桥处也容易出现CAS。东亚人群中CAS的发生率明显高于欧美人群，提示可能与遗传相关，东亚人群中30%-50%存在乙醛脱氢酶（ALDH）22变异，可导致ALDH2活性缺失，研究表明ALDH22变异是CAS的重要危险因素，在酗酒及吸烟情况下，可协同增加CAS的发生风险。临床表现04一、微血管性心绞痛（MVA）临床表现MVA可呈现劳力性心绞痛症状，同时还会出现诸多不典型表现比如气促、肩胛区疼痛、消化不良、恶心、乏力、虚弱、呕吐以及睡眠障碍等。这类不典型症状在中青年女性群体中更为常见。二、血管痉挛性心绞痛（VSA）临床表现VSA更多见于男性其主要表现为静息性胸痛通常在受到寒冷刺激、大量吸烟、过量饮酒、情绪波动等条件诱发时发作。三、误诊相关情况及注意事项由于缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）患者临床表现存在较大差异，在临床对其认识不足时，容易出现误诊情况。对于存在非典型症状的患者，尤其是女性、长期吸烟或合并糖尿病的患者，应当仔细进行鉴别在评估之后再决定是否需要进一步开展相关检查。预后05一、未获明确诊断及及时治疗的影响INOCA患者若未能得到明确诊断与及时治疗，会产生诸多不良后果包括生活质量下降、残疾风险增加、医疗费用支出增多以及不良事件发生风险升高等情况。其中，有确切心肌缺血证据的冠状动脉微血管功能障碍（CMD）患者，预后往往更差。二、不同情况患者的具体预后数据CMD相关情况：妇女缺血综合征评估研究（WISE）发现，冠状动脉血流储备（CFR）<2.32的女性患者，5年主要不良心血管事件（MACE）发生率为26.6%CFR≥2.32的女性患者，该发生率仅为9.3%。VSA相关情况：部分血管痉挛性心绞痛（VSA）患者在确诊前就可能出现急性心肌梗死（AMI）或猝死，确诊后的VSA患者经过生活方式管理及药物治疗，长期随访死亡率仅在1%左右。三、合并其他病症的影响INOCA患者大多同时合并心外膜冠状动脉粥样硬化，主要不良心血管事件（MACE）发生率会随着动脉粥样硬化性心血管病危险评分升高而升高。诊断06一、无创检测方法心电图运动负荷试验：对冠状动脉微血管功能障碍（CMD）诊断效能不佳，灵敏度仅34.7%，特异度64.9%，多作为初步评估手段。冠状动脉微循环功能评估：在排除阻塞性冠状动脉狭窄后，可通过对比静息和最大充血状态下冠状动脉血流量（CBF）比值获取冠状动脉血流储备（CFR）来评估冠状动脉微循环功能。CFR能综合反映心外膜冠状动脉和冠状动脉微循环对心肌的供血能力，无外膜阻塞性病变时，CFR下降可间接提示CMD。一、无创检测方法无创功能性成像方法：目前可采用经胸超声冠状动脉血流显像、心肌造影超声心动图、单光子发射计算机断层成像术（SPECT）、正电子发射计算机断层扫描（PET）、心脏磁共振成像（CMR）等方法对INOCA患者冠状动脉微循环进行评估评估时需用药物诱发冠状动脉循环最大限度扩张，且要求成像技术能准确捕捉基础和最大充血状态下心肌血流量（即心肌充盈时的达峰时间和达峰效率）其中PET及CMR获得的CFR较为准确，当CFR<2.0且排除心外膜冠状动脉阻塞性疾病导致的心肌血流储备能力降低时，提示INOCA可能。另外，基于CT灌注定量检测技术进行微循环评估的证据目前还较有限。无创CAS激发试验可采用过度换气、冷加压、清晨运动等方法，特异性高但敏感性不足，常多联用以提高诊断效能。部分患者核素灌注心肌显像负荷试验出现反向再分布（静息时灌注缺损，负荷显像时恢复正常或原有灌注缺损改善），若同时具备静息性胸闷或胸痛、运动心电图阴性或恢复期ST段缺血性改变等情况，高度提示为冠状动脉痉挛（CAS），诊断敏感性及特异性均大于90%。一、无创检测方法二、有创检测方法选择性冠状动脉造影（CAG）：可从心外膜冠状动脉显影速度和心肌显影速度两方面间接评价冠状动脉微血管功能，相关评价方法有心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流分级及TIMI血流计帧法、TIMI心肌显影分级、心肌显影密度分级、TIMI心肌灌注帧数等这些方法受冠状动脉灌注压和心率影响，无法准确反映CFR及微循环功能。近年随着计算流体力学发展，可基于造影结果进行血管生理学评价，如定量血流分数测定（QFR）有良好诊断效能，CAG衍生的冠状动脉微循环阻力指数（IMR）与导丝获得的IMR相关性良好，但它们在INOCA诊断中的价值还需进一步研究评估。二、有创检测方法有创功能检查：因冠状动脉解剖学狭窄程度不能准确评估心肌缺血程度，对于存在冠状动脉临界病变患者，应先进行血流储备分数（FFR）评估，FFR≤0.8提示存在阻塞性冠状动脉疾病。排除阻塞性疾病后，可用压力导丝评估心肌血流储备能力及微循环状态，通过测量冠状动脉内温度变化获得热稀释曲线来计算CFR，不过基于压力导丝的CFR值与多普勒法测得的有差异，使用压力导丝评估时以CFR<2.5作为界值可提高阳性率，其测量受多种因素影响，成功率和重复性有待提高，应用受限。目前临床上也可通过导丝获得IMR进行微循环评估，IMR≥25提示微循环阻力升高、存在CMD，IMR不受心率、血压等血流动力学指标及基线血流量影响，可重复率高，是反映冠状动脉微循环功能的主要指标，各指标联合应用有助于制定治疗方案，其标准操作流程可参考相关专家共识。二、有创检测方法血管反应性评估：对于INOCA患者，需通过CAS激发试验评估微血管功能障碍机制及血管反应性，常用检测药物有乙酰胆碱及麦角新碱，因麦角新碱可致严重并发症，临床应用渐少。进行试验前，患者需停用相关药物一定时间，我国学者发现中国人群采用特定的乙酰胆碱阶梯剂量方案敏感性及特异性较高且安全。CAS激发试验阳性标准冠状动脉出现痉挛、出现胸痛或胸闷发作、伴或不伴心电图缺血性改变以及血管痉挛能自行恢复或注射硝酸甘油后解除等情况当患者有胸痛及心电图改变但心外膜血管狭窄程度<90%时，考虑存在微血管痉挛基于功能性冠状动脉造影结果可明确INOCA患者亚型及缺血机制。三、诊断流程三、诊断流程血管反应性评估：对于疑似INOCA的患者，目前缺乏通用检查方法。本共识建议，对有胸痛表现的患者，先进行症状、危险因素询问及心电图检查，存在心肌缺血慢性症状时，评估缺血证据及冠状动脉情况。依据国内情况，推荐用运动或药物负荷试验初步评估，有静息或负荷状态心肌缺血客观证据时，进一步做CAG及有创功能学评估以明确有无阻塞性冠状动脉病变若负荷试验无缺血证据或存在禁忌，可通过无创功能性成像评估（首选PET/CMR），再根据无创评估结果决定是否进一步行有创检查，实际临床中应结合医院及患者具体情况选择合适的诊断流程。三、诊断流程治疗及管理07一、总体管理模式目前INOCA患者管理的循证证据相对缺乏，本共识基于现有研究结果并结合专家意见，推荐采用联合生活方式、危险因素控制及药物治疗的综合模式，对INOCA患者进行个体化治疗。二、生活方式管理戒烟与控制体重：有助于改善冠状动脉微血管功能障碍（CMD）患者的血管内皮功能和心绞痛症状。地中海饮食：可降低心血管疾病风险，虽可能与不饱和脂肪酸改善内皮功能有关，但对CMD患者症状改善的具体机制尚不明确。心理及锻炼干预：焦虑、抑郁等精神异常状态与女性INOCA患者心绞痛症状及冠心病（CAD）风险升高相关，定期心理咨询、体育锻炼可能有助于改善患者症状。三、危险因素管理传统心血管危险因素控制：高血压、高脂血症及糖尿病等传统心血管疾病危险因素可致冠状动脉粥样硬化及CMD，有效控制这些危险因素能改善患者微血管功能及血流储备能力。降压药物选择：MVA患者：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可改善血管重构、冠状动脉血流储备（CFR）并减少心绞痛症状，应作为首选降压药；血管紧张素受体阻滞剂（ARB）在ACEI不耐受时可选用，也有改善CFR和保护内皮的作用。VSA患者：钙通道阻滞剂（CCB）应作为首选降压药。三、危险因素管理降脂及抗血小板药物应用：他汀类药物能降脂、抗氧化应激、抗炎并改善内皮功能，可改善非阻塞性冠状动脉疾病（Non-obCAD）患者内皮功能和CFR。小剂量阿司匹林抑制血小板聚集，可能改善INOCA患者不良结局；双嘧达莫可扩张冠状动脉血管、减少循环阻力、增加冠状动脉血流量（CBF），替格瑞洛可能有潜在微循环改善作用，但对INOCA患者症状或预后改善作用有待证实。其他药物相关情况：钠-葡萄糖协同转运体2（SGLT2）抑制剂可降低糖尿病患者主要不良心血管事件（MACE）发生风险，不过其对合并MVA的糖尿病患者微血管功能及心绞痛症状的改善效果有待研究；二甲双胍能减轻体重、改善胰岛素抵抗，还可改善可疑MVA的非糖尿病女性患者血管内皮功能。四、抗心绞痛治疗基于机制的个体化方案：依据CorMicA研究结果，应按INOCA不同发病机制选择个体化治疗方案。MVA患者治疗药物选择：β受体阻滞剂：对于存在自主神经功能紊乱、心率增快的围绝经期MVA患者，可有效降低心肌耗氧量、改善心肌缺血症状；第3代β受体阻滞剂奈比洛尔除控制心率外，还可扩张血管、抗氧化应激及改善血管内皮功能，能改善女性CMD患者心绞痛症状及运动耐力。伊伐布雷定：选择性抑制窦房结相关电流，降低窦性心率、减少心肌耗氧量，可改善MVA患者症状及CFR，适用于β受体阻滞剂禁忌或不耐受患者。四、抗心绞痛治疗VSA患者治疗药物选择：CCB：应避免使用β受体阻滞剂，非二氢吡啶类CCB（如地尔硫卓）可降低心外膜血管痉挛发生率，是一线治疗药物，部分严重患者可能需大剂量方案或与二氢吡啶类CCB（如氨氯地平）联用；不同CCB对心绞痛症状改善无明显差异，但贝尼地平能更有效降低MACE发生。硝酸酯类药物：可有效扩张心外膜血管，缓解VSA患者急性症状，但对微小动脉扩张效果不确切，对MVA患者症状改善不佳甚至可能加重症状，其对VSA患者长期预后改善存在争议，尤其是长期联合使用多种硝酸酯类药物时，应避免持续服用，尤其是ALDH2缺失型患者。尼可地尔：是三磷酸腺苷敏感性钾通道开放剂，可扩张冠状动脉及微血管，缓解VSA患者心绞痛症状，还能通过多种机制改善冠状动脉血流量、内皮功能等，临床上常用于INOCA患者治疗，但不建议VSA患者常规联用硝酸酯类及尼可地尔。雷诺嗪及曲美他嗪：可改善心肌代谢方式、减少心脏耗氧量以发挥抗心绞痛作用，雷诺嗪还可改善INOCA女性患者心绞痛症状及CFR。合并动脉粥样硬化患者：应考虑采用低剂量阿司匹林（100mg/d）、他汀及ACEI/ARB联合作为基础治疗方案。四、抗心绞痛治疗五、其他治疗药物内皮素受体拮抗剂：当MVA患者血清内皮素-1浓度增加时，内皮素受体拮抗剂达卢生坦可改善CMD患者内皮功能。抗抑郁药物：低剂量三环类抗抑郁药物（如丙咪嗪）有助于改善INOCA患者心绞痛症状。左旋精氨酸：通过促进一氧化氮（NO）释放并降低内皮素-1水平，可能改善INOCA患者内皮功能障碍，但缺乏大规模临床研究证据。五、其他治疗药物新型药物：Rho激酶抑制剂（法舒地尔）可抑制乙酰胆碱诱发的微血管痉挛，改善VSA患者心绞痛症状并降低CMD患者的冠状动脉微循环阻力指数（IMR）。磷酸二酯酶（PDE）抑制剂具有扩张血管作用，PDE3抑制剂西洛他唑可缓解CCB治疗无效的顽固性VSA，PDE5抑制剂西地那非在