弥漫性肺泡出血

弥漫性肺泡出血

（DiffuseAlveolarHemorrhage，DAH)

李裕军

病例回顾病例一：张××，女，75岁咳嗽血痰、双肺弥漫病变病例回顾病例一：咯血、呼吸困难、低氧咯血量不多，Hb进行性下降，24h内超过20g/L影像学双肺弥漫性病变，进展较快多肺段支气管活动性渗血：不凝血P-ANCA阳性(+)4.6、病原菌（-）

ACNA相关性血管炎

弥漫性肺泡出血（DAH）病例回顾病例一：气管插管机械通气甲强龙120mgbid血浆置换：4000ml，隔日一次弥漫性肺泡出血（DAH）？弥漫性肺泡出血（DAH）咯血、进行性呼吸困难、贫血、胸部影像学表现为弥漫肺泡浸润或实变为特征的临床综合征。定义方芳，王辰。中华医学杂志，2016,96（2）：108-112多种疾病（大于100种）导致的严重并发症来势凶险、危及生命，死亡率约20-50%，50%患者需入住ICU

常导致诊断及治疗的延误ClémentPicard,etal.Respiration2010;80:313–320林玲,等。中华风湿病学杂志，2009,13:424-426病因ANCA相关性血管炎GPAMPAEGPAGood—Pastum综合征抗磷脂综合征结缔组织疾病1类风湿性关节炎SLEEGPA骨髓移植心血管疾病感染CMV细菌曲霉、PCP药物引起PTU胺碘酮可卡因骨髓移植MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600肺血管炎性疾病

-DAH病因88%单中心10年的总结，23例，男13，女10病因PathakV；KuhnJ；Lung.2015V193N3:375-9血管炎性疾病(61%)ANCA相关血管炎SLEGoodpasture移植(31%）HSCT-DAHDAHHSCT血管炎性疾病移植？身免疫性疾病相关的DAHDAH发病机制林玲,等。中华风湿病学杂志，2009,13:424-426

1.免疫复合物沉积于肺泡一毛细血管基底膜，激活补体致血管活性酶激活、炎症因子释放、细胞损伤、基底膜完整性破坏．红细胞进人肺泡导致DAH。SLE

2.抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）：可诱导单核细胞和中性粒细胞产生活性氧，黏附在内皮细胞上，触发一系列免疫级联反应，造成细胞坏死，从而导致血管损伤。ANCA相关性血管炎

3.抗GBM抗体：直接针对血管内皮Ⅳ型胶原，造成肺泡内皮细胞损伤，红细胞漏出至肺泡。Good-Pasture综合征

造血干细胞移植(HSCT)-DAH？DAH发病机制

1.中性粒细胞浸润

2.供者的T淋巴细胞识别宿主抗原后被激活，产生IL-2及γ干扰素，激活杀伤性T细胞、组织及肺泡的单个核细胞及巨噬细胞，分泌IL-1及TNF-α，产生类似GVHD的细胞因子风暴，损伤肺泡及肺血管内皮细胞

莫晓冬，黄晓军。中华结核和呼吸杂志，2013，36（3）：216-219炎症反应肺损伤Xiao-DongMo.Respiration.2013V86N6:453-61

1.移植前高剂量化疗（CTX)、全身照射的预处理方案及感染等导致急性肺损伤

2.二甲亚砜(造血干细胞的冷冻保护剂)损伤肺泡血管内皮3.移植物抗宿主病(GVHD)

DAH病理MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600弥漫性肺泡出血，噬含铁血黄素的巨噬细胞及纤维化DAH病理MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600症状体征：(1)轻者起病隐匿，仅有轻微咳嗽(2)急性起病者表现为呼吸困难、低氧血症、呼吸衰竭

(3)咯血、贫血：程度具极大可变性，甚至l／3患者可无咯血表现辅助检查：(1)缺铁性贫血，进行性加重，24h内Hb降低>20g/L，与咯血量不相匹配(2)胸部影像学：显示弥漫性双肺浸润，毛玻璃样，集中于肺门周围或两肺底，支气管充气征，动态观察更具意义

(3)BAL：多个肺段血性灌洗液和(或)伴出血（静置不凝），BALF中吞噬含铁血黄素的肺泡巨噬细胞

(4)肺病理（开胸、胸腔镜）：至少30％的肺组织存在出血DAH临床表现ClémentPicard,etal.Respiration2010;80:313–320林玲,等。中华风湿病学杂志，2009,13:424-426莫晓冬，黄晓军。中华结核和呼吸杂志，2013，36（3）：216-219影像学：DAH临床表现BALF：MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600KreshnikZejnullahu，JGenInternMed，2016，31(7):812–3临床诊断标准：(1)急性低氧血症，氧合指数<150，需要增加吸氧量或机械通气支持(2)胸部影像学显示弥漫性双肺浸润(3)BAL，≥3个独立的肺段显示逐渐增多的血性灌洗液和(或)伴出血，

48h后BALF中吞噬含铁血黄素的肺泡巨噬细胞计数增多(>20％)(4)BALF中未分离出明确的细菌、真菌及病毒(5)纠正凝血异常和(或)循环负荷过高不能改善病情(6)除外心源性肺水肿病理诊断标准：

至少30％的肺组织存在出血，没有感染证据且不能用其他肺部病变来解释DAH诊断标准莫晓冬，黄晓军。中华结核和呼吸杂志，2013，36（3）：216-219DAH的治疗免疫性DAHDAH挽救生命！对症治疗生命支持呼吸支持

氧疗-机械通气纠正凝血障碍1.RBC、PLT、血浆、纤维蛋白原2.VitK、重组活化凝血因子VIIa、氨基己酸3.PLT》50*10^9/L4.INR<1.5MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600非免疫性DAH尽快对因治疗氨基己酸（aminocaproicacid）治疗抗纤维蛋白溶解药阻抑纤溶酶原与纤维蛋白结合，防止其激活，从而抑制纤维蛋白溶解，高浓度(100mg/L)则直接抑制纤溶酶活力，达到止血效果初始量：NS100ml+4~6g，静滴15~30min维持量：1g/hMeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600重组活化凝血因子VIIa作用机制治疗PathakV；KuhnJ；Lung.2015V193N3:375-9静脉

每次90-180ug/kg，2-4h可重复肺内应用-纤支镜

NS50ml+50ug/kg，左右主支气管各25ml超说明书

重组活化凝血因子VIIa-明显改善氧合治疗ParkJA；KimBJ；Pediatrics.2015V135N1:e216-20重组活化凝血因子VIIa治疗ParkJA；KimBJ；Pediatrics.2015V135N1:e216-20总死亡：2/6=33.3%移植组：2/2=100%，病毒肺炎，脓毒症休克重组活化凝血因子VIIa治疗总死亡：8/23=34.8%移植组：6/7=85.7%PathakV；KuhnJ；Lung.2015V193N3:375-9有创通气：参考ARDS？治疗PCMV肌松剂：PaO2/FiO2﹤150mmHg，短期应用肺保护性通气策略：小潮气量VT《7ml/kg，平台压30cmH20,允许性高碳酸血症（PH>7.2PaCO2﹤80mmHg)高PEEP,>12cmH20俯卧位通气？

体外膜氧合（ECMO)无创通气：不用？PaO2/FiO2﹤100mmHg，考虑应用

对因治疗

DAH应尽早对因治疗

VS病因复杂不易早期诊断免疫性疾病，特别是血管炎性疾病

DAH最常见病因MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600在等待相关结果前严重DAH可初始经验性治疗ClémentPicard,etal.Respiration2010;80:313–320免疫性DAH早期诊断量表ClémentPicard,etal.Respiration2010;80:313–320NicolasdeProst,etal.Lung(2013)191:559–563总分》4分可判定免疫性DAH糖皮质激素免疫抑制剂血浆置换利妥昔单抗(Rituximab)治疗MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600ANCA相关血管炎(AAV)的治疗策略诱导缓解长期保护肾功能减少复发维持缓解尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用AAV的治疗：诱导缓解MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600甲强龙：1.冲击：1g/day，3-5天（1周后可重复）2.序贯口服强的松1mg/kg/day（最大不超过80mg/day）3.持续6个月CTX:

1.冲击：1g/次，每月一次，累计6-8g2.口服，2mg/kg/day，12周

甲强龙+环磷酰胺（CTX)：缓解率75%AAV的治疗：诱导缓解MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600指征：1.合并抗GBM抗体2.DAH伴呼吸衰竭3.ARF要点：

1.每日或隔日1次，持续14天2.每次置换血浆总量的1-1.5倍3.过程中用白蛋白补充容量，结尾输注新鲜冰冻血浆血浆置换AAV的治疗：诱导缓解MeganL.Krause，etal.ImmunolAllergyClinNAm32(2012)587–600抗CD20分子的特异性单克隆抗体，一般分布在B细胞表面，但不分布于浆细胞。诱导B细胞凋亡，减少相关抗体的产生缓解病情。RTX+激素VS激素+CTX：缓解率无差别，副作用更少用法：

1.与激素联合2.375mg/m2，每周1次，持续4周

（4weeklydosesof375mg/m2）利妥昔单抗(Rituximab，RTX，美罗华)诱导缓解期的感染问题DAH入住ICU、气管插管机械通气、留置各种导管—耐药菌感染危险因素成为住院期间或前3个月致死的主要原因可有机会性感染，类似免疫缺陷？真菌混合感染防治要点激素剂量？个体化？240mg/天免疫抑制治疗不可过于积极检测T细胞计数，CD4+T细胞计数预防治疗？ChenM,etal.Medicine2008;87(4):203-209

SuT,etal.JClinRheumatol2009Mar10.Epub激素冲击剂量越大感染并发症越多HBadsha1,Lupus(2002)11,508-513

一项对SLE激素冲击的回顾性研究，根据甲强龙3天累积剂量，分为低剂量组《1.5g，高剂量组3-5g低剂量与高剂量激素冲击疗效相当

一项对SLE激素冲击的回顾性研究，根据甲强龙3天累积剂量，分为低剂量组《1.5g，高剂量组3-5gHBadsha1,Lupus(2002)11,508-513FButtgereit,etal.AnnRheumDis2002;61:718-7222002年欧洲对激素用量定义的专家共识目的：针对激素使用广泛但对剂量概念的混乱作出规范10年过去了：2013年2013+EULAR循证建议：中等至大剂量（每天强的松等效剂量，>7.5mg、《100mg）糖皮质激素疗法治疗风湿性疾病激素冲击的剂量及疗程仍缺乏循证依据HSCT-DAHDAHHSCT感染贯穿始终血象、凝血异常机制不明高剂量激素不改善预后预后差，死亡率70-100%Xiao-DongMo.Respiration.2013V86N6:453-61移植的非感染性并发症HSCT-DAH：是否与感染相关？SoubaniAO；HematolOncolStemCellTher.2010V3N3:143-57ES/DAH/IPSHSCT-DAH：植入综合症的一种表现？SoubaniAO；HematolOncolStemC