《药理学》课件-第35章 肾上腺皮质激素类药

第三十五章

肾上腺皮质激素类药物第一节糖皮质激素第二节盐皮质激素第三节促皮质素及皮质激素抑制药重点难点熟悉了解掌握糖皮质激素的药物分类、药理作用及机制、临床应用及其不良反应。临床常用的皮质激素制剂及用法。盐皮质激素、促皮质素及皮质激素抑制药的药理作用和临床应用。糖皮质激素第一节导入案例患者，女性，32岁，因月经量减少、多毛、痤疮、体重增加、容易感染及挫伤就诊。体格检查：血压150/95mmHg,血糖8.9mmol/L(正常值<6.5mmol/L),满月脸，呈向心性肥胖。辅助检查提示轻微骨质疏松，垂体窝正常。尿游离皮质醇2200nmol/24h(正常20~250nmol/24h),血浆皮质醇870nmol/L(正常值140～690nmol/L),血钾3.0mmol/L(3.5～5.5nmol/L)。根据临床症状、体征及地塞米松抑制试验结果，初步诊断为库欣综合征。问题：1）导致该患者发生库欣综合征原因是什么？该患者必要时候需要加用哪些药物进行治疗？2）长期使用糖皮质激素还有哪些不良反应及用药中应注意哪些事项?

激素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。

特点：具有作用强大、活性高、用量小，作用广泛。

作用：①调节机体的主要物质代谢；

②调控机体器官的发育和功能；

③参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡

肾上腺位于肾脏的上方，左右各一，肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素药物指天然与合成的肾上腺皮质激素及其拮抗药，临床常用的皮质激素主要是糖皮质激素类。肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。网状带性激素球状带盐皮质素束状带糖皮质素球状带束状带网状带髓质皮质①束状带：糖皮质激素(

Glucocorticoids)

代表药：可的松、氢化可的松作用：影响物质代谢过程受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)调节,②球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)

代表药：醛固酮作用：水盐代谢受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节③网状带：性激素

肾上腺皮质激素：肾上腺皮质激素的化学结构糖皮质激素盐皮质激素肾上腺皮质激素（Glucocorticosteroids，GC)〔构效关系〕皮质激素的基本结构为类固醇(甾体，Steroids),由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。活性基团：C3酮基、C4～5双键、C20羰基。糖皮质激素与盐皮质激素比较：糖皮质激素：可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)C17有羟基，C11有氧或羟基盐皮质激素:C17无羟基，C11无氧或有氧与C18相联。*C1～2双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，prednisone;泼尼松龙，prednisolone)；*C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱（地塞米松，dexamathasone);下丘脑垂体CRH肾上腺肾上腺皮质激素ACTH

（+）

（+）（—）（—）分泌调节的特点：昼夜节律性负反馈抑制作用应激时一次性大剂量释放糖皮质激素的分泌调节糖皮质激素药物分类：

短效：氢化可的松、可的松作用维持8-12h

中效：泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙）

维持12-36h

长效：地塞米松、倍他米松维持36-54h

外用：氟氢可的松、氟轻松

类别药物对糖皮质激素受体的亲和力水盐代谢(比值)糖代谢（比值）抗炎作用（比值）等效剂量（mg）血浆半衰期（min）作用持续时间（h）短效氢化可的松1.001.01.01.020.00908～12可的松0.010.80.80.825.00308～12中效泼尼松0.050.84.03.55.006012～36泼尼松龙2.200.84.04.05.0020012～36甲泼尼龙11.900.55.05.04.0018012～36曲安西龙1.9005.05.04.00＞20012～36长效地塞米松7.10020.0～30.030.00.75100～30036～54倍他米松5.40020.0～30.025.0～35.00.60100～30036～54注：表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的松为1计；等效剂量以氢化可的松为标准计表：常用糖皮质激素类药物的比较

吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用.分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白结合），10%为游离型；

肝、肾疾病时，游离型GC增加。Why?代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）;肝功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why?二、体内过程问题：某病人患中毒性菌痢，需要用GC，但住院后发现其有严重肝功能不全，药房只有强的松和氢化可的松，你会选择哪种GC？泼尼松可的松在肝脏转化为氢化可的松泼尼松龙生物效应排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物；

17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。

•

生理剂量影响正常代谢，维持机体自身稳定；•

超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。三、药理作用及机制[生理效应]1.糖代谢：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑

①促进糖元异生，②使葡萄糖分解减慢③减少机体对葡萄糖的利用

※加重、诱发糖尿病2.蛋白质代谢：促进分解，抑制合成

※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢3.脂肪代谢：①促进分解，抑制合成②使脂肪重新分布－向心性肥胖（胰岛素分泌↑→促进脂肪堆积→四肢不敏感、面背部敏感）4.水盐代谢：弱；

(1)保钠排钾→高血压、水肿

(2)排钙增加、肠钙吸收减少→骨质疏松5.循环系统：增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性→提高血管张力、维持血压6.应激反应各种刺激→ACTH和GC↑→各种生理效应糖皮质激素－药理作用1、抗炎作用：

2、抗免疫作用：

3、抗毒作用

4、抗休克作用：

5、造血系统：

6、其他“四抗一造”药理作用:超生理剂量时1.抗炎作用：抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性及细胞反应性.抗炎症各个阶段的反应：早期：红肿热痛晚期：肉芽组织，疤痕……※注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。抗炎作用机制：抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与释放。（1）抑制炎性介质的产生与释放：

①诱导脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎；

②诱导ACE(angiotensinconvertingenzyme)→促进缓激肽降解→血管扩张与疼痛↓→抗炎；③粘附分子及趋化因子的表达↓白细胞与血管内皮细胞的粘附↓向炎症部位的游走与渗出↓（２）调节细胞因子的产生：致炎因子：白细胞介素(interleukin,IL)-1-6、８、11-13,肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等；抑制致炎因子的基因转录；抗炎因子：IL-10和IL-1受体拮抗剂;促进抗炎因子的表达。（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。Question?糖皮质激素的抗炎作用机理和阿司匹林的抗炎作用机理有何区别？

2.

免疫抑制：多环节抑制激素抑制巨嗜细胞吞噬，处理抗原小剂量抑制细胞免疫(T)大剂量干扰体液免疫(B)3.抗毒作用:提高机体对细菌内毒素的耐受力。（1）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放（2）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。4.抗休克：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：①加强心肌收缩力，心输出量↑；②扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardialdepressantfactor，MDF）的形成。5.血液、造血系统：三多,两少.

刺激骨髓造血机能

*增高：红细胞、血小板、中性粒细胞(功能低下）*降低：淋巴细胞、嗜酸粒细胞。6.中枢神经：兴奋性提高，可诱发精神失常。

*精神病、癫痫患者慎用7.其他作用：

1）

允许作用（permissiveaction）：糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。2）

退热作用用于严重的中毒性感染，常具有迅速而良好的退热作用。四、作用机制

与GCs受体（GCR）结合后发挥作用激素结合区：与GCs特异结合DNA结合区：与特异DNA相互作用Tau1区/功能区：影响转录性基因活化、介导激素-受体进入核内（1）GCR的活化：

GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。GC＋GC-R结合HSP90等蛋白脱离GC•GC-R复合物（活化的GC-R）与特异性DNA位点（promoter)结合进入细胞核内基因转录增加或减少mRNA水平改变改变相关蛋白的水平生物学效应五、糖皮质激素临床应用

1.替代疗法

2.严重急性感染3.防止某些炎症的后遗症4.自身免疫性疾病5.抗休克6.血液病7.局部应用

1.替代疗法适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和Addison’s病）、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。五、糖皮质激素临床应用2.严重感染*原则上用于严重感染伴有败血症者，目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期。必须指出：☆

GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须伍用足量的抗生素；☆

病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染易扩散；☆

防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。3.自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应。风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓解症状梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜类风湿性关节炎：机体免疫功能异常→滑膜炎→关节炎系统性红斑狼疮：Nephroticsyndrome尿蛋白>3.5g/d以上；血浆白蛋白<30g/L；水肿；高血脂。4.抗休克：

辅助治疗。感染中毒性休克为首选，过敏性休克为次选，心源性休克要结合病因，低血容量休克补液。5.血液病：

急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少，血小板减少症等。6.局部应用：

皮肤，眼,呼吸道。1.长期大量应用引起：(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征（柯兴征，cushingsyndrome）脂质代谢紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性。六、不良反应及注意事项

2）蛋白质代谢紊乱：皮肤变薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折。(2)诱发或加重感染(3)诱发或加重溃疡、穿孔(4)高血压、动脉粥样硬化(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢，发育障碍，致畸胎(6)精神失常2.停药反应(1)医源性肾上腺皮质功能不全☆长期应用GCs→下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制→ACTH分泌↓→肾上腺皮质功能↓；

☆此时停药：外源性减少、内源性不足→医源性肾上腺皮质功能不全☆注意：①不要突然停药，②尽量降低每日维持量或采用隔日给药，③停药数月后遇应激情况要给予足量的GC。(2)反跳现象及停药症状

反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。

停药症状：出现原来没有的症状－肌痛、乏力、发热、情绪低沉等[疗程与用法]大剂量突击疗法：危重病人的抢救；一般剂量长程疗法：慢性疾病反复发作，肾病综合征、支气管哮喘、结缔组织病等；局部应用：用于皮肤病眼病，可用氢化考的松及泼尼松龙等小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病等。隔日疗法：小剂量替代疗法一般剂量长期疗法大剂量突击疗法隔日疗法糖皮质激素类药物的给药方法氢化可的松注射液与输液的配伍氢化可的松在水中几乎不溶解（溶解度0.028％）,其注射液是以稀乙醇(50％)为溶剂制成的(5mg/ml)。该药不可直接注射，必须加入输液（5%葡萄糖液或0.9%氯化钠液）。每20ml注射液（含药100mg）需要用输液500ml,终浓度为0.2mg/ml，可良好溶解。如若输液量不足或振摇不匀，可产生不溶性沉淀。因注射液中含乙醇，乙醛脱氢酶缺乏者使用后可引起二硫仑（双硫醒）反应，禁忌使用。

*隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予。患者，男，60岁，因支气管哮喘入院，患者还伴有高血压及糖尿病。医生处方如下，分析是否合理用药，为什么？RP：①0.9％生理盐水100ml，氨茶碱0.25g，地塞米松5mg，iv.gtt；②特布他林2.5mg，p.o.b.i.d处方分析分析：该处方不合理。因地塞米松可致血糖、血压升高，对糖尿病、高血压患者不利。特布他林也会引起血糖和血压升高，临床禁用于高血压、糖尿病患者。同时特布他林与氨茶碱合用时，应适当减少氨茶碱的用药剂量。

盐皮质激素第二节醛固酮主要作用于肾脏的远曲小管，促进Na+、Cl-的重吸收和K+、H+的排出，其中潴Na+的作用是原发的。它与下丘脑分泌的抗利尿激素相互协调，共同维持体内水、电解质的平衡。醛固酮潴钠排钾机制可能与类固醇的基因效应有关。去氧皮质酮潴钠作用只有醛固酮的1%～3%，但远较氢化可的松大。醛固酮分泌过多，其显著的钠水潴留及排钾效应则可引起低血钾、组织水肿及高血压。若盐皮质激素分泌水平过低会导致水钠流失和血压降低的症状。盐皮质激素（mineralocorticoids）主要有醛固酮和去氧皮质酮，对维持机体正常的水、电解质代谢起着重要作用。一、药理作用及机制临床上盐皮质激素常与氢化可的松等合用作为替代疗法，用于慢性肾上腺皮质功能减退症，以纠正患者失钠、失水和钾潴留等，恢复水和电解质的平衡。替代疗法的同时，每日须补充食盐6～10g。二、临床应用促皮质素及皮质激素抑制药第三节促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropin，ACTH）由垂体前叶嗜碱细胞合成分泌，是一种由39个氨基酸组成的多肽，ACTH的生理活性主要依赖于前24个氨基酸残基，氨基酸残基25～39则主要与ACTH的免疫原性有关。ACTH的合成和分泌受到