第三章 药物代谢动力学课件

02-药物代谢动力学

第三章药物代谢动力学

02-药物代谢动力学内容第一节药物分子的跨膜转运第二节药物的体内过程第三节房室模型第四节药物消除动力学第五节体内药物的药量-时间关系第六节药物代谢动力学重要参数第七节药物剂量的设计与优化02-药物代谢动力学

药物代谢动力学

pharmacokinetics----应用动力学原理和计算公式阐明药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。

02-药物代谢动力学第一节药物分子的跨膜转运药物分子通过细胞膜的方式：滤过（水溶性扩散）简单扩散（脂溶性扩散）载体转运（主动转运和易化扩散）02-药物代谢动力学1.1药通过生物膜的转运细胞膜主要由脂类和蛋白质组成。大多数极性（离子化程度较强）药物难通过脂质双层，脂溶性药物可以通透。小分子药物可从膜孔透过膜。通过生物膜的能力：脂溶性、解离度及分子量被动转运和载体转运。02-药物代谢动力学02-药物代谢动力学1.1.1被动转运指药物从高浓度通过物理扩散向低浓度一侧转运的过程。特点：不消耗细胞能量、无饱和现象、不被其他转运物质所抑制。滤过通过亲水膜孔，渗透压，小的，水溶性物质的转运方式。简单扩散

扩散速度取决于浓度梯度和脂溶性。02-药物代谢动力学药物的解离度对简单扩散影响很大，药物—弱酸或弱碱性。非解离型---脂溶性---易通过生物膜解离型---非脂溶性---难通过生物膜药物的扩散速度取决于非解离型与解离型的浓度比。取决于药物的pKa,pH值。用Handerson-Hasselbalch方程式表示：02-药物代谢动力学02-药物代谢动力学pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。pH值高，酸性药物解离多，碱性药物解离少。反之…。每个药物都有固定的pKa值。例如：弱酸性药物中毒（巴比妥类），可碱化尿液来排泻药物。02-药物代谢动力学主动转运特点：①逆浓度梯度或逆电化学梯度②载体对药物有特异的选择性③消耗细胞能量④同一载体转运的两种化合物出现竞争性抑制⑤转运速度有最高限度。1.1.2载体转运---是指细胞膜上的载体与药物结合，并载运它到膜另一侧的过程。02-药物代谢动力学易化扩散：

不能逆浓度梯度移动，也不耗能。葡萄糖进入红细胞，VB12从胃肠道吸收。(实际上也是一种被动转运)02-药物代谢动力学第二节药物的体内过程从药物进入机体至排出体外的过程称药物的体内过程，也称人体对药物的处置（disposition）过程。它包括药物在体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、生物转化(metabolism)和排泄(excretion)。02-药物代谢动力学02-药物代谢动力学1.2吸收(absorption)

---药物从给药部位进入血液循环的过程。1.2.1消化道内给药方式口服(peros)小肠粘膜舌下(sublingual)口腔粘膜(无首关消除)

直肠(perrectum)直肠粘膜(2/3无首关)1.2.2影响药物从消化道内吸收的主要因素物理化学因素片剂,颗粒大小，环境pH值等。02-药物代谢动力学生物学因素A胃肠pH影响药物的解离度。

B胃排空速度和肠蠕动

C胃肠食物及其他内容物首关效应（first-passeffect），又称首关消除或首关代谢，它是从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血液循环前必先通过肝脏，如肝脏对其代谢快或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少。eg普萘洛尔90%被代谢02-药物代谢动力学1.2.3肠道外吸收a.从注射部位吸收

intravenousinjection，iv，intravenousinfusion，subcutenousinjection，sc，intramuscularinjection，imb.从皮肤黏膜吸收促皮吸收剂如氮酮（azone）+硝苯地平贴剂;一种新型贴剂,流感疫苗辅助贴剂,从大肠杆菌中提取的有毒蛋白质

。c.从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收气体、挥发性液体药物经吸入后，可从肺泡迅速吸收。02-药物代谢动力学

1.3.分布分布（distribution）是指吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程。药物的分布速率主要取决于药物的理化性质、各器官组织的血流量与对药物的通透性以及药物在组织与血浆的分配比。02-药物代谢动力学与血细胞结合eg:

氯酞酮与血浆蛋白结合血浆白蛋白是最重要的结合蛋白。药物与血浆蛋白结合是可逆的，游离型药物与结合型药物经常处在平衡状态之中。

结合型药物不能通过生物膜，不能透入脑脊液，常失去药理活性。02-药物代谢动力学1.3.2药物在血液与组织间的分布a.体液pH

细胞内液7.0，外液及血浆为7.48。b.器官血流量与膜的通透性药物易通过肝、肾毛细血管。c.与组织细胞结合具有特殊亲和力，分布具有选择性。d.体内屏障

血脑屏障（blood-brainbarrier）胎盘屏障（placentalbarrier）02-药物代谢动力学

–

–

–是指药物在体内发生的化学结构改变。转化后的药物活性降低或失去药理活性，有的活性增强或毒性增强，极性增加，易于排泄。

1.4.1生物转化的类型Ⅰ相反应（第一步）氧化还原水解极性增加Ⅱ相反应（第二步）结合反应极性进一步增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸1.4生物转化(biotransformation）02-药物代谢动力学1.4.2生物转化的部位及其催化酶主要部位：肝脏生物转化由肝微粒体细胞色素P450酶系（简称“肝药酶”）及非微粒体酶系催化。肝药酶--细胞色素P450(cytochromeP450,CYP）酶系是一个基因超家族（superfamily）。有不同的基因家族和亚家族。02-药物代谢动力学1.4.3生物转化的差异性及其影响因素A遗传因素遗传多态性，我国汉族P450酶CYP2C19基因多态性分析，弱代谢型频率为14.42%，强代谢型85.58%。B环境因素

a酶的诱导：某些化学物质能提高肝微粒体酶的活性，增加自身或其他药物的代谢速率。苯巴比妥是典型的酶诱导剂，合用双香豆素，加速代谢。

02-药物代谢动力学b酶的抑制：某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，减慢其他药物的代谢速率。氯霉素与苯妥英钠合用，后者作用增强。C生理因素与营养状态

年龄不同，酶的活性不同。D病理因素

如严重肝病患者。1.5排泄（excretion）是指体内药物或其代谢物排出体外的过程，它与生物转化统称为药物消除（elimination）。02-药物代谢动力学1.5.1肾脏排泄

青霉素和丙磺舒合用。1.5.2胆汁排泄药物在小肠、肝脏、胆汁间的循环称为肠肝循环（enterohepaticcirculation）。

肠肝循环的临床意义：肠肝循环能延长药物的作用时间，如洋地黄毒苷。洋地黄中毒，消胆胺可加速其排泄。1.5.3乳汁排泄

哺乳期慎用药物1.5.4其他途径排泄

肠黏膜，肺或汗液等。02-药物代谢动力学哺乳期不宜使用的抗菌药物有红霉素、四环素、卡那霉素、庆大霉素、氯霉素、磺胺类、甲硝唑、替硝唑、呋喃妥因、氟喹诺酮类等。需慎重使用的抗菌药物有克林霉素、异烟肼、青霉素、链霉素等。检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。吃了大蒜、大葱后，身上有蒜味和葱味，与汗液的排泄功能有关。02-药物代谢动力学02-药物代谢动力学第三节体内药量变化的时间过程2.1时量关系(time-concentrationrelationship)是指血浆药物浓度(Ｃ)随时间(t)的改变而发生变化的规律。时量曲线下面积(areaunderthetime-concentrationcurve，AUC)与吸收进入体循环的药量呈正比。反映进入体循环的相对量。AUC是血药浓度随时间变化的积分值。单位是μg/(ml.h)02-药物代谢动力学02-药物代谢动力学2.2生物利用度生物利用度（bioavailability，F）定义：是指经任何给药途径给予一定剂量的药物后进入全身血液循环的相对量和速度(百分率)。意义：是评价药物制剂质量的重要指标。分类：可区分为绝对生物利用度（“absolute”bioavailability）与相对生物利用度（“relative”bioavailability）。02-药物代谢动力学绝对生物利用度F=AUCe.v×100%AUCi.v

静脉注射药物的生物利用度是100%，如果把静脉注射与血管外途径给药时的AUC值进行比较所得，以评价同一种药的不同给药途径的吸收程度。02-药物代谢动力学相对生物利用度F=AUC受试制剂×100%AUC标准制剂定义：在同一给药途径下对不同制剂进行比较，以评价不同厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况是否相近或等同。02-药物代谢动力学第四节药物消除动力学是指进入血中的药物由于分布、生物转化及排泄,使其血药浓度不断衰减的过程。

3.1一级消除动力学（定比消除）

（first-ordereliminationkinetics）是指血中药物消除速率（dC/dt）与血中药物浓度的一次方成正比。即血药浓度高，单位时间内消除的药量多。

dC/dt=－keC1=－keCke为消除速率常数02-药物代谢动力学定比消除血中药物消除速率与血中药物浓度的一次方成正比。被动转运

半衰期恒定

与血药浓度高低无关。

t1/2=0.693/ke

停药后约经5个t1/2药物从体内基本消除完了，按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个t1/2达到稳态浓度。时量曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。02-药物代谢动力学3.2零级消除动力学（定量消除）

（zero-ordereliminationkinetics）是指血中药物消除速率与血中药物浓度的零级方成正比。即血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的药量）进行消除，与血药浓度无关。

dC/dt=－k0C

=－k002-药物代谢动力学（1）定量消除（2）t1/2不恒定：与初始血药浓度（给药量）有关，剂量越大，t1/2越长。

t1/2=0.5C0/k0（3）时量曲线下面积与给药剂量不成正比，剂量增加，其面积可以超比例增加。02-药物代谢动力学2.3米氏消除动力学是包括零级和一级在内的混合型消除过程。高浓度为零级，低浓度为一级。

dc/dt=-Vm/Km*CVm与Km都是常数。当C＜＜Km,服从一级消除动力学C≥Km，服从零级消除动力学02-药物代谢动力学2.4药代动力学参数的计算及意义半衰期(half-life,

t1/2）通常是指血浆消除半衰期，它是指药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度降低一半所需的时间，是表述药物在体内消除快慢的重要参数。02-药物代谢动力学表观分布容积

（apparentvolumeofdistribution,Vd）定义：指体内药物总量待平衡后，按测得的血浆药物浓度计算所需的体液总容积。Vd可用L/kg体重表示。公式：Vd=A/C,A是体内药量,C是血浆药物浓度。意义：Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。从Vd可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。02-药物代谢动力学Vd≈4L

表示药物大部分分布于血浆Vd≈14L

表示药物分布于细胞外液Vd>41L

表示药物分布于组织器官Vd>100L

表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内02-药物代谢动力学总体清除率（totalbodyclearance,TBCL）又称血浆清除率（plasmaclearance，CL），指体内诸消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。公式：

TBCL=Vd·ke

或TBCL=A/AUC02-药物代谢动力学3.5房室模型房室是一个假想的空间，它的划分主要取决于药物在体内的转运速率。一室模型

（one-compartmentmodel）假定身体由一个房室组成。药