《药理学》课件-第31章 作用于呼吸系统的药物

第三十一章

作用于呼吸系统药物第一节平喘药第二节镇咳祛痰药第三节慢性阻塞性肺疾病治疗药重点难点熟悉了解掌握平喘药的分类。抗炎性平喘药、支气管扩张药及抗过敏平喘药的药理作用、临床应用与不良反应。平喘药的作用机制。镇咳祛痰药的分类、药理作用、临床应用与不良反应。慢性阻塞性肺疾病治疗药的药理作用、临床应用与不良反应。支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的发病机制。呼吸系统常见症状。胡某，男，18岁，有哮喘病史。今日上午到一新装修的房间后，出现哮喘急性发作，于是到医院就诊。讨论：给倍氯米松气雾吸入控制病情可以吗？为什么？应选用何种药物控制哮喘急性发作？导入案例概述呼吸道的组成上呼吸道：鼻、咽、喉下呼吸道：气管、支气管、肺呼吸系统常见症状及用药镇咳药抑制咳嗽反射，缓解咳嗽症状祛痰药降低痰液粘稠度，使痰液易于咳出平喘药扩张支气管平滑肌，解除支气管痉挛咳喘痰哮喘是气道慢性炎症性疾病正常气道哮喘气道痉挛哮喘哮喘是什么病?3421重度持续中度持续轻度持续间歇发作日间症状夜间症状PEF/FEV1（PEFV）连续有症状体力受限频繁≤60%>30%每日有症状>1次/周60-80%>30%>1次/周<1次/天>2次/月≥80%20-30%<1次/周间歇无症状≤2次/月≥80%<20%哮喘严重度分级哮喘与肺炎的炎症一样吗?哮喘是非特异性炎症肺炎是感染性炎症二者不同有什么不同?1、 感染性炎症 非特异性炎症

(infection)

(inflammation)

细菌病毒引起 致敏原引起2、 中性粒细胞浸润 嗜酸细胞、肥大细胞下

(细菌)

淋巴细胞浸润3、 红肿痛热 苍白、肿、(AR)4、 抗菌素有效 抗菌素无效此炎非乃炎有什么不同？引起哮喘的常见过敏物吸入：过敏物常见有尘螨花粉猫狗蟑螂引起哮喘的常见过敏物食入：过敏物常见有虾蟹水果、花生 支气管哮喘概述及发病机制概述及机制临床特征、症状和体征组织病理学改变和病理生理发病机制危险因素（哮喘的发生）气道高反应性危险因素（哮喘的发作）症状气流受限环境因素使易感的个体发生哮喘，或诱发症状，或使症状加重或持续宿主因素使个体易于或免于发生哮喘的因素运动、精神、心理外因型（吸入型，Ⅰ型变态反应）内因型（植物神经紊乱）过敏原机体IgE肥大细胞嗜碱性粒细胞结合IgE-肥大细胞IgE-嗜碱性粒细胞过敏原（再次进入机体）细胞脱颗粒释放活性递质（组胺白三烯等）临床表现-哮喘咳嗽胸闷呼吸困难喘息植物神经功能紊乱β-受体功能↓腺甘酸环化酶活性↓副交感神经功能↑鸟甘酸环化酶活性↑cAMP↓cGMP↑cAMP/cGMP↓哮喘平喘药第一节磷酸二酯酶

腺苷酸环化酶鸟苷酸环化酶脱颗粒肥大细胞支气管平滑肌扩张痉挛组织胺ATPGTP

cAMPcGMP5’-AMPSRS-A白三烯β-受体兴奋药++肾上腺皮质激素M受体阻断药茶碱类过敏递质释放抑制药--白三烯受体拮抗剂--第一节平喘药药物分类二.常用药物分类一）、抗炎平喘药肾上腺皮质激素(倍氯米松、布地奈德)；PDE-4抑制剂（罗佛司特）二）支气管扩张药肾上腺素受体激动药(沙丁胺醇、特布他林)茶碱类(氨茶碱)；M受体阻断药(异丙阿托品)三）抗过敏平喘药肥大细胞膜稳定药(色甘酸钠)；H1阻断剂（酮替芬）；白三烯阻断剂（扎鲁斯特）（一）药理作用抑制多种参与哮喘发病的炎性细胞和免疫细胞功能。抑制细胞因子和炎症介质的产生。抑制气道高反应性。增强支气管以及血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性。一、抗炎平喘药——糖皮质激素黏液分泌黏液腺（二）制剂和给药方式全身用药

（adverseeffect）

hydrocortisone（氢化可的松）prednisone（泼尼松）dexamethasone（地塞米松）吸入beclomethasonedipropionate（丙酸倍氯米松）budesonide（布地奈德）triamcinoloneacetonide（曲安奈德）fluticasonepropionate（丙酸氟替卡松）

一、抗炎平喘药——糖皮质激素（三）临床应用哮喘治疗的一线药物。用于控制哮喘的慢性症状，长期应用可以减少或中止发作，减轻病情严重程度，但不能缓解急性症状。对于哮喘持续状态，因不能吸入足够的气雾量，往往不能发挥其作用，故不宜应用。一、抗炎平喘药——糖皮质激素（四）不良反应和注意事项全身性不良反应

局部大剂量给药、全身给药局部不良反应药物在咽部和呼吸道存留的不良反应可引起声音嘶哑、声带萎缩变形、诱发口咽部念珠菌感染等，故吸入后需立即漱口。一、抗炎平喘药——糖皮质激素

胡某，男，18岁，有哮喘病史。今日上午到一新装修的房间后，出现哮喘急性发作，于是到医院就诊。课堂讨论：给倍氯米松气雾吸入控制病情可以吗？为什么？应选用何种药物控制哮喘急性发作？课堂活动参考答案：

倍氯米松为糖皮质激素类平喘药，气雾吸入起效慢，可用作哮喘发作间歇期及慢性哮喘的治疗药，不宜用作哮喘急性发作和持续状态的抢救药物。另外，倍氯米松长期吸入者，吸入给药时药液易在咽部残留，发生声音嘶哑和口腔、咽部白色念珠菌感染。 概述支气管扩张药是常用的平喘药，包括：β肾上腺素受体激动药（非选择性β受体激动药和β2受体激动药）茶碱类抗胆碱药哮喘急性发作（气道痉挛）的首选药物，也用于COPD和慢性支气管炎伴喘息的平喘治疗。二、支气管扩张药二、支气管扩张药——肾上腺素受体激动药（一）药理作用及机制β2受体分布人气道中β肾上腺素受体主要是β2受体。β2受体广泛分布于气道的不同效应细胞上，包括：气道平滑肌、肥大细胞、中性粒细胞等。气道β2受体激动产生的效应气道平滑肌松弛。抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质与过敏介质。增强气道纤毛运动、促进气道分泌。降低血管通透性、减轻气道黏膜下水肿等。β2受体激动药的作用机制Gs→AC→ATP/cAMP→PKA→[Ca2+]i→平滑肌松弛（二）肾上腺素受体激动药分类非选择性β受体激动药肾上腺素（adrenalin）异丙肾上腺素（isoprenaline）选择性β2受体激动药短效：沙丁胺醇长效：班布特罗*心血管系统不良反应二、支气管扩张药——肾上腺素受体激动药（二）肾上腺素受体激动药分类类别药物药理作用与应用药动学非选择性激动药异丙肾上腺素（isoprenaline）激动β2受体，松弛支气管平滑肌，抑制组胺释放，扩张外周血管，减轻心负荷。激动β1受体兴奋心脏。用于哮喘、心源性或感染性休克、房室传导阻滞、心搏骤停。由于低选择性，已较少用于哮喘治疗。吸入2～5min起效，维持0.5～2h。舌下给药15～30min起效，作用维持1～2h。静脉注射维持不到1h。t1/2为1至数min。选择性β2受体激动药短效激动药沙丁胺醇（salbutamol）选择性激动β2受体，松弛支气管平滑肌，用于哮喘、其他原因的支气管痉挛，喘息型支气管炎及COPD伴喘息的治疗。吸入5～15min起效，作用维持3～6h，t1/2为3.8h。口服30min起效，作用持续6h，t1/2

2.7～5h。特布他林（terbutaline）选择性激动β2受体，松弛支气管平滑肌，作用弱于沙丁胺醇。用于哮喘、其他原因的支气管狭窄的肺部疾病治疗。吸入5min起效，持续4～6h；口服60～120min起效，持续4～8h，静注起效15min以内，持续1.5～4h。长效激动药克仑特罗（clenbuterol）选择性激动β2受体，平喘作用强并增加纤毛运动和溶解黏痰的作用。用于哮喘等支气管狭窄的肺部疾病治疗口服易吸收，15min起效，作用可持续6～8h。气雾吸入5min起效，持续4h。直肠给药，作用维持24h。福莫特罗（formoterol）选择性激动β2受体，兼具扩张支气管平滑肌和抗炎作用。用于哮喘持续状态、夜间发作性和运动诱发哮喘，以及其他原因急性支气管痉挛的治疗。吸入2～5min起效，作用持续12h。口服作用维持24h。班布特罗（bambuterol）选择性激动β2受体，松弛支气管平滑肌，并抑制内源性致痉挛物释放、减轻水肿及增加纤毛清除。用于哮喘、COPD和喘息型支气管炎治疗。是特布他林的前药。口服吸收后缓慢代谢成特布他林，2～6h内达峰值，作用持续24h。二、支气管扩张药——肾上腺素受体激动药（三）临床应用支气管哮喘、喘息型支气管炎及伴有支气管痉挛的呼吸道疾病；吸入给药最为常用，以减少全身的不良反应；在哮喘急性发作时，由于气道痉挛，吸入给药效果不佳，静脉给药仍是首选的方式。二、支气管扩张药——肾上腺素受体激动药（四）不良反应心脏反应在大剂量或注射给药时，仍可引起心脏反应，特别是原有心律失常的患者；肌肉震颤激动骨骼肌慢收缩纤维的β2受体，引起肌肉震颤，好发部位在四肢与面颈部，轻者感到不舒服，重者影响生活与工作。代谢紊乱β2激动药增加肌糖原分解，引起血乳酸、丙酮酸升高，并产生酮体；β2激动药兴奋骨骼肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使K+进入细胞内而引起血钾降低，可能引起低钾血症。受体下调长期应用β2激动药导致受体数目下调，停用一段时间后可恢复。二、支气管扩张药——肾上腺素受体激动药cholinophyllineaminophyllinetheophylline二、支气管扩张药——茶碱类（一）药理作用及机制抑制PDE活性茶碱为非选择性PDE抑制药，使细胞内cAMP水平升高而舒张支气管平滑肌，也可能有其他的作用机制。阻断腺苷受体治疗浓度时阻断腺苷受体，减轻内源性腺苷所致的气道收缩作用。增加内源性儿茶酚胺的释放使肾上腺髓质释放儿茶酚胺，间接舒张支气管作用。二、支气管扩张药——茶碱类（一）药理作用及机制免疫调节与抗炎作用低浓度时可抑制炎症细胞等功能，减少炎症介质释放和微血管通透性。增加膈肌收缩力并促进支气管纤毛运动增加膈肌收缩有利于COPD治疗，促进纤毛运动而加速纤毛清除痰液，有助于COPD和哮喘治疗。二、支气管扩张药——茶碱类（二）临床应用支气管哮喘茶碱扩张支气管作用不及β2受体激动药强，起效慢，一般情况下不宜采用。用于β2受体激动药不能控制的急性哮喘，可用静脉注射氨茶碱。慢性阻塞性肺炎（COPD）对于COPD伴有喘息、COPD伴有右心功能不全的心源性哮喘的患者有明显的疗效，这是由于茶碱具有上述的作用外，茶碱还能扩张肺动脉及降低肺动脉压、强心和利尿作用。中枢型睡眠呼吸暂停综合征茶碱具有中枢兴奋作用，对于脑部疾病或原发性呼吸中枢病变导致通气不足患者，使通气功能明显增强，改善症状。心源性哮喘（三）不良反应胃肠道不良反应上腹部疼痛、恶心、呕吐、胃食管反流、食欲减退等。中枢兴奋主要有失眠、震颤、激动等症状，可用镇静药治疗。急性中毒常见于静脉注射过快或剂量较大，出现心动过速、心律失常、血压骤降、谵妄、惊厥和昏迷等，严重可导致呼吸、心跳骤停。静脉注射时要充分稀释并缓慢注射。另外，偶见横纹肌溶解所致的急性肾衰竭，亦能致死。中枢型睡眠呼吸暂停综合征。故需血药浓度监测。二、支气管扩张药——茶碱类二、支气管扩张药——抗胆碱药（一）药理作用及机制呼吸道M受体类型：M1～M3呼吸道M受体功能：M1胆碱受体阻断药可抑制副交感神经节的神经传递，从而引起气道松弛，但作用较弱；M2胆碱受体激动时，可抑制胆碱能节后纤维释放乙酰胆碱，哮喘患者的M2胆碱受体功能失调，抑制性反馈调节作用明显减弱，胆碱能节后纤维末梢释放乙酰胆碱增加，从而促使气道收缩加剧；二、支气管扩张药——M受体阻断药（一）药理作用及机制呼吸道M受体功能：M3胆碱受体存在于大、小气道平滑肌，气道黏膜下腺体与血管内皮细胞上。该受体激动时，可使气道平滑肌收缩，气道口径缩小，促进黏液分泌与血管扩张等。代表性药物本类药物选择性阻断M1、M3胆碱受体后可产生支气管扩张作用，主要有异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵。采用气雾剂对M1、M2、M3胆碱受体无选择性，但对气道平滑肌有较高的选择性，对心血管系统作用不明显，也不影响痰液黏稠度和分泌。起效慢，对β2受体激动药耐受的患者有效，对老年性哮喘，尤其是对高迷走神经活性的哮喘患者尤为适用，对于其他类型的哮喘作用不及β2受体激动药。异丙托溴铵（ipratropiumbromide）二、支气管扩张药——M受体阻断药噻托溴铵（tiotropium）采用气雾剂；对M1～M5型5种M受体具有相同的亲和力；在人体气道内与M1和M3受体解离缓慢，能长时间阻滞胆碱能神经介导的支气管平滑肌收缩；对老年性哮喘，特别是对高迷走神经活性的哮喘患者尤为适用；能降低COPD加重的频率，改善通气功能，遏止病情恶化，提高生活质量。对M1和M3受体的选择性，避免了因M2受体阻滞而导致的唾液分泌和引起瞳孔散大等副作用。二、支气管扩张药——M受体阻断药（一）炎症细胞膜稳定药 三、抗过敏平喘药色甘酸钠无扩张气道的作用，但能抑制抗原以及非特异性刺激引起的气管痉挛，作用机制为：稳定肥大细胞膜：抑制钙内流而抑制肥大细胞脱颗粒，减少肺肥大细胞由抗原诱发的过敏介质释放。抑制气道感觉神经末梢功能与气道神经源性炎症：从而抑制各种刺激引起的支气管痉挛。阻断炎症细胞介导的反应：抑制巨噬细胞与嗜酸性粒细胞介导的炎症反应。药理作用（一）炎症细胞膜稳定药 三、抗过敏平喘药临床应用预防哮喘发作药物，需在抗原和刺激物接触前7～10d给药，对过敏性、运动性、非特异的外源性刺激效果较好。色甘酸钠（一）炎症细胞膜稳定药奈多罗米钠作用与色甘酸钠相似，但强于色甘酸钠。有肥大细胞膜稳定作用外，还有明显的抗炎作用，但较糖皮质激素弱。能抑制气道C神经纤维的传递，降低非特异性气道反应性。可作为长期预防性平喘药，吸入给药，用于哮喘早期的维持治疗。 三、抗过敏平喘药（二）H1受体阻断药酮替芬除了有类似色甘酸钠的作用外，还有强大的H1受体阻断作用；能预防和逆转β2受体的“向下调节”，加强β2激动药的平喘作用。本品在临床上可单独应用或与茶碱类、β2激动药合用来防治轻、中度哮喘。 三、抗过敏平喘药（三）半胱氨酰白三烯受体-1阻断药白三烯代谢白三烯受体 三、抗过敏平喘药（三）半胱氨酰白三烯受体-1阻断剂支气管哮喘中的白三烯及其受体白三烯受体拮抗剂（CysLT1）药理作用扎鲁司特（zafirlukast）孟鲁司特（montelukast）普仑司特（pranlukast） 三、抗过敏平喘药（三）半胱氨酰白三烯受体-1阻断药与糖皮质激素合用可获得协同抗炎作用，并减少糖皮质激素的用量，且对吸入糖皮质激素不能控制的哮喘患者也有效；也可用于抗原、运动、冷空气和非特异性刺激引起的支气管痉挛，预防哮喘发作。临床应用常见的不良反应为轻度头疼、咽炎、鼻炎、胃肠道及转氨酶升高，停药后可以恢复。 三、抗过敏平喘药镇咳与祛痰药第二节感受器(化学、牵张）受刺激效应器(咳嗽)传入神经传出神经

（迷走神经）咳嗽中枢中枢性镇咳药外周性镇咳药咳嗽发生机制及镇咳药作用环节示意图 一、镇咳药咳嗽反射生理（一）概述镇咳药分类中枢性镇咳药外周性镇咳药（盐酸那可汀）成瘾中枢性镇咳药（吗啡、可待因）非成瘾中枢性镇咳药（右美沙芬）镇咳药作用的生理学基础 一、镇咳药可待因（二）药理作用及机制右美沙芬外周性镇咳药，可抑制肺牵张反射引起的咳嗽，兼具兴奋呼吸中枢作用。对延髓咳嗽中枢有选择性抑制作用，镇咳作用强而迅速，其镇咳强度约为吗啡的1/10。兼具镇痛作用。镇咳作用与可待因相似或较强，起效快，无镇痛作用亦无成瘾性。盐酸那可汀枸橼酸喷托维林镇咳作用约为可待因的1/3。对咳嗽中枢具有直接抑制作用，并有轻度阿托品样作用和局部麻醉作用，因此兼具末梢性镇咳作用。 一、镇咳药（三）临床应用干咳、无痰或少痰的患者的咳嗽；痰多患者，在祛痰和保持呼吸道通畅的基础上镇咳。（四）不良反应痰多患者镇咳，积痰难排易继发感染，并且阻塞呼吸道引起窒息可能。可待因：成瘾性和呼吸中枢抑制以及可能的小儿惊厥。枸橼酸喷托维林：阿托品样作用，因而青光眼、前列腺肥大和心功能不全者慎用。 二、祛痰药痰液成分及祛痰机制（一）概述祛痰药分类痰液稀释剂黏痰溶解药恶心性祛痰药（氯化铵、碘化钾）刺激性祛痰药（愈创木酚甘油醚）黏痰溶解药（乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦、脱氧核糖核酸酶）黏痰调节药（溴己新、氨溴索、溴凡克新）二、祛痰药（二）痰液稀释药恶心性祛痰药（氯化铵、碘化钾）刺激性祛痰药（愈创木酚甘油醚）口服后刺激胃黏膜通过迷走神经反射促进支气管腺体分泌增加，使痰液稀释；同时，药物分泌至呼吸道提高渗透压，保留水分而稀释痰液。氯化铵过量或长期服用可造成酸中毒和低血钾，是祛痰合剂的主要成分之一。溃疡病和肝肾功能不全者慎用。刺激支气管分泌，促进痰液稀释而易于咳出。兼具微弱的抗菌作用，减少痰液的恶臭，是祛痰合剂的主要成份之一。二、祛痰药（三）黏痰溶解药乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦：能使黏痰中二硫键裂解，从而降低痰液的黏稠度，对呼吸道有刺激性，哮喘及肺功能不全的老年人慎用。脱氧核糖核酸酶（DNAase）：使脓痰中的DNA迅速水解成核苷酸片断，使原与DNA结合的蛋白失去保护，进而产生继发性蛋白溶解，降低黏稠度。用于治疗大量脓痰的呼吸道感染。有急性化脓性蜂窝织炎、支气管胸腔瘘的活动性结核病患者禁用。抑制气管和支气管细胞合成酸性黏多糖，促使分泌小分子的黏蛋白，而降低使黏稠度。另外，促进呼吸道黏膜纤毛运动，以及恶心祛痰。用于支气管炎、肺气肿、矽肺、慢性肺部炎症、支气管扩张症等有白色黏痰而不易咳出的患者。黏痰溶解药（乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、DNAase）黏痰调节药（溴己新、氨溴索、和溴凡克新）慢性阻塞性肺疾病治疗药第三节 慢性阻塞性肺疾病概述及发病机制COPD概述及发病机制临床特征、症状和体征COPD并发症组织病理学改变和病理生理发病机制（一）PDE-4概述 一、磷酸二酯酶-4抑制药表达部位：PDE-4主要表达于炎性细胞（肥大细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸细胞）、气道上皮细胞和平滑肌细胞内。生理功能：PDE-4是细胞内特异性的cAMP水解酶，PDE-4抑制药抑制PDE-4活性，增加细胞内cAMP水平而发挥抗炎、扩张支气管等药理作用。 一、磷酸二酯酶-4抑制药抑制炎症细胞聚集和活化减轻气道内上皮细胞、中性粒细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞等炎症细胞的聚集和活化，减少炎性细胞因子等释放，PDE-4抑制药具有强大的抗炎作用而缓解气道炎症。（二）罗氟司特（roflumilast）药理作用罗氟司特作用机制 一、磷酸二酯酶-4抑制药扩张气道平滑肌罗氟司特具有轻度的扩张气道平滑肌的作用，从而缓解气道高反应性。缓解气道重塑减少上皮细胞基底的胶原沉着、气道平滑肌细胞增厚、杯状细胞增生和黏蛋白的分泌；促进气道上皮纤毛运动而促进排痰。（二）罗氟司特（roflumilast）药理作用罗氟司特作用机制 一、磷酸二酯酶-4抑制药（三）罗氟司特临床应用反复发作并加重的成人重症COPD，常与长效支气管扩张药联合应用。慢性喘息型支气管炎和COPD伴有喘息患者。轻至中度哮喘安全而有效，但不能作为缓解急性支气管痉挛的用药。 一、磷酸二酯酶-4抑制药（四）不良反应不用于18岁以下的患者。其最常见的不良反应