第十二章 细胞的衰老与死亡课件

第十二章细胞的衰老与死亡细胞的衰老与死亡第十二章细胞的衰老与死亡第一节细胞衰老（cellaging

）随着时间的推移,细胞的形态结构、化学成分和生理功能逐渐衰退的现象。第十二章细胞的衰老与死亡一、机体衰老与细胞衰老机体的衰老并不等于体内所有细胞都衰老；机体衰老是以细胞总体的衰老为基础的；机体的衰老与体内细胞的衰老有着密切的联系，生物体的衰老可能是组织中干细胞的衰老引所致。第十二章细胞的衰老与死亡二、二倍体细胞体外增殖能力和寿命体外培养的二倍体细胞的增殖能力和寿命是有一定限度的；体外培养的二倍体细胞分裂次数与供体年龄之间呈反比关系；不同物种的细胞最大分裂次数与动物平均寿命成正比关系。第十二章细胞的衰老与死亡三、体内细胞的衰老与其增殖能力和分化程度有关1.不育细胞群的衰老2.暂不增殖细胞群的衰老3.具有干细胞特性的增殖细胞群的衰老第十二章细胞的衰老与死亡四、细胞衰老的表现1.衰老细胞中水分含量减少

内水分减少，细胞萎缩2.衰老细胞中色素蓄积电镜下细胞质中的脂褐素颗粒由单位膜包裹形成较高电子密度不规则小体，含有浅亮的脂滴第十二章细胞的衰老与死亡

细胞膜的变化磷脂含量下降，胆固醇与磷脂的比值升高；磷脂中不饱和脂肪酸含量及卵磷脂与鞘磷脂的比值随增龄而下降,细胞膜的黏滞性增加，膜流动性降低。3.细胞膜系统的改变内质网的变化

粗面内质网数量减少，排列无序，膜膨胀、崩解，膜表面核糖体数量减少，光面内质网呈空泡状。第十二章细胞的衰老与死亡

高尔基复合体的变化

囊泡种胀，伴有扁平囊的断裂崩解，分泌功能降低。溶酶体的变化

溶酶体功能降低，细胞内残余体积累。第十二章细胞的衰老与死亡4.线粒体的变化是细胞衰老的重要指标

数量减少，体积的增大，氧化产能功能下降。5.细胞骨架的改变G-肌动蛋白含量下降，微丝数量减少，与微丝相关的信号传递功能下降。

第十二章细胞的衰老与死亡

6.核结构的改变核膜内折、崩解、染色质固缩化。

7.蛋白质合成变化蛋白质合成速率降低，特异蛋白、酶结构和数量改变，是细胞衰老的重要标志：

第十二章细胞的衰老与死亡

干细胞的自我更新、增殖和分化的能力下降。8.成体干细胞的衰老第十二章细胞的衰老与死亡

五、细胞衰老的机制

（一）“错误成灾”学说

DNA损伤和修复功能下降，导致核酸、蛋白质、酶等生物大分子合成错误，引起细胞代谢功能障碍，导致细胞衰老死亡。第十二章细胞的衰老与死亡（二）自由基学说

认为衰老是由于自由基（freeradical）对细胞成分的攻击伤害所致；

1.自由基导致氧化性损伤:基因突变、脂质过氧化

2.自由基产生

(1)环境中的高温、辐射、光解、化学物质等。

(2)体内各种代谢反应产生：①线粒体呼吸链电子泄漏产生；②过氧化物酶体的多功能氧化酶催化底物羟化产生。第十二章细胞的衰老与死亡3.自由基清除系统（1）抗氧化酶：谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化物酶（PXP）及过氧化氢酶（CAT）（2）抗氧化剂（antioxidant）：谷胱甘肽（GSH）、维生素C、β-胡萝卜素、维生素E、半胱氨酸、硒化物、巯基乙醇等。

第十二章细胞的衰老与死亡（三）端粒学说

DNA每复制一次，端粒末端就缩短一段，当端粒缩短到一定程度而不能再分裂复制，细胞便衰老死亡；端粒酶（telomerase）可以利用自身RNA为模板合成端粒DNA，加到染色体3′末端，补偿端粒末端丢失的序列，从而延长细胞的寿命；体细胞无端粒酶活性，生殖细胞、干细胞和恶性肿瘤细胞中有明显的端粒酶活性。第十二章细胞的衰老与死亡

（四）遗传程序学说生物体细胞内特定基因按照预定程序有序地开启和关闭，控制着个体的生长发育、衰老死亡。

（五）细胞衰老相关基因

1．衰老基因（1）MORF4基因：位于4号染色体上，基因发生突变可导致细胞永生化（2）p16和p21基因：基因产物是CDK抑制因子（CKI），可通过抑制CDK的活性导致细胞周期停滞，阻断细胞增殖，导致细胞衰老第十二章细胞的衰老与死亡第十二章细胞的衰老与死亡第十二章细胞的衰老与死亡(3)老年性退行性疾病有关的基因截脂蛋白E基因----冠状动脉硬化

β淀粉样蛋白基因----阿尔茨海默病2．抗衰老基因也称长寿基因（longevitygene）延长因子-1α基因、WRN基因、Klotho基因

SIRT1的基因第十二章细胞的衰老与死亡（六）成体干细胞的衰老1．遗传因素①无法修复积累的DNA损伤②衰老相关基因的表达：p53、p16基因过度表达2．环境因素

干细胞巢中的酶、调控因子等变化第十二章细胞的衰老与死亡六．细胞衰老与疾病1.早老性疾病

早老症(Hayflick-Guilford综合征)儿童绝大多数Hutchinson-Gilford早老症的致病原因是由体内核纤层蛋白A（laminA）基因突变所致。laminA的基因突变影响DNA损伤修复，基因组不稳定，从而使laminA蛋白缺陷的细胞终止分裂，衰老过程加并过早死亡。第十二章细胞的衰老与死亡

2.干细胞衰老相关疾病

老年性再生障碍性贫血、白血病、骨质疏松、

Ⅱ型糖尿病、动脉粥样硬化、血脂代谢障碍。第十二章细胞的衰老与死亡第二节细胞死亡细胞死亡是指细胞生命活动的结束，细胞死亡主要有多种不同的形式：

1.坏死性死亡

2.细胞凋亡（apoptosis）

3.细胞自噬4.细胞胀亡第十二章细胞的衰老与死亡1.细胞坏死（necrosis）:由于损伤、缺血或感染引起的细胞死亡现象，伴生炎症。

2.细胞凋亡（apoptosis):由死亡信号诱发的受调节的细胞死亡过程，是细胞生理性死亡的普遍形式。凋亡过程中DNA发生片段化，细胞皱缩分解成凋亡小体，被邻近细胞或巨噬细胞吞噬，不发生炎症。第十二章细胞的衰老与死亡一、细胞凋亡与细胞坏死的区别第十二章细胞的衰老与死亡细胞凋亡与细胞坏死的形态学比较第十二章细胞的衰老与死亡NormalApoptosisNecrosis第十二章细胞的衰老与死亡第十二章细胞的衰老与死亡不同凋亡阶段的区分第十二章细胞的衰老与死亡荧光显微镜定性观察细胞凋亡第十二章细胞的衰老与死亡流式细胞仪分析（FACS）第十二章细胞的衰老与死亡电镜下的凋亡细胞(A-B)与坏死细胞(C)第十二章细胞的衰老与死亡第十二章细胞的衰老与死亡第十二章细胞的衰老与死亡

特征细胞凋亡细胞坏死诱导因素生理及弱刺激强烈刺激受累范围单个细胞丢失成群细胞死亡膜完整性保持到晚期早期即丧失细胞体积减少、固缩增大、肿胀染色质凝聚成半月形稀疏成网状细胞器无明显变化肿张破坏溶酶体保持完整破坏外溢细胞形状形成凋亡小体破裂成碎片基因组DNA有控降解随机降解大分子合成一般需要不需要基因调控有无后果不引起炎症反应引起炎症反应意义生理死亡方式病理死亡方式第十二章细胞的衰老与死亡二、细胞凋亡具有重要的生物学意义（一）发育过程中清除多余的细胞

细胞凋亡在指（趾）形成中的作用蝌蚪发育过程尾部细胞的凋亡

第十二章细胞的衰老与死亡程序性细胞死亡对发育中神经细胞数量的调节第十二章细胞的衰老与死亡（二）清除正常生理活动过程中无用的细胞衰老的红血细胞、前T、前B淋巴细胞

（三）清除病理活动过程中有潜在危险的细胞

DNA损伤的细胞、有癌变危险的细胞、病毒感染的细胞第十二章细胞的衰老与死亡三、细胞凋亡的分子机制（一）线虫凋亡相关基因第十二章细胞的衰老与死亡线虫的细胞凋亡途径及相关基因第十二章细胞的衰老与死亡1.Caspase家族(ced-3的同源物)

是一类半胱氨酸蛋白水解酶，简称胱天蛋白酶（caspase）共同特点:是富含半胱氨酸，被激活后能特异地切割靶蛋白的天冬氨酸残基后的肽键。（二）人和哺乳动物细胞凋亡相关基因及其产物

第十二章细胞的衰老与死亡根据在凋亡级联反应中的功能不同可分为两类：凋亡上游的起始者:Caspase2、8、9、10凋亡下游的执行者:Caspase3、6、7

已发现的Caspase家族成员共有15种其中Caspase1、4、11参与白细胞介素前体活化，不直接参加凋亡信号的传递第十二章细胞的衰老与死亡

细胞凋亡过程中Caspase级联效应第十二章细胞的衰老与死亡

细胞凋亡过程中Caspase级联效应第十二章细胞的衰老与死亡2.Bcl-2蛋白家族(是线虫ced-9的同源物)

根据其功能可以分为两大类:①抑制凋亡的Bcl-2:Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1能阻止线粒体外膜的通透化，保护细胞免于凋亡。②促进细胞凋亡的Bcl-2:Bax、Bak，Noxa能够促进线粒体外膜的通透化，促进细胞凋亡。

第十二章细胞的衰老与死亡第十二章细胞的衰老与死亡第十二章细胞的衰老与死亡3.p53基因(抑癌基因)DNA损伤p53活化p21基因转录细胞阻止在G1期,如果DNA损伤不能被修复，p53持续增高引起细胞凋亡。第十二章细胞的衰老与死亡在依赖P53蛋白的细胞凋亡中，P53基因是通过调节Bc1-2和Bax基因的表达来影响细胞凋亡的。P53蛋白能特异地抑制Bc1-2的表达，相反对Bax的表达则有明显的促进作用。研究表明，P53蛋白是Bax基因的直接的转录活化因子。在这些细胞中，P53蛋白的积累和活动引起了细胞凋亡。第十二章细胞的衰老与死亡第十二章细胞的衰老与死亡P53是肿瘤抑制基因，其产物主要存在于细胞核内。P53基因是人类肿瘤有关基因中突变频率最高的基因。第十二章细胞的衰老与死亡4.Fas和Fasl

Fas是广泛存在于正常细胞和肿瘤细胞膜表面受体，Fas配体Fasl主要表达于活化的T淋巴细胞，两者结合将导致携带Fas的细胞凋亡。第十二章细胞的衰老与死亡CelldeathFasFasLTNFTRADDFADDCas8CaseffMitCytcProteindegradationDNaseNature,2009,457,1019-1022第十二章细胞的衰老与死亡（三）细胞内外因素主要通过两种信号传导途径诱导细胞凋亡

1.死亡受体介导的细胞凋亡信号通路2.线粒体介导的细胞凋亡信号通路第十二章细胞的衰老与死亡第十二章细胞的衰老与死亡第十二章细胞的衰老与死亡Caspase-independentsignalingpathways第十二章细胞的衰老与死亡四、细胞凋亡失常与疾病（一）细胞凋亡过低导致的疾病1