妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗进展

妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗进展重庆市肿瘤医院妇瘤科周

琦

王

冬2/19/2020妇科恶性肿瘤的治疗概况过去普遍认为手术范围越大效果越好手术以后必须放化疗现在化疗新药的不断涌现放疗设备更新和技术的提高恶性肿瘤治疗手段的增加妇科肿瘤医生更加重视保留功能和提高生存质量的治疗2/19/2020卵巢的解剖与生理2/19/2020卵巢的解剖与生理卵巢皮质内有许多卵母细胞,卵母细胞最多是在胎儿期5个月时,约有6.8×106个卵母细胞,以后逐渐减少,在出生时已减少到2×106,到青春期仅剩30万个,女性在生育年龄期仅有300-500个卵子成熟并排卵,其他的皆为闭锁卵泡。在青春期滤泡开始受滤泡刺激素的刺激使颗粒细胞增殖,黄体生成素激发排卵,从而具有生殖的潜能。2/19/2020放疗与化疗对卵巢的作用2/19/2020化疗对卵巢的作用研究表明:尽管化疗对卵巢有损伤,但对化疗以后妊娠的后代并没有影响,对胎儿致畸作用仅发生于妊娠的前3个月或化疗不久就妊娠的。化疗以后妊娠者并不增加致畸及早产的危险,但缺少循征医学证据。根据动物试验的资料,建议完成化疗到妊娠最少应在6月以上。2/19/2020妇科肿瘤治疗保留生育功能问题2/19/2020一、子宫颈癌2/19/2020子宫颈癌发病年龄的年轻化晚期宫颈癌下降

早期宫颈癌上升子宫颈癌手术的人性化生育的要求:

10%-15%在生育年龄生活质量的保障LandoniFetal.Lancet.1997,350:535-540planteM,etal.CurrOpinObstetGynecol.2001,13:41-462/19/2020原位癌

宫颈锥切术(1)国内外常用的传统方法，主要适用于年轻未生育的原位癌患者保留生育功能的治疗。常用手术方法:冷刀锥切术（CKC)宫颈环状电切术(LEEP）2/19/2020锥切手术注意事项: 锥切术前了解颈管是否受累。切除宽度应在病灶外0.5cm,锥高延至颈管2-2.5cm,锥切时要将鳞柱交界一并切除 切下的宫颈锥形体应做好标记,并重视标本切缘和锥顶有无残存病灶2/19/2020锥切后病变残留复发因素切缘阳性宫颈腺体受累病变的多中心性2/19/2020切缘为严重的不典型增生（高度上皮内瘤病变/CINII、CINIII）术后复发的危险性增加 术后需要进行严密的细胞学与阴道镜随访,或者再行宫颈锥形切除术2/19/2020 宫颈切缘无病变的患者有6%复发,切缘有病变的患者有60%复发 冷刀锥切治疗宫颈原位癌的复发率（6%）低于LEEP（29%）宫颈腺癌的切缘容易受累2/19/2020宫颈微小浸润癌(1)Ia1期:——锥切可作为保留生育功能的治疗方法适应症——浸润深度〈3mmECC阴性切缘干净没有血管和淋巴管浸润该期患者术后淋巴转移率小于1%，复发率极低2/19/2020宫颈微小浸润癌(2)IA2: 间质浸润深度超过3mm-5mm，水平播散最多不超过7mm淋巴受侵的机率可达5%建议治疗方案——广泛子宫切除术+淋巴结清扫术2/19/2020宫颈微小浸润癌(3)IA2期，宫颈锥切作为保守治疗条件:无淋巴结和血管侵犯宫颈管诊刮（ECC）阴性锥切能够达到宫颈切缘无病灶侵犯2/19/2020宫颈浸润癌Ib1期(1)根治性宫颈切除术(RadicalTrachelectomy,RT）是近十年来兴起的一种治疗宫颈癌的新的手术方式1994年由法国的Dargent首次提出它的最大优点是治疗宫颈癌的同时可以保留患者的生育功能2/19/2020宫颈浸润癌Ib1期(2)RT包括根治性宫颈切除和盆腔淋巴结清扫手术路径的不同分为:阴式（LVRT）腹式（RAT）腹腔镜（LRT）2/19/2020宫颈浸润癌Ib1期(3)根治性宫颈切除术术前评估

复核及分析病理切片－明确浸润深度、宽度、细胞类型、分化程度

CT/MRI——估计颈管长度、确定内口至病变距离、除外宫旁浸润、淋巴转移的估价。

麻醉下三合诊检查－临床分期、阴道宽度、暴露情况2/19/2020——根治性宫颈切除术手术的4步①腹腔镜盆腔淋巴结清除(Laparoscopic

Pelvic

Lymphadenectomy)*第一次冰冻病理检查淋巴结（-）②根治性子宫颈切除（Radical

Trachelectomy）*第二次冰冻病理检查标本切缘（-）③子宫颈内口环扎（Uterine

Cervical

Cerclage）④缝接残余宫颈和阴道粘膜(Closure

new

cervicalexternal

os

and

vaginal

mucosa)2/19/2020宫颈浸润癌Ib1期（5）——根治性宫颈切除术适应症——年轻、生育要求、中低危渴望(强烈)生育的年轻患者；患者不存在其他不育的因素；癌灶直径<2cm；FIGO分期为IA2-IB1； 病灶局限在宫颈外口,阴道镜检查未发现宫颈内口上方有浸润；术中冰冻切片证实。无盆腔淋巴结转移。对于有乳头状浸润、脉管浸润及低分化癌,腺癌应慎重选择。随着治疗进展,上述适应症可能改变2/19/2020宫颈浸润癌Ib1期（6）——根治性宫颈切除术手术并发症:血管损伤，主要是大血管的损伤临近器官损伤术后阴道旁或宫旁分离面形成血肿由于宫颈管不通畅而引起宫腔积血或积脓大部分患者术后会发生尿潴留宫颈管狭窄2/19/20202/19/20202/19/20202/19/20202/19/20202/19/2020——根治性宫颈切除术术后复发的高危因素病理类型,腺癌比鳞癌易复发病灶大于2cm脉管浸润2年的复发率为5%,与根治性全宫切除的复发率相近术后一年内的妊娠率为37%-61%2/19/2020根治性宫颈切除术后的妊娠 由于有的患者在术后主动要求采取避孕措施,所以真正的术后受孕率较难评估 由于根治性宫颈切除术将宫颈的天然屏障作用去除,故流产率和早产率升高,可在妊娠12周行宫颈环扎术(Saling术)有学者认为术后1年内不妊娠2/19/2020——257例手术随访◆术后复发率:3.1%(8/257)(2例远处，6例盆腔）◆复发时间: 19月-108月（平均29月）◆癌组织类型:4例鳞癌3例腺癌根治性宫颈切除术后复发2/19/2020术后复发的危险因素√肿瘤大小——所有复发者肿瘤均大于2cm√淋巴血管间隙侵犯(Lymph-VascularSpaceInvolvement,LVSI)√切缘距癌灶太近（<5mm）有作者提出8-10mm更安全术后随访◆每4-6个月1次（C-C-C,Clinic-Cytology-Colposcopy◆术后6-12个月考虑2/19/20202/19/2020总结8组报告:205例,有记录随访193例35 例分娩活婴+1例正将分娩出生率36/193（18.7%）61 例妊娠:25例流产(<20w14例,>20w11例）妊娠率61/193（31.6%）根治性宫颈切除术Trachelec妊to娠my结局KoliopoulosG,etal.GynOnc2004,93(2):469-473二、子宫内膜癌2/19/2020子宫内膜癌大多发生绝经后妇女,但有25%的患者为绝经前女性,且其中有3-5%发生在40岁左右甚至更年轻妇女。2/19/2020目前的子宫内膜癌常规治疗模式仍以全子宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫术为主,术后根据情况予以放疗或化疗。2/19/2020保留生育功能治疗——内分泌治疗子宫内膜癌发病年龄的年轻化 小于40岁者占2.1%-14.4%雌激素依赖性肿瘤 已有早期子宫内膜癌采用反复子宫内膜诊刮及激素治疗成功且保留生育功能的报道抗雌激素药物治疗以保留生育机能 孕激素GnRH-a芳香化酶抑制剂NiwaK,etal.BJOG.2005,112:317-320RamirezPT,etal.GynecolOncol.2004,117:132-1372/19/2020孕激素治疗子宫内膜癌机理孕激素减少子宫内膜的雌激素受体孕激素抑制子宫内膜DNA合成

增加雌二醇脱氢酶及异柠檬酸脱氢酶活化,从而增加雌二醇向雌酮等活性较弱的雌激素转化

孕激素除对子宫内膜直接作用外还可作用于垂体,影响垂体的性腺释放激素,使子宫内膜腺体萎缩,长期的孕激素使增生的子宫内膜转化为分泌期,使癌变的子宫内膜逆转,从而达到治疗目的2/19/2020子宫内膜癌内分泌治疗适应征有强烈生育要求能定期随访,能接受每3个月一次的诊刮 治疗前子宫刮宫术全面刮取宫内膜送检,高分化,细胞类型为腺癌孕激素受体阳性 术前辅助检查提示子宫肌层无浸润或浅浸润(最好使用MRI判断)术前分期为Ia期.最好行腹腔镜手术分期血清CA125水平正常2/19/2020常用孕激素治疗及剂量 甲孕酮[安宫黄体酮,Provena]300-1000mg/日,分2-3次口服,9-12月醋酸甲地孕酮[美可治]160-320mg/日,分1-2次口服 三苯氧胺[Tamoxifene,TAM]是一种非甾体类的抗雌激素药物,具有微弱的雌激素作用,能与雌二醇竞争性结合雌激素受体,从而起到抗雌激素作用。一般主要TAM与孕激素合用,10mg,2次/日2/19/2020药物种类、用药剂量、治疗时间持续用药还是分周期用药仍有争议持续用药时间为1个月-6年不等,大多为3-6个月一般认为,孕激素至少治疗10周才起作用治疗期间,应每3个月进行一次全面评估一般在病理完全缓解后再至少治疗2-3个月2/19/2020高效孕激素治疗后监测 3个月诊刮一次,诊刮前常规行子宫彩超了解内膜厚度和肌层情况。如果病情有逆转,可治疗6-12个月,停药后继续监测。 如果内膜仍厚,诊刮病理内膜未逆转则应考虑是否继续保留子宫。2/19/202045治疗后妊娠情况妊娠率很难确定:10%-58.3%不等多数报道在13%-25%之间这些患者通常受到其他因素的影响肥胖多囊卵巢综合征长期无排卵其它内分泌疾病2/19/202046完成生育后的处理阴道分娩剖宫产产后6周诊刮术中进行腹腔脏器的评价产 后 子宫切除？和卵巢切除？患者的年龄患肿瘤的风险对激素治疗利弊的权衡2/19/202047内分泌治疗小结 对IA期、高分化、子宫内膜腺癌进行保留生育功能的治疗可行有较好的反应率。不孕者及时辅以助孕技术。因有复发可能,应强调密切随诊。2/19/2020三、卵

巢

肿

瘤2/19/2020卵巢癌卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的一类肿瘤,其预后与肿瘤诊断时的期别相关。对于部分I期上皮性癌、大多数交界性肿瘤,恶性生殖细胞肿瘤都可采用保留生育功能的治疗。2/19/2020卵巢上皮性癌（1） 上皮性卵巢癌约占卵巢恶性肿瘤的75-90%,其中78%的I期患者发病年龄小于35岁。 标准术式包括全子宫与双侧附件、大网膜的切除,但对手术分期确为I期,肿瘤分化G1或G2且有生育要求的患者可考虑保留生育功能的治疗。2/19/2020卵巢上皮性癌（2）保守性手术适应症FIGO2003年应按规范通过分期手术进行评估。术中证实为单侧卵巢受累,且包膜完整。对侧卵巢外观正常（不需行剖检术）。NCCN2005年渴望保留生育功能的I期患者2/19/2020卵巢上皮性癌（3）施行保留生育功能手术指征:患者年轻，渴望生育。分期手术Ia期。细胞分化好（G1）。对侧卵巢外观正常腹腔细胞学阴性。 “高危区域”（子宫直肠陷凹、结肠侧沟、肠系膜、大网膜和腹膜后淋巴结）探查及活检均阴性。有随诊条件。2/19/2020卵巢上皮性癌（4） 研究证实Ia期G1级上皮性癌行保留生育功能手术后生存率达90%,与根治性手术相仿。 而Ia期G2级患者保留生育功能手术后5年生存率为66%,根治性手术则为75-79%。2/19/2020卵巢上皮性癌（5） Ib期患者切除双侧卵巢并保留子宫者可借卵妊娠,但目前仍存在许多伦理问题。 晚期卵巢癌由于手术范围较大,术后腹腔粘连较重,常常需要多疗程的多药联合化疗,易发生卵巢早衰,治疗后妊娠率很低,因此我们主张II期以上的卵巢癌不应进行保留生育功能的治疗。 治疗不育的药物有增加卵巢癌的危险,对于上皮性卵巢癌治疗后不育的患者都不建议采用IVF或促排卵治疗。2/19/2020卵巢上皮性癌（6）保留生育功能的手术范围:腹腔冲洗液检查患侧附件切除送冰冻病理检查腹膜多点活检 双侧完整的盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫，大网膜、阑尾切除2/19/2020卵巢上皮性癌（7）对侧卵巢剖探问题：以往都主张对侧卵巢剖探。 由于剖探的阳性率仅为5-7%，而剖探后导致卵巢粘连，皮质破坏，增加了不孕发生率。I期G1.G2级患者一般无对侧卵巢复发，G3级才可有复发在全面手术分期的基础上 患侧附件切除+大网膜切除+选择性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除2/19/2020➢ FIGO不建议术中活检肉眼观正常的对侧卵巢卵巢上皮性癌（8） I期上皮癌保守术后是否进行辅助治疗仍有争议，因为放疗或化疗会造成卵巢功能衰竭，其危险性主要与年龄、用药种类、及剂量有关。Ia期、G1:似不提高生存率Ia期的G2和G3或Ic期:可能提高生存率 对Ia期高分化组织类型好者可不化疗，其他的高危因素的患者都应术后辅加化疗，一般采用PT或PC方案。化疗会导致暂时性月经紊乱，化疗后妊娠的先天畸形率并不增加。2/19/2020施行情况

美国8个院所35年中（1965－2000）对IA或IC早期癌行保守手术者仅有52例文献综述有144例保守性手术2/19/2020治疗效果52例平均随诊时间68月(5+年） 5年存活: 98％10年存活:93％受孕: 71％144例平均随诊时间70月（6－年） 存活:94％受孕:41％ 40岁I期56例保留生育功能，随诊7年复发率12%对9%(根治性手术)，卵巢复发占3.6%52例行单侧附件切除(Ia42例，Ic10例） 5例复发（3例对侧卵巢）5年存活率98%，10年93%26例成功分娩2/19/2020卵巢上皮性癌（小结）保守性手术安全性的保证必须经过全面手术病理分期证实肿瘤确属I期。必须具备定期紧密随诊的条件。完成生育后的处理多数推荐根治性手术以降低复发。少数认为没有必要。迄今缺乏前瞻性对照研究。2/19/2020卵巢交界性肿瘤卵巢交界瘤亦称卵巢低度恶性潜能肿瘤（Lowmalignantpotential）在病理上界于良性与恶性之间的肿瘤，但无明显的间质浸润。它具有下列特点:平均发病年龄为39-53岁，比卵巢浸润癌早9-10岁I-II期患者占80%；肿瘤预后良好，5年总体生存率为93-70%-95%,100%,10年存活 对化疗不敏感多为晚期复发:5年以后78%,10年以后44%2/19/➢2020复发后在手术效果好卵巢交界性肿瘤（2）根据上述特点 通常可切除一侧附件而保留生育功能,对于I期患者多不主张进行分期手术,术后几乎不需用化疗。 交界性卵巢肿瘤双侧的发生率为38%,对于双侧交界性卵巢肿瘤,只要有正常卵巢组织存在,即可进行肿瘤切除而保留生育功能。2/19/2020卵巢交界性肿瘤（3） 近期最大的两组报道表明,行保守手术的患者较行传统手术的患者复发率明显增加,但并不影响生存率。 由于卵巢交界瘤复发后再行手术效果好,死亡率并不增加。因此对于有长期严密随诊条件者没有必要行手术切除残留卵巢,而仅对已复发或完成生育后强烈要求切除卵巢的患者才进行手术切除。2/19/2020卵巢恶性生殖细胞肿瘤（1） 卵巢恶性生殖细胞肿瘤多发生于青少年和年轻妇女预后较好,过去强调保守手术只适合于Ia期病例 目前多数学者认为,临床期别并不能作为盆腔脏器去留的依据 只要子宫及对侧卵巢未受浸,无论期别早晚均可保留生育功能2/19/2020卵巢恶性生殖细胞肿瘤（2） 近年来,由于化学治疗的重大进展,化疗在卵巢生殖细胞肿瘤的治疗中起着决定性的作用,并取得令人鼓舞的满意效果。 手术切除肿瘤并进行PVB或PEB规范性化疗,持续缓解率可达95%。2/19/2020卵巢恶性生殖细胞肿瘤（3）卵巢恶性生殖细胞肿瘤特点:发病年龄小，平均为18-21.4岁。 对化疗敏感，预后好。即使临床III-IV期的持续缓解率也达到50-83.3%，为保留生育机能的治疗提供了机会。 敏感的肿瘤标记物，为保留生育功能的治疗提供长期随访、监测指标。肿瘤单侧性。盆腔复发相对少见。单侧附件切除不影响肿瘤的预后，存活率不降低。2/19/2020卵巢恶性生殖细胞肿瘤（4） 手术可行一侧附件切除术,保留另一侧正常的卵巢和未受侵犯的子宫,同时行大网膜切除和淋巴清扫的分期手术,尽可能将转移灶切除干净,术后辅以化学治疗。 对侧卵巢肉眼正常可不剖探,但无性细胞瘤有8-15%双侧卵巢发生率,其中半数为显微镜下转移,因此对无性细胞瘤应剖视对侧并行楔形切除。2/19/2020卵巢恶性生殖细胞肿瘤（5）不同分期保守手术后生存率:I期恶性生殖细胞肿瘤的患者保守手术后的生存率分为88%III、IV期恶性生殖细胞肿瘤的患者保守术后的生存率为73%治疗后的妊娠率为75-78.9%。－－北京协和医院报道。2/19/2020卵巢恶性生殖细胞肿瘤（6）小结 卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能的治疗对预后无不利影响 对于年轻需要生育的患者,无论其临床期别,只要有正常卵巢组织存在,均可保守治疗 即使无正常卵巢组织,亦可保留子宫,术后予以激素替代治疗及IVF 对于卵巢恶性生殖细胞肿瘤对侧卵巢受侵时是否保留生育功能目前尚有争议,有学者报道双侧卵巢无性细胞瘤保留一侧附件,术后化疗并不影响预后2/19/2020四、滋养细胞肿瘤2/19/2020滋养