双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用课件

00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用主要内容双膦酸盐的分类抗肿瘤治疗相关性骨丢失双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用指南/共识中的有关使用建议乳腺癌骨不良事件的管理00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用主要内容双膦酸盐的分类抗肿瘤治疗相关性骨丢失双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用指南/共识中的有关使用建议乳腺癌骨不良事件的管理00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用双膦酸盐的分类第一代：不含氮双膦酸盐—依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸第二代：含氮双膦酸盐—帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐—利塞膦酸、唑来膦酸MartinTJ,etal.Bisphosphonates–mechanismsofaction.AustPrescr，2000;23:130–200双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用一至三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较GreenJR,etal.JBoneMinerRes,1994;9:745-51高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度100101102103104105106100101102103唑来膦酸伊班膦酸盐帕米膦酸盐氯屈膦酸盐唑来膦酸抑制骨吸收的活性是：氯屈膦酸的16,700倍帕米膦酸的850倍伊班膦酸的44倍羟乙二膦酸盐00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用主要内容双膦酸盐的分类抗肿瘤治疗相关性骨丢失双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用指南/共识中的有关使用建议乳腺癌骨不良事件的管理00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用7抗肿瘤治疗相关性骨丢失正常男性绝经早的女性绝经晚的女性接受AI治疗的绝经后女性睾丸去势治疗（ADT）GnRH+AI治疗化疗引起的卵巢功能衰竭骨髓移植1.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.7.P.Hadji,etal.CancerTreatmentReviews,2012,38:798–806.8.BursteinHJ,etal.JClinOncol2010;28:3784-96.多项病例-对照研究结果显示：与使用他莫昔芬相比，使用AI行辅助性内分泌治疗会显著增加骨折的风险(约2%-4%;P<0.02forall).00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用主要内容双膦酸盐的分类抗肿瘤治疗相关性骨丢失双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用指南/共识中的有关使用建议乳腺癌骨不良事件的管理00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用唑来膦酸预防接受AI治疗的绝经后

乳腺癌患者骨丢失的临床研究00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用FAST系列研究:

唑来膦酸预防绝经后乳腺癌患者在AI治疗后的骨丢失的疗效和安全性研究名称入组例数入组条件分组及治疗情况观察指标已完成情况ZO-FAST1065早期乳腺癌；激素受体阳性；绝经后；平均57.5岁即时治疗组:使用AI辅助内分泌时,同时给予ZOL4mg,每6m,持续5ys;延迟治疗组:出现以下情况之一:T评分<–2,任何有症状骨折或36月时无症状骨折,开始唑来膦酸治疗主要终点:治疗后12个月时的骨密度(BMD).次要终点:36个月和60个月时BMD，疾病复发情况，骨折情况，安全性.5年Z-FAST602平均61.2岁5年E-ZO-FAST522平均58岁第36个月00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用ZO-FAST试验设计A

每天补充钙(1000-1200mg)和维生素D(400-800IU).B

如果出现以下情况之一:

Tscore<–2,任何有症状骨折或36月时无症状骨折，开始唑来膦酸治疗入组标准n=1066

I至IIIa期乳腺癌

ER+和/或PR+绝经后或治疗导致绝经T评分≥–2

唑来膦酸4mg,每6个月+Letrozole2.5mg/天a初始治疗组(IM-ZOL)

唑来膦酸4mg,每6个月+Letrozole2.5mg/天a延迟治疗组(D-ZOL)

b03年1年唑来膦酸持续治疗5年主要研究终点:12个月时骨密度(BMD)次要研究终点:36个月和60个月时BMD，疾病复发情况，骨折情况，安全性00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用ZO-FAST:患者基线特征（所有随机患者）Abbreviations:BMI,BodyMassIndex;D-ZOL,delayedzoledronicacid;ECOGPS,EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus;IM-ZOL,immediatezoledronicacid.12患者特征延迟ZOL组

(n=533)中位年龄/岁(范围)58(37-81)中位BMI,kg/cm2(范围)26.7(16.7-65.8)ECOGPS,n(%)0479(89.9)148(9.0)24(0.8)不确定2(0.4)初始肿瘤大小,n(%)T0或T1311(58.3)≥T2220(41.3)未统计2(0.4)区域淋巴结侵犯情况,n(%)N0216(40.5)N1-3315(59.1)未统计初始ZOL组

(n=532)57(36-87)26.6(18.2-48.5)477(89.7)51(9.6)3(0.6)1(0.2)311(58.5)218(41.0)3(0.6)228(42.9)302(56.8)2(0.4)2(0.4)00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用主要研究终点—腰椎骨密度变化情况Abbreviations:BMD,bonemineraldensity;LS,lumbarspine;ZOL,zoledronicacid.13–6–4–20246初始ZOL延迟ZOL12个月24个月36个月48个月60个月264264290294313311339343360369D5.9%D8.2%D8.8%D9.2%D10.0%腰椎骨密度变化(L2-L4)BMD,%各项P<0.000100双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用次要研究终点:DFS及其分层分析aCoxregressionanalyses.

bDefinedaschemotherapy-orovariansuppression-inducedprematuremenopause.cDefinedasnaturallyoccurringmenopausepriortostudyentry.140.660.340.71总体人群

(n=1065;42vs62events)治疗后绝经患者b(n=177;3vs9events)自然绝经患者c(n=888;39vs53events).0375.0942.0998PvalueHazardRatio(95%CI)有利于延迟ZOL有利于初始ZOL0.111000双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用次要研究终点:OS及其分层分析15

aCoxregressionanalyses.

bDefinedaschemotherapy-orovariansuppression-inducedprematuremenopause.cDefinedasnaturallyoccurringmenopausepriortostudyentry.0.691.410.65总体人群

(n=1065;26vs36events)治疗后绝经患者b(n=177;3vs2events)自然绝经患者c(n=888;23vs34events).1463.7046.1035PvalueIncreasedRiskWithImmediateZOLReducedRiskWithImmediateZOL0.1110HazardRatio(95%CI)00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用延迟治疗组使用ZOL后对患者DFS的影响16Abbreviations:BMD,bonemineraldensity;CI,confidenceinterval;DFS,disease-freesurvival;DZOL,delayedZOL;ZOL,zoledronicacid.开始ZOL使用vs未使用DFS事件发生风险增加DFS事件发生风险降低初始化疗vs未使用自然绝经后患者vs治疗后绝经后患者研究入组时患者年龄≥65岁

vs<65岁肿瘤T-分期≥2

vsT0或T1局部淋巴结侵犯vs未侵犯基线BMDT-评分>–1

vsT-评分≤–1.0330.4621.5590.8241.2261.9492.1551.698Pvalue.172.597.024.042.156.5031100.100双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用ZO-FAST研究：结论60个月随访数据证实唑来膦酸初始使用可有效增加患者骨密度；与延迟组相比，初始使用唑来膦酸可有效降低DFS事件发生风险(34%)。1700双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用唑来膦酸预防卵巢药物去势的乳腺癌患者

骨丢失的临床研究00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用ABCSG-12研究的设计目的：观察经过药物完全抑制卵巢功能后(激素水平达到绝经后水平)，在他莫昔芬或阿那曲唑的基础上，加用唑来膦酸能否显著改善DFS和OS。1999-2006年进行绝经前乳腺癌患者ER和/或PR阳性，内分泌治疗有效I&II期,<10个淋巴结转移除新辅助化疗外未接受其他化疗骨亚组分析包括404例患者随机分组1:1:1:1手术(+放疗)他莫昔芬20mg/d

戈舍瑞林

3.6mg/28d阿那曲唑1mg/d+唑来膦酸4mg,q6个月阿那曲唑1mg/d他莫昔芬20mg/d+唑来膦酸4mg,q6个月n=1803唑来膦酸治疗3年00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用ABCSG-12研究:患者基线特征2000双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用ABCSG-12：停药2年后仍可提高BMDAdaptedfromGnantMF,etal.LancetOncol.2008;9(9):840-849.-15-10-50510BMD变化,g/cm236个月60个月36个月60个月36个月60个月36个月60个月他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬阿那曲唑未使用ZOL使用ZOL-9.0%-4.5%-13.6%-7.8%+1.0%+5.2%-0.1%+3.1%-15-10-50510BMD变化,00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用中位随访84个月时的复发事件无复发死亡第二原发癌对侧乳腺癌远处转移局部复发00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用中位随访84个月时DFS分析00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用不同肿瘤分期患者DFS00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用不同淋巴结状态患者DFS00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用不同年龄分层患者DFS00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用不同内分泌治疗方案患者DFS00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用DFS事件亚组分析00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用ABCSG-12：OS分析00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用ABCSG-12研究小结在持续唑来膦酸辅助治疗3年，可显著改善DFS；在停止唑来膦酸治疗后4-5年，仍能观察到DFS事件发生风险下降29%，死亡风险下降39%。LN(+)、T分期晚、年龄>40岁、使用AI的患者更可能获益00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用唑来膦酸预防绝经后乳腺癌患者

骨丢失的临床研究00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用AZURE：ZOL辅助治疗试验研究终点：主要终点：无病生存(DFS)其他：无浸润性疾病生存(IDFS)、骨转移/远处转移时间、SREs、OS

标准治疗:化疗±内分泌治疗;.缩写:BC,乳腺癌;ER,雌二醇受体;IDFS,invasive无病生存率;IV,静脉内;mets,转移;R,随机;SREs,骨骼相关事件;ZOL,唑来膦酸.ColemanRE,etal.BrJCancer.2010;102(7):1099-1105.标准治疗标准治疗

+ZOL静脉内4mg6剂(每3-4周)8剂(每3个月)5剂(每6个月)n=3360乳腺癌分期II/III分层：

N+/N–T期

ER状态系统的辅助治疗绝经前-/绝经后治疗持续时间：5年R随访;无进一步ZOL治疗;另外的5年再发和生存期00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用主要结果:总体患者的DFS和OS

缩写:CI,置信区间;CTRL,对照;DFS,无病生存率;HR,风险比;OS,总体生存率;ZOL,唑来膦酸.

ColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.

风险数量:1,6811,5911,4651,3541,243580831,6781,5831,4451,3441,25256171DFSZOL:CONT:123456720406080

时间(年)ZOL:N=1,681CTRL:N=1,678调整的HR=0.9895%CI=0.85,1.13;P=.7910000123456720406080100时间(年)风险数量:ZOL:CTRL:1,6811,6331,5601,4681,3806561001,6781,6321,5511,4731,3646238600调整的HR=0.8595%CI=0.72,1.01;P=.07死亡数为243和276OSZOL:N=1,681CTRL:N=1,678无事件患者,%生存的患者,%00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用绝经后亚组(绝经或>60ys)分层分析缩写:CI,置信区间;CTRL,对照;DFS,无病生存率;HR,风险比;OS,总体生存率;ZOL,唑来膦酸.

ReprintedfromColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.

n=551n=550DFS事件DFS事件,n总体生存率

29%

1234520406080时间,年ZOL(n=550)550532509475448202551536502466424191CTRL(n=551)调整的HR=0.7195%CI=0.54,0.94;P=.017死亡数为86vs120ZOLCTRL00100生存患者,%风险数量147(26.1%)116(21.1%)总事件2716363368492121050100150200250300CTRLZOLDeathnorecurrenceOtherdistantBone+/-otherdistantLoco-regional00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用次要结果:骨变化3360例患者中

，共152例（4.5%）患者出现175次骨折事件ZOL与对照组相比，减少骨折发生率ZOL可减少DFS事件出现2年后的骨折发生率与对照组相比，ZOL组患者髋关节骨密度和腰椎骨密度正常的患者较多：髋关节:84%vs70%；腰椎:77%vs54%对40例患者进行定量骨代谢扫面检查，计算骨骼血浆99mTc清除率来反映骨重塑速率，发现ZOL对于骨代谢具有抑制作用35表1.骨折发生率ZOL

(n=1681)对照

(n=1678)所有骨折事件,%3.65.5DFS事件出现后2年的骨折事件,%2.19.1表2.骨密度评分ZOL

(n=69)对照

(n=50)腰椎+0.28−0.93髋关节+0.18−0.4400双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用ZO-FAST,ABCSG-12及AZURE:

绝经患者亚组的DFS比较1.DatafromColemanRE,etal.NEnglJMed.2011;365(15):1396-1405;2.DatafromGnantM,etal.LancetOncol.2011;12(7):631-641.HazardRatioZO-FAST

自然绝经患者ABCSG-12激素水平达到绝经后水平(总体人群)0.20.40.60.811.21.4N=1,803n=888n=1,041AZURE绝经>5ysPvalue.02.0998.0080.750.710.683600双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用不良反应:下颌骨坏死ZO-FAST(N=1065;5年随访)确诊3例(0.56%)其他辅助ZOL研究Z-FAST(N=601;5年随访)1无确诊病例E-ZO-FAST(N=527;3年随访)2确诊1例(0.19%)ABCSG-12(N=1803;超过5年随访)3无确诊病例AZURE(N=3360;5年随访)4确诊17例(1.1%)371.BrufskyA,etal.SABCS2009.Abstract4083;2.LlombartA,etal.ASCO-BC2009.Abstract213;3.GnantM,etal.ASCO2011.Abstract520;

4.ColemanRE,etal.NEnglJMed.2011;365:1396-1405.00双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用双膦酸盐减少乳腺癌患者SREs的荟萃分析1.PavlakisN,etal.CochraneDatabaseSystRev2005;4:1-38.2.YanT,etal.EurJCancer.2012Jan;48(2):187-95;3.WongMH,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012Feb15;2:CD003474

帕米膦酸90mg 23%<.001(Arediaprotocols18&19)伊班膦酸6mg 18%0.04(Body2003)伊班膦酸50mg 14%0.08(Body2004)唑来膦酸

4mg

(FAST系列及Kohno2005等)风险降低口服氯曲膦酸1,600mg (Kristensen1999) 31%

(Paterson1993)

17%(NSABPB-34

2011)

P

值00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.00.59