锥体外系疾病课件

吉林大学第一医院神经内科江新梅锥体外系疾病1锥体外系疾病

与运动障碍有关的解剖结构主要包括基底节中脑间质核和大脑皮质的第4、6区等。概述

锥体外系疾病在新版教科书称为运动障碍性疾病。主要表现为随意运动调节功能障碍，肌力、感觉及小脑功能不受影响。

锥体外系疾病源于基底节功能紊乱，一般可分为肌张力降低-运动过多和肌张力增高-运动减少两大类。2锥体外系疾病临床上一般认为基底节包括:尾状核壳核苍白球丘脑底核黑质苍白球属于旧纹状体、尾状核和壳核属于新纹状体。3锥体外系疾病基底节具有复杂的纤维联系主要构成三个重要的神经环路：皮质-皮质环路：大脑皮质→尾状核和壳核→内侧苍白球→丘脑→大脑皮质；黑质-纹状体环路：黑质与尾状核、壳核之间的往返联系纤维；纹状体-苍白球环路：尾状核、壳核→外侧苍白球→丘脑底核→内侧苍白球。锥体外系疾病

黑质纹状体多巴胺能投射对环路的活动起重要的调节作用。基底节递质生化异常及环路活动紊乱是发生各种运动障碍症状的主要病理基础，对运动障碍疾病治疗的原理都是基于纠正递质异常和环路活动紊乱。5锥体外系疾病运动徐缓或运动缺乏肌强直震颤(生理性、原发性、帕金森病、意向性震颤、直立性、扑翼样震颤、心因性震颤、原发性书写震颤)舞蹈症投掷症抽动肌张力障碍肌阵挛其他(不宁腿综合征、刻板运动、静坐不能、僵人综合征)锥体外系疾病的常见症状:6锥体外系疾病

帕金森病又名震颤麻痹。是一种中老年人常见的缓慢进展性运动障碍性疾病。临床特征是静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势反射障碍。帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)

病因及发病机制：PD的病因尚未明了，发病机制十分复杂，目前认为与以下学说有关。7锥体外系疾病1.

氧化应激和自由基生成PD患者的黑质DA能细胞不能有效地清除在氧化过程中产生的自由基及其他有毒物质，进而导致黑质细胞变性死亡。2.环境毒素神经毒物质MPTP、四氢罂粟(tetrahydropaparerine,THPV)、ß-甲基-氨基-丙氨酸(betamethyl-amino-alanine,BMAA)和6-OHDA等也可使黑质致密部的DA能神经元变性。8锥体外系疾病3.兴奋性毒性作用兴奋性氨基酸(谷氨酸、天门冬氨酸)异常增高，对中枢多巴胺能神经元产生明显的细胞毒作用。4.线粒体功能缺陷。5.钙的细胞毒作用。6.神经系统老化。7.遗传因素10％的PD患者为遗传性。8.免疫学异常。9.细胞凋亡。10.分子生物学异常。9锥体外系疾病

1、黑质神经细胞变性、丢失PD的神经细胞丢失至少达60％以上。主要位于黑质致密区的腹层侧区，其次为腹层中区，背层最轻。老年性的神经细胞丢失主要位于背层。残存的黑质神经细胞体积变小，大小可仅为正常时的1/2～1/3，形态不规则，胞浆内色素颗粒减少或消失，细胞核固缩，出现凋亡小体。神经细胞减少的同时，可见明显的胶质细胞增生。除黑质的改变外，蓝斑的DA能神经元，脑干中缝核5-HT能神经元等，苍白球、壳核、尾状核、丘脑底核、大脑皮质及交感神经系统等也有不同程度的改变。病理10锥体外系疾病

2、Lewy小体Lewy小体是神经细胞变性的产物，是PD的特征性变化，但Lewy小体还可见于路易体病、皮质锥体外系变性、Hallervorden-Spatz病、共济失调性毛细血管扩张症、亚急性硬化性全脑炎等。11锥体外系疾病

形态为圆形的嗜酸性包涵体，直径8～30μm。HE染色下，典型的Lewy小体核心为嗜酸性玻璃样，周围有一圈狭窄的淡染空晕、尼氏染色核心为阴性。PDLewy小体变性的特点：

电镜观察核心为排列致密的微丝和颗粒，周边空晕由放射状排列的直径为7～70nm的微丝、电子致密颗粒和小泡状结构等组成。12锥体外系疾病

分布PD中Lewy小体的分布主要见于黑质，其次为蓝斑，也可出现在脑干其他部位、间脑、大脑皮质等部位。Lewy小体存在于神经细胞的胞浆内；Lewy小体的免疫组织化学Lewy小体的主要成分是神经微丝蛋白、泛素(ubiquitin)。近期研究发现α-共核蛋白(α-Synuclein)突变是Lewy小体形成中的重要成分之一。13锥体外系疾病

3.淡染小体淡染小体(palebodies)是PD常见的细胞浆内包涵体，可存在于黑质和蓝斑的色素性神经细胞内，取代了神经黑色素。淡染小体又称胶样小体或透明包涵体，免疫组化反应于Lewy小体相似，认为是Lewy小体的前身，它与Lewy小体常伴随出现。14锥体外系疾病发病年龄：平均55岁，多在60岁以后，偶见20岁起病者。男性略多于女性。起病隐袭、缓慢发展、逐渐增剧。主要症状：静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓、姿势步态障碍。临床表现15锥体外系疾病

震颤(60％～70％)

步行障碍(12％)

肌强直(10％)

动作缓慢(10％)首发症状锥体外系疾病

震颤：静止时明显，典型的震颤是拇指与屈曲的食指间呈“搓丸样动作(pill-rolling)”，节律为4～6Hz，随意运动时减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失。运动迟缓：动作起止困难，表现为面具脸、写字过小征、慌张步态等。肌强直：铅管样强直齿轮样强直17锥体外系疾病皮脂腺分泌亢进致‘脂颜(oilyface)’汗腺分泌亢进之多汗;口、咽、腭肌运动障碍引起咽下次数减少所致的流涎;消化道蠕动运动障碍引起顽固性便秘;交感神经功能障碍之直立性低血压；血管反射性障碍之四肢循环障碍；抑郁症，部分患者出现焦虑、忧郁、激动；14％～80％的患者逐渐发生痴呆，表现全面的认知功能障碍。其他症状：PD的自主神经功能障碍较为普遍。18锥体外系疾病血、脑脊液常规化验均无异常。CT、MRI检查亦无特征性表现，近年开展的分子生物学及脑功能显像检测有一定意义，即应用正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射断层扫描(SPECT)与特定的放射性核素对PD患者脑内多巴胺转运体(DAT)、DA递质、DA受体等进行检测。辅助检查19锥体外系疾病依据发病年龄、隐袭起病、缓慢进展的三大主征─静止性震颤、肌张力增高和运动迟缓，诊断一般不难，然而早期诊断需借助于脑功能显像技术。诊断20锥体外系疾病主要需与有原因的继发性帕金森综合征鉴别。本病早期需与原发性震颤鉴别，原发性震颤的震颤以姿势性或运动性为特征，饮酒或用普萘洛尔后震颤可显著减轻，无肌强直和运动迟缓，1/3患者有家族史。鉴别诊断锥体外系疾病

临床上采用Hoehn-Yahr病情分级法(分5级)记录病情轻重。患者运动功能障碍的程度及对治疗的评价采用Webster修订记分法或统一的帕金森病评分量表(UPDRS)。一般病初可继续工作，数年后逐渐丧失工作能力。疾病晚期卧床后常死于肺炎等各种并发症。22锥体外系疾病PD的治疗包括药物治疗、康复治疗、手术治疗、细胞移植和基因治疗等。早期推荐采用理疗(按摩、水疗等)和医疗体育(关节活动、步行、平衡和语言锻炼、面部表情肌训练等)，鼓励患者多做主动运动，尽量推迟药物治疗。治疗23锥体外系疾病1、以最小剂量达到最佳疗效，2、不能盲目加用其他药物，也不宜突然停药，几乎所有患者均需终生服药。3、治疗方案必须个体化，徐徐注意患者的经济承受能力。4、权衡利弊。一.药物治疗PD药物治疗原则：24锥体外系疾病禁忌症：青光眼及前列腺肥大患者。1、抗胆碱能药物：可协助维持纹状体内神经递质平衡，主要用于以震颤为主的早期轻症PD患者。与金刚烷胺或L-多巴合用对震颤疗效好，但对肌强直和运动迟缓疗效较差。常用药物：安坦，1～2mgtid

开马君，2.5mgtid逐渐增至20～30mg/d分3次服。还有苯甲托品、环戊丙醇、安克痊等。主要不良反应：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者有幻觉、妄想。25锥体外系疾病不良反应：嗜睡、幻觉、谵妄和焦虑，与安坦合用时易于出现。长期服用可出现下肢网状青斑，有时伴踝部水肿。禁忌症：肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者、哺乳期妇女。2、金刚烷胺可促进DA在神经末梢的释放，阻止再摄取，并有抗胆碱能作用。近来认为它是一种谷氨酸拮抗剂，可能具有神经保护作用。主要用于PD早期或L-多巴疗法的辅助治疗。能改善少动、强直的症状。对震颤的作用较弱，但与安坦合用时可提高疗效。用法：起始剂量50mg2~3次/日1周后100mg2~3次/日.一般不宜超过300mg/日，老人剂量不宜超过200mg/日。26锥体外系疾病L-多巴临床常用复方多巴，如美多巴、息宁。控释剂有息宁控释片和美多巴HBS。目前有弥散型美多巴由L-多巴100mg加苄丝肼组成，其特点是水溶性、吸收迅速，可使处于关闭状态的PD患者在10分钟左右迅速改善症状。3、DA替代疗法27锥体外系疾病①

应用时机：一般要根据患者的年龄、工作性质、疾病类型等决定治疗方案。年轻患者可适当推迟使用，早期首选其他抗PD药物。②

用药剂量：从小剂量开始，按个体化差异逐渐增加药量，一般尽量保持在最低维持量。即从1/4片开始，不宜超过250mg，每日3～4次。③

疗效与饮食的关系：主张餐前1小时或餐后2小时服药。复方多巴的临床应用：28锥体外系疾病①

周围性不良反应：常见有恶心呕吐、腹部不适、肝功变化等消化系不良反应；心律失常、直立性低血压等心血管系不良反应；尿潴留、血尿素氮升高等泌尿系不良反应。②

中枢性不良反应：主要为远期并发症，有报道PD患者服用L-多巴5～10年后约50％～90％将出现症状波动和运动障碍。症状波动包括疗效减退或剂末恶化、“开-关”现象和冻结现象；运动障碍包括剂峰运动障碍、双相运动障碍和肌张力障碍等。复方多巴的不良反应及并发症：29锥体外系疾病①

疗效减退或剂末恶化可增加每日服药次数和每次服药剂量，但剂量不宜过大；可加用DR激动剂、MAO-B抑制剂等，当加用药物起效后，需适当减少复方多巴的剂量。②

“开-关”现象多见于病情较重者，可能与DR敏感度改变有关。患者的开期和关期时间不定，关期表现为无动症，开期表现为多动，治疗困难。这类患者最好避免使用控释剂。如果患者对一种DR激动剂疗效不显时，可更换其他种类的DR激动剂。症状波动和运动障碍的处理30锥体外系疾病①

冻结现象患者动作踌躇，最突出的表现是步态冻结，冻结现象如果发生在复方多巴剂末期，增加复方多巴的单次剂量可使症状得到改善。如果在“开期”，减少复方多巴剂量，同时加用多巴胺受体激动剂可能有所帮助。②

剂峰运动障碍常出现在用药1～2小时后，与用药过量或DR超敏有关，减少复方多巴单次剂量可减轻多动现象，但重症PD患者往往不能进入开期，所以在减少复方多巴剂量的同时，需加用DR激动剂。③

双相运动障碍治疗困难，可增加复方多巴每次用药剂量及服药次数。31锥体外系疾病

精神症状可能是PD本身的一种表现，几乎所有抗PD的药物都可以引起精神症状，表现形式多种多样，如生动的梦境、抑郁、焦虑、错觉、幻觉、欣快、轻躁狂、精神错乱和意识模糊等。药物使用不当可使症状加重。部分患者的精神症状常随运动症状的波动而波动，在关期─抑郁焦虑；在开期可伴有欣快、轻躁狂，通过调整抗PD药物可使症状得到缓解，精神症状严重者可加用抗精神病药物。若为抗PD药物引起的精神症状，需减少或停用相关药物。如为多种抗PD药物同时应用，又不知是何种药物所致，一般按下列次序停药：抗胆碱能制剂、丙炔苯丙胺、金刚烷胺、DR激动剂，复方多巴很难完全停药，可适当减少剂量。精神症状的处理32锥体外系疾病①

直接刺激纹状体突触后DR；②

血浆半衰期比复方多巴长；③

对黑质DA能神经元可能有保护性作用。④

不良反应与复方多巴相似，但症状波动和运动障碍发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率高。4、DR激动剂

DR激动剂的共同特点是：33锥体外系疾病

在PD早期单独使用DR激动剂，可推迟使用L-多巴的时间，延缓PD的发展进程。DR激动剂早期与复方多巴合用不仅能提高疗效，减少复方多巴的药量，而且可减少或避免症状波动或运动障碍的发生。34锥体外系疾病①

溴隐亭口服后1.5～3小时达血浆峰值浓度，血浆半衰期3小时。开始0.625mg，晨服，每隔3～5天增加0.625mg，分次服，6～8周内达到治疗效果，通常治疗剂量7.5～15mg/日，最大不超过25mg/日。②硫丙麦角林(国产为培高利特，进口为协良行)1～3小时可达血浆峰值浓度，半衰期较长，平均30小时。治疗应从小剂量0.025mg开始，渐增至最低有效剂量，一般有效剂量为0.375～1.5mg/日，最大不超过2.0mg/日。常用的DR激动剂如下：35锥体外系疾病

泰舒达缓释片(trastalSR)对震颤、强直和少动均有作用，尤对震颤更为明显。治疗剂量为150～250mg/日。疗效较①②差。阿朴吗啡可显著地减少关期状态，对症状波动，尤其是开-关现象和肌张力障碍有明显疗效。笔式注射法给药后5～15分钟起效，疗效维持为60分钟，每次给药0.5～2mg,每天可多次应用，便携式微泵皮下持续灌注法可使患者保持良好的运动功能。还可鼻腔给药，但长期应用可刺激鼻粘膜。其他：麦角乙脲、Cabergoline(cabaser)、Ropinirole、Pramipexole。36锥体外系疾病6、COMT抑制剂：托卡朋(答是美)、恩托卡朋(comtan)。7、兴奋性氨基酸受体拮抗剂和释放抑制剂：拉莫三嗪。8、铁螯合剂。5、MAO-B抑制剂：丙炔苯丙胺与复方多巴合用有协同作用，能延缓或预防开关现象的出现和改善运动障碍波动，并能减少L-多巴约1/4的用量，一般2.5～5mg，每天2次，早、午服用，晚上服用会引起失眠。不良反应为口干、纳差、体位性低血压等。有异动症者可使症状加重，胃溃疡可复发。37锥体外系疾病9.神经营养因子：酸性及碱性成纤维细