化学药物技术指导原则的要求和常见问题

2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题化学药物技术指导原则的要求和常见问题2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题2化学药药学部分技术指导原则1.原料药制备和结构确准研究技术指导原则；2.制剂研究基本指导原则；*3.质量控制分析方法验证技术指导原则；*4.杂质研究技术指导原则；*5.有机溶剂残留量研究技术指导原则；*6.质量标准建立的规范化过程技术指导原则；7.稳定性研究技术指导原则。（本部分内容为带*的技术指导原则）幻灯片12024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题3化学药物质量控制分析方法、验证及常见问题验证目的:1．判断采用分析方法是否科学、合理，是否有效控制产品的内在质量。2．质量研究和质量控制的组成部分，确定质量标准基础。幻灯片22024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题4质量控制分析方法验证的一般原则1.每个控制项目采用的分析方法，均需进行方法验证。2.不同的检测项目采用同一分析方法，验证要求重点不同。（实测分析）幻灯片32024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题5方法验证的三个要素1.检测项目；2.分析方法；3.验证内容。幻灯片42024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题6检测项目鉴别杂质检查（限度试验、定量试验）；定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）；其它特定检查项目:粒经分布、旋光度、分子量分布等。幻灯片52024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题7分析方法化学分析方法和仪器分析方法原理。仪器及仪器参数试剂系统适用性试验,供试品制备,对照品溶液制备、测定、计算、试验结果报告。幻灯片62024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题8验证内容专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性。幻灯片72024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题9专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降介物、辅料等）可能存在下采用的分析方法能够准确测定被分析物质的特性的能力测定项目:鉴别反应、杂测检查、含量测定。有机溶媒残留量检查。幻灯片82024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题10线性线性系指在设计的范围内，检测结果与试样中被分析物的浓度（量）直接呈线性比例关系的能力，即制备一系列被检测物质浓度系列（至少5个浓度）进测测定，以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，考察是否线性，用最小二乘法进行线性回归。测定项目:杂质量测定、含量测定。溶出度测定、有机溶媒残留量检查。幻灯片92024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题11范围范围系指能够达到一定准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区间。测定的项目:1．含量测定:范围应为测试浓度的80%-100%或更宽2．制剂含量均匀度；范围应为测试浓度的70%—130%3．溶出度或释放度:溶出度应为规定限度范围±20%，释放度规定限度范围，从1小时后为20%至24小时后为90%，验证范围0—110%4．杂质:拟定出规定限度的±20%幻灯片102024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题12准确度（真实度）准确度系指采用分析方法测定的结果与真实值或认可的参照值之间接近的程度，一般以回收率（%）表示。准确度试验设计需考证在规定范围内制备3个不同浓度的样品，各测定3次（共测定9次）。报告已知加入量的回收率（%）或测定结果平均值与真实值之差及其可性限。检测项目:1．含量测定，原料药可用已知纯度对照品或样品进行测定，制剂可用含已知量被测物的各组份混合物进行测定。若全部组份测得困难，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，必要时，与另一个已建立准确度的方法比较结果。幻灯片112024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题132.杂质定量试验①加入已知杂质进行测定；②本法测量结果，与另一个成熟方法比较，如药典方法或已经验证过的方法。③已测定杂质或降解物的相关数据如采用二极管陈列检测器测定紫外光谱，当杂质的光谱与主成份光谱相似，可用原料药的响应因子近似计算杂质含量（自身对照法），应明确作单个杂质与杂质总量相当于主成份重量的比（%）或面积比。幻灯片122024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题14精密度精密度系指在规定的测试条件下，同一均质样品，经多次（至少6次）取样，进行一系列检测所得结果之间的接近程度（离散程度），精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。精密度可以从三个角度考察:重复性、中间精离度、重现性。1.重复性:是指在同样的操作条件下，在较短的时间间隔内，由一个分析人员测定所得的结果的精密度，重复性测定可在规定范围内制备3个不同浓度的样品各测定3次（共9次）结果进行评价，或采用同一批样品（把被测物质当作100%），用至少6次结果进行评价。幻灯片132024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题152．中间精密度:系指在同一个试验室，由于试验室内部条件改变（如:时间、分析人员、仪器设备）测定结果。3．重现性:指不同实验室之间，不同分析人员。测定结果，分析方法进入法定标准，需进行重现性试验。幻灯片142024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题16检测限（灵敏度）检测限系指试样中被分析物能够被检测到的最低量。1．直观法:通过一系列已知浓度及被分析物的样品进行分析并能准确地检测被分析物的最小量及最低浓度。2．信噪比法:用于能显示基线噪音的分析方法，一般以信噪比3:1或2:1时相应的浓度或注入仪器的量确定检测限。幻灯片152024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题17定量限定量限系指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量，其测结果应具有一定准确度和精密度。通常3倍于检测限或以信噪比为10:1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定1．直观法:通过对一系列含有已知浓度及被测物的样品进行分析在准确度和精密度都符合要求的情况下来确定被测物被定量的最小量2．信噪比法:可接受信噪比是10:1

幻灯片162024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题18耐用性耐用性是指测定条件发生细小变动时,测定结果保持不变影响的承受程度,能否通过设计的系统适用性试验,尤其测试条件要求苛刻,方法中性予以说明细小变动,HPLC中包括流动相组成或PH值,不用厂牌或不同批号的同类色谱柱,柱温流速等,GC中包括载气及流速,不同厂牌或批号色谱柱、固定相、担体、柱温、进样器和检测器温度等。幻灯片172024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题19系统适用性试验采用仪器测试方法进行验证时,将分析设备、电子仪器与实验操作,被测样品等一起完整的系统进行评估,系统适用性即为对整个系统进行评估的指标。所有色谱方法均应进行该指标验证,并将系统适用性作为分析方法的组成部分。具体验证参数和方法参照中国药典有关规定。幻灯片182024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题20方法再验证1．原料药合成方法改变，可能引入新杂质，杂质情况，含测专属性再验证。2．制剂处方改变，可能影响检测的专属性，溶出度含测的准确度。3．分析方法改变，如检测波长改变，须重新进行方法学研究。4．已有国家标准的药品质量研究基于1.2情况与已上市品比较无法一致性，因此需对分析方法再验证。幻灯片192024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题21方法验证注意问题1.方法验证内容选择和验证设计方案合理充分，验证过程规范严谨。2.方法验证整体性和系统性，验证内容相互关联，是一个整体，如鉴别项目要求专属性。一般采用二种以上方法体现鉴别项目的整体专属性。3.方法验证之间关联性、相互补充，如原料药含测采用容量滴定法，方法本身专属性差，杂质检测采用专属性较高色谱法，体现整体检测方法具有专属性。幻灯片202024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题22项目鉴别试验杂质限度试验杂质定量试验含量测定溶出度检查有机溶媒残留量检查准确度——++++精密度——++++专属性++++—+检测限—+————定量限——+——+线性——++++范围——++++质量控制分析方法检测项目幻灯片212024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题23常见主要问题:1．验证内容不全；2．验证重点不突出，如对有关物质检查重点为专属性和灵敏度；3．验证方法不科学，如破坏性试验，条件太激烈或无效。

幻灯片222024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题24化学药物的杂质研究一、研究的意义二、杂质的来源三、杂质的分类四、分析方法学研究五、数据积累六、限度确定幻灯片232024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题25一、杂质研究的意义

控制产品纯度,保证安全有效促进生产工艺、制剂处方工艺、包装的优化为药品贮藏条件及有效期的预测提供依据

幻灯片242024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题26

二、杂质来源（一）工艺杂质（二）降解物（三）反应物及试剂中混入杂质（外源性杂质）

幻灯片252024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题27（一）工艺杂质1.原料药在合成过程中产生（实例分析）2.制剂在不合理处方和制备工艺过程中产生（实例分析）3.溶剂、试剂、中间体残留4.痕迹量的催化剂如Ag、Hg的使用,Pd-C的使用。5.无机杂质，硫酸盐，卤化物。幻灯片262024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题28（二）降解产物降解产物的产生与药物本身的结构、理化特性和稳定性有密切关系。如酯类结构药物:阿司达林

O-C=O OH CH3+H2O +CH3COOH COOH COOH如酰胺类结构药物·青霉素类抗生素S CH3R-CONH-CH-CHACCH3C—NCH—COOH S H2O CH3 R—CO—NH—CH—CHCCH3—CH—COOHCA环为内酰胺环 OOH

幻灯片27NHO2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题29如甙类结构药物:氨氨糖甙类抗生素链霉素

NHNH

H2N—C—HN——NH—C—NH2

链霉狐CHCH

O链霉糖

幻灯片28OHOHCCH3CHOOHCCHNHCH3HCOHHO-C-HCHCH2OHON-甲基葡萄糖HOOH本品二键断裂生成链霉胍、链霉糖、N-甲基葡萄糖2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题30药物结构中易被氧化功能团:羟基、巯基、羰基、氨基、碳碳双键等1．羟基，主要酚羟基、醇羟基，如VCOOCCCOOHCOOH1/2o2H2O+

VC脱氢VC二酮克洛糖酸二羟基丁酸草酸

C-OHC-OHHCHO-CHCH2OHC=OC=OHCHOCHCH2OHOC=OC=OHOCHH-C-OHCH2OHHOCHHC-OHCH2OH幻灯片29OCOOHCOOH2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题312.巯基脂肪性或芳香性巯基均易氧化，一般形成二硫化合物

CH2—CH—COOH CH2—CH—COOHSNH2 S

CH2—CH—COOHNH2

半胱氨酸胱氨酸幻灯片30SHNH22024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题323．羰基主要是醛类化合物如:中药中鱼醒草的有效成份癸酰乙醛（鱼醒草素）易氧化成癸酰二酸

O [O] OCH3（CH2）8—C CH3（CH2）8—C CH2 CH2COOH

幻灯片31OCH2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题334．氨基主要是芳香佰胺易氧化生成醌或偶氮化合物如:磺胺类药物

NH2 RHNSO2— —N2 [O] RHNSO2— —NSO2NHR

或RHNSO2— —N=N— —SO2NHR

O幻灯片322024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题345．碳碳双键:典型的游离基链式反应。初始在日光热，或其他因素影响产生微量游离R·，此游离基又可使双键邻近的碳原子变成带有一个电子的游离基。R·+R1—CH2—CH=CH—R2R—H+R1—C·H—CH=CH—R2生成物与空气中氧结合形成过氧化物 OO·R1—C·H—CH=CH—R2+O2R1—CH—CH=CH—R2幻灯片332024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题35此游离基再与其它分子反应

OO·R1—C—CH=CH—R2+R1—CH2—CH=CH—R2

OOH R—C—CH=CH—R2+R—CH—CH=CH—R2如此反复连续进行,而生成的过氧化物,再分解生成醛或酸类化合物（不饱和脂肪酸变质机制）其他如沙星类合成抗菌素遇光、光解反应,产生光解物质。

幻灯片33(续)·2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题36（三）反应物及试剂中混入杂质（外源性杂质）①起始原料带入

合成头孢氨苄时，终产物中的△异构体由起始原料△-7ACA中残留的△2异构体引入。

起始原料L-半胱氨酸，由于光学纯度未控制影响终产品质量

盐酸格拉司琼一采用关键中间体α—托品醇，其由托品酮还原托品醇，还原剂有立体选择性反应温度时间对托品醇质量影响极大，可能产生立体异构体β—托品醇，若α—托品醇质控差影响产物质量。合成洛美利嗪，起始原料2、3.4三甲氧基苯甲醛，双（4—氟苯基）甲基呱嗪的合成使用甲苯，乙腈等二类以上有机溶剂，终产物须观察二类有机溶剂残留。痕迹量的催化剂如Ag、Hg的使用，无机杂质硫酸盐，卤化物。幻灯片342024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题37三、杂质的分类按毒性和生物活性分:一般杂质、毒性杂质、有生物活性杂质。按化学类别和性质分:有机杂质、无机杂质、残甾溶剂。按结构分:几何异构体、光学异构体、聚合物，其他甾体，氨基酸等。幻灯片352024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题38杂质的分类有机杂质——包括工艺中产生的杂质和降解物化学结构与目标化合物的分子式类似或具渊源关系,通常称有关物质。

无机杂质——在原料药及制剂生产或输送过程中产生的无机物质,如无机盐,重金属,活性炭等。残甾溶剂——在起始原料、关键中间体、原料药合成及制剂生产过程中使用的有机溶剂。幻灯片362024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题39杂质的来源类别说明什么？1．杂质研究和工艺研究有关；2．杂质研究和药物结构有关；3．杂质研究和稳定性研究有关；4．杂质研究和质量研究有关；5．杂质研究和标准制定有关；6．杂质研究和药理毒理、临床研究有关。幻灯片372024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题40四、杂质分析方法的研究常用色谱法单一方法不能对多个杂质的检测可采用两种或两种以上的方法互为补充。（实例分析）幻灯片382024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题41方法的建立常用RP-HPLC法，色谱柱多选用C18柱、C8柱、苯基柱，氨基柱也有使用。流动相甲醇——水系统，必要时加入乙腈或少量酸碱溶液，缓冲液等。

采用C18柱流动相中有机溶剂加入通常≥5%流动相PH值2-8PH＞8溶解硅胶载体宜选用耐碱填充剂。PH＜2键合相易水解脱落宜选用耐酸填充剂。

检测器:紫外检测器。幻灯片392024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题42方法的建立注意:1．检测器氘灯老化，降低检测灵敏度；2．极性小的化合物可能难以被洗脱，采用梯度洗脱法；3.

某些杂质无紫外吸收或其特征波长与检测波长相差较大，考虑各杂质吸收特征，特定波长检测特定杂质，改用其他类型检测器，如糖类药物采用折光检测器。幻灯片402024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题43方法的建立TLC法设备简单、操作简便,适用于限度检查。对照品比较法——已知杂质；自身对照法——已知杂质,未知杂质,注意色调一致；检测方法——显色法,荧光扫描法（化学药一般不用薄层扫描法）等。幻灯片412024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题44分析方法的验证专属性（分离度）1．杂质可获得:粗品，中间体、辅料与主要成份的分离试验。2．杂质难易获得:据化合物结构特点、制剂、处方工艺，强制降解试验（酸、碱、温度、氧化、光等条件）3.峰纯度考核:二极管阵列、质谱，改变流动相比例。幻灯片422024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题45专属性研究中注意问题:1．重视中间体、粗品在方法专属性验证中的作用；2．破坏条件中摸索破坏后的主峰为原主峰80~90%3．注意目标化合物敏感条件下的破坏试验。4.考察最难与主峰分离物质分离情况。分析方法验证幻灯片432024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题46幻灯片44灵敏度:通常用检测限及定量限表示可直观评价；

信噪比。分析方法验证2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题47幻灯片45分析方法验证灵敏度检测中常见问题1.方法定量限高于杂质限度（实例分析）2.忽视检测方法筛选（包括检测波长选择，及流动相本底吸收的测定）3.检测限及定量限试验观察方法及结果计算不当。4.TLC法未进行灵敏度考察。2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题48分析方法验证精密度准确度线性 同分析方法技术指导原则要求范围耐用性幻灯片462024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题49定量方法（HPLC）已知杂质:1．杂质对照品法—需备杂质对照品。2．加校正因子主成分自身对照法，一次性提供杂质对照品。未知杂质:不加校正因子的主成分自身对照。峰面积归一化法:1．主成份与杂质含量相差大。2．仪器对微量杂质和常量主成份的积分精密度和准确度可能不相同，造成仪器响应值与浓度不一定在同一线性范围内，所以一般不采用。

幻灯片472024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题50五、数据的积累目的:①确定杂质限度提供依据 ②优化处方和制备工艺提供信息方法:①列表汇总药品研制过程所有批次样品，尤其是安全性试验和临床研究用样品②对可能影响影响杂质情况的因素和杂质测定结果分析比较。

幻灯片482024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题51幻灯片49数据的积累原料药杂质研究记录表样品批号工艺（代码）工艺参数制备规模制备厂所试验者杂质检测方法（代码）样品用途杂质情况杂1……杂n

2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题52幻灯片49(续）制剂杂质研究的记录表样品批号工艺代码工艺参数制备规模制备厂所试验者杂质检测方法（代码）原料药批号内包装样品用途杂质情况杂1……杂n

2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题53幻灯片50药物杂质研究与安全性和临床研究关系

样品批号杂质情况安全性试验临床上毒副反应杂1……杂n急毒试验长毒试验一般药理试验三致试验依赖性试验刺激性试验……试验

2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题54幻灯片51

原料药制备规模与杂质关系样品批号制备规模

工艺参数试验目的杂质含量杂质归属投料量成品量杂1……杂n杂1……杂n

2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题55幻灯片51(续)制剂制备规模与杂质关系样品批号制备规模工艺参数试验目的杂质含量杂质归属投料量成品量原料药杂质制剂杂质杂1……杂n杂1……杂n杂1……杂n

2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题56幻灯片52杂质限度分类（ICH）报告限度:高于此限度的杂质均在检测报告中报告应报具体的检测数据鉴定限度:高于此限度的杂质均应进行定量分析确定其化学结构质控限度:在质量标准中高于此限度的杂质均应提供充分的依据。2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题57幻灯片53原料药的杂质限度最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g0.05%0.10%或1mg（取最小值）0.15%或1mg（取最小值）＞2g0.03%0.05%0.05%2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题58幻灯片54制剂的杂质限度报告限度

每日最大剂量≤1g＞1g限度0.1%0.05%鉴定限度

每日最大剂量＜1mg1mg-10mg10mg-2g＞2g限度1.0%或5μg（取最小值）0.5%或20μg（取最小值）0.2%或2mg（取最小值）0.1%质控限度

每日最大剂量＜10mg10mg-100mg100mg-2g＞2g限度1.0%或50μg（取最小值）0.5%或200mg（取最小值）0.2%或2mg（取最小值）0.15%2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题59六杂质限度的确定

稳定性考察

原料药的制备工艺

制剂工艺

降解途径

上述四方面研究结果和批次检测结果预测正式生产时产品的杂质概况

幻灯片552024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题60杂质限度的确定基本原则1.①杂质的特性（毒性、生物活性）②安全性试验和临床研究用样品的杂质情况及试验结果③药品稳定性④适当考虑大生产的可行性及其批间的正常波动性。

幻灯片562024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题61杂质限度的确定基本原则2.在确保安全性前提下，根据中试以上规模产品实测情况,考虑实际生产的波动性及产品稳定性限度可适当放宽。3.来源于原料药杂质，若不是本身降解产物，且限度已在原料药标准中控制，则制剂中可重点控制降解产物。

幻灯片572024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题62杂质限度的确定创新药1.杂质单体进行药理、毒理试验2.汇总进行药理毒理试验时药物样品含杂质情况。

幻灯片582024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题63杂质限度的确定创新药:3．药理毒理试验结果，无明显反映杂质有关的毒副作用若超出表中报告限度，亦可认为杂质含量已过安全试验4．新药上市后继续监测不良反应，并对新增不良反应进行分析，是否与杂质有关的质量问题。5．特殊药物，据用药人群、剂量，用药周期，临床经验等权衡利弊，对杂质的限度适当调整。幻灯片592024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题64

杂质限度的确定仿制药1.根据已有国家药品标准，制定相应杂质限度2.与已上市品种（首选原发厂效期内产品）进行全面质量对比研究，参考稳定性、考察结果，决定是否在标准中进行杂质检测及制订相应限度。3.仿制品中产生的新杂质量高于杂质限度的规定时，或高于已上市仿制品的杂质实测值的两倍，应考虑优化处方和工艺，使杂质含量降到规定限度内，若达不到要求，则应做必要的安全性研究。幻灯片602024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题65杂质限度的确定其他类新药1.改变给药途径的改剂型产品，其杂质限度的确定，参照创新药的要求进行。2.若能获得已上市的对照品，在详细的质量对比研究的基础上确定杂质限度，若不能获得上市对照品，则应参照创新药物的要求确定杂质限度，或通过详细的安全性试验，证实已有杂质限度是安全的。幻灯片60(续)2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题66无机杂质的研究研究原则:结合生产工艺与产品稳定性，选择需要研究的杂质可采用药典收载杂质及其检测方法分析方法:药典附录方法，炽灼、重金属、砷盐等。对新杂质，提倡采用新技术离子色谱法，ICP-MS等。限度确定——参照药典附录规定，注意给药途径，用药人群，适应症，剂量等。幻灯片612024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题67复方制剂的杂质研究1.复方中最不稳定主药的降解产物，和其他主药带进的毒理杂质或含量较高杂质（尤其已知杂质）作杂质检测的目标2.杂质研究重点，主药之间、主药与辅料之间相容性研究（实例分析）幻灯片622024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题68复方制剂的杂质研究主药之间相容性试验:按处方比例组合后，据影响因素，试验条件观察结果，各项主要指标比较前后变化，必要时与各原料药分别作平行对照、制定本身变化还是相互作用的影响。检测方法:同单方制剂杂质研究，难以实现杂质的控制，综合质量研究的其他项目，总体把握杂质的控制。幻灯片632024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题69复方制剂的杂质研究检测方法:1.HPLC专属性，复方成分极性相差较大常采用梯度洗脱或不同色谱系统分别测定注意避免杂质的漏检测或重复计标2.检测波长兼顾各成份的杂质或降解产物当UV吸收相差较大可采用不同检测波长分别测定或换用通用型检测器幻灯片642024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题70复方制剂杂质控制标准控制原料药质量控制、制备工艺的过程控制建立有效的检测方法对主要不稳定主药质控幻灯片652024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题71

杂质研究的阶段性

申报临床前,对已有批次产品的杂质进行较全面的检测,根据安全性研究用样品的杂质含量情况来证明临床前研究用药品是安全的。临床研究期间,对杂质分析进一步数据积累和方法改进。申报生产时随生产规模扩大若产生新杂质或已有杂质含量超出原有限度,应据表幻灯片53表幻灯片54判断含量合理性,杂质研究是药物研究的重要环节,贯穿于整个药物研究的始终。

幻灯片662024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题72

有机溶剂残留量研究残留溶剂的定义有机溶剂来源、分类质量标准的制订和修订溶剂残留量研究原则检测方法的建立申报资料中常见问题幻灯片672024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题73残留溶剂的定义在原料药或辅产的生产中和在制剂制备过程中使用或产生的,但在工艺过程中未能安全去除的有机溶剂幻灯片682024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题74溶剂允许量表示方法

允许日暴露量（PermitteddailyexposurePDE）指某一溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量以mg/天计。日摄入总量不超过10g无需进一步计标浓度限度

幻灯片692024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题75幻灯片70有机溶剂分类类别毒性PDE第一类溶剂人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物0.1以下（1.1.1—三氯乙烷除外）第二类溶剂有非遗传致癌性、或其他不可逆毒性或其他产生的可逆性毒性0.5~50第三类溶剂对人体低毒50以上第四类溶剂尚没有足够毒性资料

2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题76有机溶剂分类第一类溶剂:苯、四氯化碳、1.2—二氯乙烷、1.1—二氯乙烯、1.1.1三氯乙烷等应避免使用第二类溶剂:乙腈、氯仿、甲醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯等27种应该限制使用第三类溶剂:乙酸、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、乙醚正丙醇等27种应GMP或质、量要限制使用第四类溶剂:石油醚、三氯乙酸、导辛烷、2.2—二甲基丙烷等10种，尚无足够毒理学资料

幻灯片712024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题77药物中有机溶剂来源原料药/辅料①作为合成原料或反应溶剂引入

②反应的付产物引入

③由其他合成原料或其他溶剂带入制剂①各种成分（原料药、各辅料）带入

②制剂制备过程引入幻灯片722024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题78何类有机溶剂进行研究的原则第一类溶剂:无论任何步骤使用均需进行检测第二类溶剂:无论任何步骤使用均需进行检测第三类溶剂:仅对用于终产品精制的进行研究检测幻灯片732024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题79何类有机溶剂进行研究的原则第四类:1.若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不使用2.中间体处理时尽量除尽3.据结构、理化特性参考其他有机溶剂检测和控制4.检测图上出现未知峰，应分析归属，否则控制挥发性杂质总量幻灯片742024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题80质量标准的制订和修订第一类溶剂1.均需订入标准（1.1.1三氯乙烷可参照第二类溶剂要求）2.尽量避免使用,采用替代溶剂,质量标准随之修订幻灯片752024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题81质量标准的制订和修订第二类溶剂1.临床用质量标准,据研究结果制订无残留可暂不订入有残留订入质量标准2.试行/正式标准根据对多批中试和工艺化生产规模研究结果无残留不订入有残留保留或增加残留量检查幻灯片762024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题82质量标准的制订和修订第三类溶剂1.临床用质量标准,据临床前研究结果将有残留的溶剂订入标准。2.试行/正式标准,据多批中试和工业化生产规模研究结果,在临床用质量标准基础上进一步完善修订后形成。幻灯片772024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题83检测方法建立常用检测方法:GC特点:灵敏度高、选择性好、样品用量少检测条件的确定①据药物和待测溶剂性质②方法学验证结果③尽量采用同检测条件控制多种类的有机溶剂幻灯片782024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题84

检测方法建立进样方法●溶液直接进样沸点高溶剂●顶空进样法沸点低溶剂,样品干扰测定样品配制法1)水或其他合适溶剂配制,溶液直接进样2)水或不挥发性酸、碱液配制,顶空进样3)N、N一二甲基甲酰胺或二甲基亚砜配制非水溶性药物顶空进样4)对照品溶液与供试品溶液配制方法相同幻灯片792024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题85检测方法验证专属性检测限*定量限精密度线性准确度耐用性幻灯片802024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题86申报资料中常见问题1.不合理采用第一类溶剂，如:采用四氯化碳对中间体重结晶2.近期文献合成中已改用第二类溶剂，研究者仍采用远期文献一类溶剂3.无法避免第一类溶剂，但又未检测。4.仿制药合成中采用二类溶剂，由于原国家标准未制订残留溶媒检查因而本品亦不检测。5.第二类溶剂在合成中末三步前使用，但未检测幻灯片812024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题87申报资料中常见问题6.第三类溶剂（如:常用丙酮）精制未检测7.不重视数据积累，不重视对中试、生产规模产品中残留溶剂的研究8.把所有合成中采用溶剂均制订入质量标准中9.供试品配制不合适，如:以水配置水难溶性药物10.发现残留溶剂已超出允许范围，如氯仿残留量高于0.006%，乙醇残留量高于0.5%，不分析原因、不优化工艺降低残留量幻灯片822024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题88化学药物质量标准建立的规范化过程质量标准建立的基本过程药品的质量研究质量标准的制订质量标准的修订幻灯片832024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题89质量标准建立的基本过程（一）质量研究的内容:研制产品的特性:原料药结构特征、理化性质制剂剂型特点、临床用法、辅料对制剂安全性有效性影响。如:眼用制剂中防腐剂注射剂中的抗氧剂、稳定剂幻灯片842024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题90制备工艺对产品影响:原料药合成过程起始原料、试剂、合成中间体及副反应产物以及有机溶剂制剂所用辅料、工艺影响、可能产生降解物，生产规模对产品影响。幻灯片84（续）药品的稳定性:贮藏过程中质量可能发生变化。2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题91质量标准建立的基本过程（二）方法学研究包括方法的选择和方法的验证方法选择的依据:文献依据、理论依据、试验依据常规项目可采用药典收载方法如:无机杂质测定方法鉴别项:重点考察专属性检查项:重点考察专属性、灵敏度和准确性有关物质检查和含量测定:二种以上方法进行对比研究择优选择选择到方法进行方法的验证幻灯片852024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题92质量标准建立的基本过程（三）质量标准项目及限度的限定设置通用项目针对产品自身特点项目

限度基于安全性、有效性（包括对工业化生产规模产品考察）一般性杂质参照中国药典有关的规定限度特殊杂质基于试验结果和文献依据幻灯片862024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题93质量标准的制订一般包括药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名）、化学结构式分子量、分子式、化学名（原料药）、含量限度、性状、理化性质（原料药）鉴别、检查（原料药的纯度检查项目、与剂型相关的质量检查项目等）含量（效价）测定、类别、规格（制剂）贮存制剂（原料药）有效期幻灯片872024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题94各项目有相应的起草说明参照现行版中国药典的规范用语和格式制订合理可行质量标准幻灯片87（续）2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题95质量标准修订质量标准阶段性

临床研究用质量标准:保证使用样品安全性

生产用试行质量标准:保证使用样品安全性有效性外标准的实用性生产用正式质量标准:积累多批产品测定数据提供试行标准修订转正使标准更合理、实用。

幻灯片882024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题96质量标准修订药品研发过程实践,验证方法的可行性和稳定性分析技术发展多批样品数据积累生产工艺放大成熟设置项目合理、方法成熟、稳定、操作简便、快捷质量标准修订提高,更客观全面反映产品质量情况。幻灯片892024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题97三、药品的质量研究（一）质量研究用样品（二）原料药质量研究的一般内容（三）制剂质量研究的一般内容（四）方法学研究幻灯片902024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题98质量研究用样品

工艺和质量稳定后试制至少三批样品。中试放大或工业化生产规模的多批样品进一步考察质量标准可行性。幻灯片912024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题99原料药质量研究的一般内容1.性状3.检查2.鉴别4.含量测定幻灯片922024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题100原料药质量研究一般内容1.性状外观:色泽、臭、味、结晶性等，注意贮存期内变化，如:遇光变色，易吸湿等

溶解度:水和常用溶剂的溶解度常用溶剂:①与被测物溶介特性密切相关②配制制剂用③制备溶液或精制用

熔点或熔矩，范围3-4℃，熔矩＜2℃幻灯片932024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题101旋光度或比旋度，注意温度、浓度对测定影响吸收系数1%（g/ml）应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定。并对结果进行统计处理其他:相对密度、凝点（液体原料药）镏程、折光率（植物精油）粘度、碘值、酸值、皂化值、羟值（脂肪与脂肪油类）幻灯片93（续）2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题102原料药质量研究一般内容2.鉴别:常用方法:化学反应、色谱法、光谱法化学反应:选择功能团专属化学反应、显色反应、沉淀反应盐类离子反应色谱法:气相色谱（GC）、高压液相色谱（HPLC）、薄层分析（TLC）光谱法:红外光谱（IR）、紫外—可见光谱（UV）指定溶剂中最大吸收波长或几个最大吸波长的吸收度比值幻灯片942024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题103原料药质量研究的一般内容3.检查一般杂质:氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残查等（试制产品在检验时应配制不同浓度系列溶液考察多批数据、确定杂质范围）有关物质:起始原料、中间体、聚合物、副反应产物、降解产物等幻灯片952024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题104

有机溶剂

晶型

粒度、粒度分析制订限度

溶液澄清与颜色、溶液酸碱度干燥失重和水分异构体其他:聚合物药物检查平均分子量（以上实例分析检查的必要性）幻灯片95(续)2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题105原料药质量研究的一般内容4.含量（效价）测定:理化方法测定药品含量称“含量测定”，生物学方法或酶化学方法测定是药品效价称“效价测定”如:某些抗生素效价测定幻灯片962024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题106制剂质量研究的一般内容1.性状3.检查2.鉴别4.含量测定幻灯片972024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题107制剂质量研究的一般内容1.性状:考察样品的外形和颜色片剂:压制片或包衣片（糖衣、薄膜衣）颜色去包衣后片蕊颜色片子形状异形片（长条、椭圆、三角形等）片面的印字或刻痕商标记号硬胶囊:形状、内容物颜色注射液:澄明、混悬、粘稠性液体、色泽、贮藏过程有否变化幻灯片982024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题108制剂质量研究的一般内容2.鉴别:专属性强、操作简便方法二种以上不同类的方法如:化学法、HPLC法3.检查:符合相应的中国药典制剂通则中的共性规定，另据剂型特点、工艺及稳定性考察结果、制订其他的项目。幻灯片992024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题109如:口服固体制剂:溶出度、杂质等检查小剂量制剂:含量均匀度检查注射剂:PH值、颜色、杂质检查大输液:不溶性微粒、重金属检查注射用粉末或冻干品:干燥失重或水分检查幻灯片99（续）2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题110制剂质量研究的一般内容3.检查

含量的均匀度:①片剂、胶囊、无菌粉末规格≤10mg的品种或主药含量小于每个重量5%品种②其它制剂，标示量＜2mg，主药含量小于每个重量2%的品种③有效浓度和毒副反应浓度接近，混匀工艺困难，每个标示量小于25mg

幻灯片1002024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题111溶出度:口服固体制剂①水中难溶药物②治疗量与中毒量接近的品种③易溶水的药物、在质量研究中应进行研究，但不一定订入质量标准幻灯片100（续）2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题112制订质量研究的一般内容3.检查释放度:缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂，测定释放曲线和释放度均一性、并对释药模式分析杂质:重点降解产物脆碎度:非包衣片、包衣片的片蕊应检查幻灯片1012024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题113PH值:注射剂、其他液体制剂，如:口服溶液均应检查异常毒性:升压物质、降压物质、注射剂需检查有机溶剂残留:工艺中使用有毒有机溶剂均应检查幻灯片101（续）2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题114制剂质量研究的一般内容3.检查其他:影响产品安全性和有效性的辅料，具体视情况，定量研究如:静脉注射剂中抗氧剂、增溶剂、眼用制剂中防腐剂4.含量测定:采用专属、准确的方法对制剂的含量（效价）进行测定

幻灯片1022024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题115方法学研究1.方法选择及验证一般原则选择有依据:文献依据、理论依据、试验依据。常规项目可采用中国药典收载的方法。针对药品研究的试验方法，经详细方法学验证，确认可行性。幻灯片1032024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题116方法学研究2.常规项目试验的方法:参考中国药典附录方法如:溶解度、溶点旋光度或比旋度、吸收系数、凝点、镏程、相对密度、折光率、粘度碘值、酸值、皂化值、羟值、PH值、水份、干燥失重、粒度、重金属、炽灼残渣、砷盐、氯化物、硫酸盐、溶液的澄清度与颜色、

幻灯片1042024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题117

崩解时限、热源（剂量实际探索或参考文献）、细菌内毒素、微生物限度异常毒性、升压物质、降压物质、不溶性微粒、融变时限、重（装）量差异等。注意:①样品、杂质、辅料等是否对测定有干扰②若采用与药典不同方法，需进行详细方法学研究幻灯片104（续）2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题118方法学研究3.针对所研究药品的试验方法鉴别试验①尽量采用与原料药相同方法，但辅料干扰不宜用，增订同类药物或化学结构近似药物相区别（实例分析）②若制剂含量甚微，一般采用色谱法③采用紫外分光光度法，可用含测的最大吸收波长或特定波长下的吸收度或吸收度比值（实例分析）杂质检查:同原料药，注意排除辅料干扰幻灯片1052024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题119方法学研究3.针对所研究药品的试验方法溶出度:①检测方法、转篮法、100转/分；浆法50转/分②溶出量:45分钟达到75%③小杯法用于小规格品种④溶出解质:水、0.1mol/L盐酸、缓冲液（PH值3-8）幻灯片1062024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题120难溶性药物酌情加入表面活性剂（如:十二烷基磺酸钠）加入有机溶剂应有文献依据，一般＜0.5%.注意:①介质脱气、温度控制、取样位置设定②仿制药应与被仿制药进行溶出/释放均一性试验，比较每个时间点的溶出数据和RSD值。必要时在不同PH值解质中比较幻灯片106（续）2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题121

方法学研究3.针对所研究药品的试验方法释放度:①缓释与控释制剂按中国药典释放度第一法检查并考察在不同PH值解质中的释放情况②肠溶制剂按中国药典释放度第二法检查③透皮贴制按中国药典释放度第三法检查幻灯片1072024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题122注意:仿制药与被仿制药需同时平行比较释放度含量测定①若辅料不干扰，选用原料药的含量测定方法②采用对照品的紫外分色光度法③色谱法④比色法幻灯片107（续）2024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题123质量标准的制订（一）质量标准制订的一般原则（二）质量标准项目和限度的确定（三）质量标准的格式和用语（四）质量标准的起草说明幻灯片1082024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题124四、质量标准制订的一般原则1.充分考虑药品的安全性和有效性2.在生产、流通、使用各环节影响3.采用的方法经过验证、符合准确、灵敏、简便、快捷,有适用性和重现性4.制剂质量标准与原料药质量标准关联性5.检测项目,分析方法和限度,合理可行幻灯片1092024/11/23化学药物技术指导原则的要求和常见问题12