SMA、地贫、耳聋的产前筛查与产前诊断学习培训课件

SMA、地贫、耳聋的产前筛查与产前诊断*

**市妇幼保健院

（产前诊断中心)

时间：2024年09月28日汇报人：携带者：携带有致病基因变异但自身无遗传性疾病临床表现的个体常染色体隐性遗传病（AR）：X染色体连锁隐性遗传病（XL）：SMA、地贫、耳聋血友病单基因隐性遗传模式数百万每年•医保采购价：

3.3万元/针•医保买单价：

0.7万元/针SMA越来越被关注，越来越多的社会大众了解SMA•药物价格：6.38w•医保价：0.38w天价药进医保SMA携带不分种族、性别和年龄中国携带率约为1/50（~2%）发病率1/6000-1/10000中国现存3~5万患者，每年8月7日是SMA国际关爱日江苏：1/56上海：1/53云南：1/49台湾：1/48高加索人：1/35亚洲人：1/53非裔美国：1/66西班牙裔：1/77犹太人：1/55Pan-ethniccarrierscreeningandprenataldiagnosisforspinalmuscularatrophy:clinicallaboratoryanalysisof472400specimensSMA致病基因人群携带情况脊髓性肌肉萎缩症（SpinalMuscularAtrophy,SMA）脊髓和脑干核中的前角细胞进行性变性和不可逆丧失而导致的肌肉无力和萎缩的严重疾病，在新生儿中多发临床症状：肌无力、肌肉/关节紧张、脊柱弯曲、呼吸和吞咽困难、过度流涎、疲劳、易感染、便秘、疼痛等脊髓性肌萎缩症(SpinalMuscularAtrophy,SMA)ArchNeurol.2011;68(8):979-984SMAI型SMAII型SMAIII型SMAIV型不能独坐和行走严重呼吸问题生命周期<2岁能坐，不能站立和行走发育落后，脊柱侧弯，存在呼吸问题生命周期至成年能独坐和行走脊柱侧弯、关节畸形、呼吸功能不全正常生命周期能独坐和行走青少年期起病正常生命周期80%10-20%极少SMA临床分型-发病年龄和运动里程碑致病原因：编码运动神经元蛋白的基因SMN1变异，导致SMN功能异常运动神经元蛋白与SMA高度相关，是保证肌肉运动能力的关键蛋白SMN蛋白基因位于5号染色体5q11.2~q13.3，分为SMN1和SMN25号染色体SMA的致病原因-SMN蛋白功能异常运动神经元存活基因（SMN）基因全长28kb，包含8个外显子SMN1与SMN2基因串联排列，编码相同的SMN蛋白SMN1基因变异就会导致SMA，包含拷贝数缺失以及点突变AnewmethodforSMN1andhybridSMNgeneanalysisinspinalmuscularatrophyusinglong-rangePCRfollowedbysequencingCopyNumberVariationsintheSurvivalMotorNeuronGenes:ImplicationsforSpinalMuscularAtrophyandOtherNeurodegenerativeDiseasesSMA致病基因-SMN1SMN1SMN2正常人无表型携带者无表型患者SMA症状1+11+00+0携带者无症状2+0SMN17号外显子缺失是SMA的主要致病原因，占95%“1+0”为常见的无症状携带者存在特殊的“2+0”携带者，即2个SMN1拷贝在同一条染色体上，虽然拷贝数正常，但可能遗传SMN1缺失的染色体给后代，同样为携带者PopulationscreeningandcascadetestingforcarriersofSMASMA致病基因变异——拷贝数缺失SMN1SMN2患者SMA症状患者SMA症状1d+1d1d+0SMN1基因内突变也会导致SMA，单一位点突变较为罕见所有点突变导致的SMA总计约占5%1+1d携带者无症状SMA致病基因变异——点突变SpinalMuscularAtrophy./books/ObservationalstudyofSMATypeIandimplicationsforclinicaltrialsSMN2拷贝数为1的病情最为严重，大部分为I型SMA患者III/IV型的SMN2拷贝数多数为3-4个不同类型SMA患者SMN2拷贝数SMAI型患者SMN2拷贝数与生存时间SMN2的拷贝数与SMA严重程度有关419名确诊患者，I型和II型303例，占比72.31%（303/419）97.2%I型患者SMN2拷贝数1-2，95.2%的II型患者拷贝数2-3III型和IV型SMA患者SMN2拷贝数介于2-4之间SMN2基因拷贝数影响疾病严重性，但不能完全预测SMN2预测SMA严重程度但不完全相关高龄，PGT-M备孕/孕早期女性携带者筛查qPCR未携带SMA携带者正常备孕/产检丈夫携带者筛查qPCR未携带未怀孕已怀孕生育风险告知、PGT/产前诊断建议产前诊断、预后评估、妊娠决策SMA携带者脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识检测前告知筛查目标和局限性：筛查SMN1拷贝数，微小突变和“2+0”特殊携带无法检测如有不良生育史、患者家属和其他检测信息，应在检测前充分了解SMA携带者筛查的临床路径夫妻双方为SMA携带者且已怀孕产前诊断行STR+qPCR+MLPA排除母源污染，检测胎儿SMN1和SMN2拷贝数SMN1拷贝数SMN2拷贝数1拷贝0拷贝≥2拷贝确诊SMA患儿SMA携带者胎儿无表型确诊SMA时预估病情严重程度确诊SMA时评估是否立即治疗遗传咨询，妊娠选择正常胎儿

脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识SpinalMuscularAtrophy:Mutations,Testing,andClinicalRelevance.产前诊断取样检测，应搭配STR检测排除母源污染对于确诊病例，搭配MLPA可以提示SMN2拷贝数信息，提供治疗和妊娠选择参考依据产前诊断较难排除点突变，同时存在生殖嵌合、新发变异及非5q型SMA可能性，需做好残余风险告知SMA携带者携带的产前诊断筛查后残余风险=人群携带率x（1-技术变异检出率）女方携带风险：1/50=0.02，男方携带风险：1/50=0.02，子代患病风0.02*0.02*0.25≈1/10000双方均不筛查女方携带风险：1/50*（1-0.95）=0.001男方携带风险：1/50=0.02子代患病风险：0.001*0.02*0.25≈1/50万女方携带风险：1/50*（1-0.95）=0.001男方携带风险：1/50*（1-0.95）=0.001子代患病风险：0.001*0.001*0.25≈1/400万仅女方筛查男女方均筛查女方筛查阳性，男方不筛查女方携带风险：1男方携带风险：1/50子代患病风险：1*1/50*1/4≈1/200SMA携带者筛查残余风险孕妇11周，接收qPCRSMA携带者筛查为SMN1杂合缺失携带者丈夫行SMA携带者筛查，也为杂合缺失携带者孕21周行产前诊断羊水穿刺，接收MLPA检测结果提示胎儿SMN1纯和缺失，为SMA患者遗传咨询，于24周选择引产MLPA提示胎儿为SMA患者（纯合缺失）qPCR提示妻子为携带者qPCR提示丈夫为携带者SMA携带者筛查举例《中国出生缺陷防治报告（2012）》数据显示，听力障碍已成为我国第二大出生缺陷疾病！！！我国现有听力残疾人2054万，其中0-6岁儿童超过80万人平均每年新增约6-8万耳聋患者，其中新生儿耳聋有3万，新生儿耳聋发病率约为1‰-3‰《我国耳聋基因诊断的临床应用进展》，戴朴，北京医学，2017遗传是关键因素：全国7800万耳聋基因携带者，每100个听力正常者中就有6个是耳聋基因携带者，80%的聋儿都来自正常夫妇。耳聋——最常见的出生缺陷之一预防阶段应用方向目标人群临床意义一级预防婚前/孕前筛查婚前筛查、备孕夫妇1.评估生育风险，预防耳聋出生缺陷2.药物性耳聋防控高危人群聋人夫妇、生育过患儿夫妇1.耳聋患者病因辅助诊断2.人工耳蜗植入效果评价3.高危家庭遗传咨询与婚姻指导二级预防产前筛查孕妇1.评估生育耳聋患儿风险2.孕妇、胎儿、母系家庭成员药物性耳聋防控三级预防新生儿筛查新生儿1.及早发现先天聋，早预防、早干预，避免由聋致哑2.对于大前庭水管综合征患儿，尽量避免患儿感冒、头部碰撞等3.对于药物性敏感基因携带者，提供用药指导，避免药物性聋发生遗传性耳聋基因检测在三级预防中的应用与意义携带者（1/2）重症患者（1/4）

正常人（1/4）

基因概况：已发现超过200种致聋突变，耳聋患者检出率21.6%，正常人群携带率3%，235delC突变占近80%，中国遗传性耳聋高发的最重要遗传因素

遗传规律：常染色体隐性遗传，仅一条等位基因携带突变（携带者）时不发病，只有两条等位基因均携带突变时才发病

听力表现：大部分表现为双耳先天性重度、极重度感音神经性耳聋，少部分表现为轻、中度耳聋，儿童期迟发性耳聋。第一大致病基因--GJB2基因概况：突变种类多（300余种），种族特异性明显。聋人携带率20%，正常人群携率2%，IVS7-2、2168是主要的突变位点，80%EVA患者携带遗传规律：常染色体隐性遗传为主，仅一条等位基因携带突变（携带者）时不发病，只有两条等位基因均携带突变时才发病PDS基因突变可造成两种临床表现，一是Pendred综合征，表现为甲状腺肿大和耳聋；另外一些患儿表现为大前庭导水管综合征。听力表现：多表现为双耳先天性重度、极重度感音神经性耳聋，随年龄增长听力逐渐下降，最终全聋；还可表现为儿童期迟发性耳聋，堕床、头部外伤、感冒、噪声等可诱发耳聋“一巴掌致聋”携带者（1/2）重症患者（1/4）

正常人（1/4）第二大致病基因--SLC26A4（PDS）基因概况：耳聋患者检出率4.4%，正常人群携带率0.3%，1555、1494是主要突变位点，同氨基糖苷类抗生素诱发耳聋关系密切遗传规律：母系遗传，女性携带者将突变传递给子代，男性携带者不会传递给子代突变形式：均质性（所有线粒体基因均携带突变）和异质性突变（部分携带突变、部分正常）听力表现：出生时听力正常，表现为迟发性耳聋或药物性致聋。若为药物性致聋携带者，使用耳毒性药物（氨基糖苷类抗生素）后出现听力损失，又称一针致聋线粒体突变和药物性耳聋的关系研究得比较清楚，突变携带者即为敏感者。尚无有效治疗方法，只能预防。药物性耳聋致病基因--线粒体DNA药物性耳聋致病基因--线粒体DNA1998年5月中南大学湘雅医学院夏家辉院士克隆了我国本土首个耳聋基因GJB3，论文发表在《NatureGenetics》（Volume20December1998,p370-373），实现了我国克隆遗传病致病基因零的突破。GJB3的突变可以引起常染色体显性/隐性遗传，中国人群GJB3携带率0.53%，提示携带者可能有耳聋易感性，应注意听觉防护；当GJB3基因发生突变时，患者青少年时期听力正常，当发育至青壮年期间(20～30岁)时，听力逐渐下降，导致发生不同程度的耳聋。后天高频感音神经性耳聋--GJB3产妇耳聋基因检测通过未通过正常妊娠GJB2/SLC26A4携带者配偶耳聋基因检测线粒体基因突变通过未通过产前诊断正常妊娠新生儿基因筛查通过未通过正常妊娠接受产前遗传咨询，对新生儿提出干预方案建议孕妇在7周至15+6周进行筛查耳聋产前筛查与诊断流程孕妇耳聋基因检测结果丈夫耳聋基因检测结果GJB2或SLC26A4基因突变阳性未发现明确的致聋突变胎儿由此基因致聋的风险较低，并不排除其他致聋因素，孕妇为基因突变携带者，胎儿50%几率为此突变的携带者GJB2或SLC26A4基因突变阳性GJB2或SLC26A4基因突变阳性25%生育聋儿的概率，接受产前遗传咨询及产前诊断GJB2或SLC26A4基因突变阳性SLC26A4或GJB2基因突变阳性根据夫妻双方GJB2或SLC26A4基因全序列分析结果GJB3突变不做强烈建议很多携带此突变的个体听力正常，个别可能表现为高频听力下降，建议携带此突变的孕妇行听力检查，配偶是否行耳聋基因诊断不做强烈建议，配偶即便行耳聋基因检测，只是看配偶是否携带常见耳聋热点突变注：孕妇耳聋基因检测结果为线粒体基因变异：线粒体基因变异是药物敏感致聋变异，主要与氨基糖甙类抗生素的使用有关，无氨基糖甙类抗生素接触史的个体一般听力正常。该基因遵循母系遗传方式，胎儿应为线粒体基因变异携带者，母系家族成员同为线粒体基因变异携带者，均应慎用氨基糖甙类抗生素。GJB3基因的相关变异不能作为产前诊断的指征。GJB2基因c.109G>A目前被认定为致病变异，但其具有临床表型变异度较大、外显率不确定等特点，因而尚不建议在临床实施针对该位点的产前诊断。（目前耳聋单项中不报道109位点，但携带者筛查等项目中在报道，咨询时需注意）耳聋产前筛查与诊断处理建议药物性聋儿迟发性聋儿先天性聋儿及早安装助听器或人工耳蜗植入，避免由聋致哑通过生活指导，避免或延缓耳聋发生终身禁用耳毒性药物，并预防家族成员发生药物性耳聋耳聋基因携带者通过耳聋遗传咨询和后期婚育指导，减少聋儿出生干预措施儿童听力障碍早期发现和干预先天性耳聋新生儿听力筛查早期发现、干预“聋而不哑”儿童迟发性耳聋早期发现与干预耳聋可防可控遗传咨询注意事项v注意问题Ø耳聋基因普遍性筛查，不能等同于基因诊断。Ø筛查的局限性:筛查只覆盖热点突变；Ø尽可能综合分析基因及听力的筛查结果，以获得更多遗传及听力信息，以指导遗传咨询和康复；Ø基因筛查咨询应注意遵循遗传咨询的基本伦理学原则：包括保护隐私原则，非指导性原则，自愿和尊重原则，平等原则，教育原则等。Ø对筛查结果进行解释咨询时，应充分考虑到基因筛查理论及技术的局限性，以及耳聋遗传异质性和表型多样性，不应使用过于肯定的语气轻易地下定论。2024/11/26Thalassemia地中海贫血，也称海洋性贫血，是世界上一组对人类健康影响最大的遗传性溶血性血液病。最早是在地中海沿岸的意大利、希腊、马耳他等地区发现的，所以称为“地中海贫血”；据统计，世界上有3.5亿人携带地贫基因，占总人口的5%；中国人群携带特点：α-地贫：中国人群中已发现104种突变型，其中常见的三种缺失和三种非缺失约占98%以上。β-地贫：中国人群中已发现129种基因点突变和16种基因缺失，其中常见的17种突变约占95%以上。地中海贫血2024/11/26国内经典案例：地中海贫血，通过基因筛查实现有效预防α珠蛋白基因静止型

a-地贫

(aa/a-)血红蛋白病H(--/-a)XXXXHbBart’s胎儿水肿综合症(--/--)XXXXXXXX轻型

a-地贫

(a-/a-)

(a-Thal2纯合子)轻型

a-地贫

（aa/--）

(a-Thal1杂合子)α-地中海贫血类型基因型临床表现实验室检查静止型-α/αααWSα/αα胎儿期无临床表现，生后多无贫血表现Hb、MCV、MCH、HbA2一般正常轻型（标准型）--/αα-α/-ααCSα/αααQSα/αα胎儿期无临床表现；生后多无症状，少数有轻微贫血症状Hb轻度降低、MCV＜82fl、MCH＜27pg、HbA2＜2.5%HbH病（中间型）--/-α--/αTααCSα/αQSααQSα/αQSααCSα/αCSα胎儿期多无临床表现。生后渐出现以下临床表现：平均发病年龄4~14岁；贫血严重程度差异很大，发病时间越早，病情越严重；除少数严重病例外，一般不依赖输血治疗可维持生长发育需要的基础Hb水平，常有脾大，生长发育基本正常Hb轻中度降低、MCV＜82fl、MCH＜27pg、HbA2＜2.5%HbBart's（重型）--/--胎儿期即可出现重度贫血、严重水肿、肝脾肿大、发育迟缓、胎盘水肿增厚，基本不能存活至出生；孕妇并发镜像综合征、妊娠期高血压疾病等胎儿Hb含量重度降低、MCV＜82fl、MCH＜27pg、HbBart's（γ4）为主、HbH（β4）、功能性HbPortland（ζ2γ2）α-地中海贫血两个静止型α－地贫携带者婚配1∕4机会生出标准型α－地贫携带者；1∕2机会生出静止型α－地贫携带者；1∕4机会生出正常孩子。此种情况不需要做产前诊断。α-地贫的遗传规律标准型α－地贫携带者与静止型α－地贫携带者婚配1∕4机会生出HbH病患儿；1∕4机会生出标准型α－地贫携带者；1∕4机会生出静止型α－地贫携带者；1∕4机会生出正常孩子。为HbH病时，由孕妇及家属知情选择。α-地贫的遗传规律两个标准型

α－地贫携带者婚配1∕4机会生出Bart’s水肿胎儿；1∕2机会生出标准型α－地贫携带者；1∕4机会生出正常孩子。这种情况需要做产前诊断，当胎儿为Hb-Barts水肿胎时，应建议终止妊娠。α-地贫的遗传规律孕妇、适婚及备孕人群：

为α地贫携带者，和健康人无异，无需治疗。必要时进行铁蛋白检测辅助诊断，若合并缺铁性贫血可予补铁治疗。

务必建议其配偶进行地贫基因检测，若配偶携带α地贫基因，下一代有可能为中间型α地贫患儿。胎儿：

与父母中一方的表型相同，出生后无症状或仅有轻度贫血症状，无需特殊处理。α-地贫静止型、轻型中间型患者，HbH(血红蛋白H病):此类患者的临床表现差异度大，从轻度临床症状到肿大、胆结石及依赖输血治疗孕妇:若配偶携带α地贫基因，下一代有可能为中间型或务必建议其配偶进行地贫基因检测，重型α地贫患者。感冒发烧慎用氧化性药物加贫血症状，若担心有缺铁性贫血需要进行铁蛋白检测辅助诊断。出现特殊情况需及时就医治疗。α-地贫中间型2024/11/26

β0β珠蛋白缺失

β+β珠蛋白合成减少Xβ珠蛋白基因静止型

β

地贫

/

+X轻型β地贫

/

0中间型β地贫

+/

+中间型β地贫

β+/β0XXX重型β地贫

0/

0β-地中海贫血类型基因型临床表现实验室检查轻型β0/β或β+/β胎儿期无临床表现，生后无贫血症状或轻度贫血MCV＜82fl和/或MCH＜27pgHbA2＞3.5%中间型β-地贫突变纯合子或双重杂合子β+/β+纯合子或β0/β+双重杂合子β0/β0合并α-地贫β0/β0合并HbF升高β-地贫突变杂合子显性β突变的杂合子β突变杂合子合并α基因三联体或四联体β-地贫突变合并异常血红蛋白（HbE）β-地贫突变合并HPFH或δβ-地贫次要的β-地贫表型修饰因素（AHSP、GATA1基因等）胎儿期无临床表现；生后多在儿童期始出现不同程度贫血，部分患儿靠定期输血来维持生命，可存活至成年MCV＜82fl和/或MCH＜27pg，HbA2＞3.5%，HbF升高（可达40%以上）重型β0/β0、β0/β+或β+/β+胎儿期无临床表现；出生6个月后贫血进行性加重，每月需要输血和祛铁治疗，若不积极治疗一般存活不到成年MCV＜82fl和/或MCH＜27pg，HbA2＞3.5%，HbF升高（可达40%）β-地中海贫血

若夫妇只有一方是地贫，他们的子女有50%机会是地贫。

若夫妇二人都是β-地贫，每次怀孕他们的孩子会有25%的机会患上中间型