药物毒理学 第十五章 化学致癌作用

第十五章

化学致癌作用1化学致癌的历史癌症是以具有失控细胞生长为共同特征的一类疾病。化学致癌问题时是当今关注的热点近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化发展。查明了遗传因素与病毒的化学因素与肿瘤有关，但并非是肿瘤发病率增高的主要原因。发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发病密切相关。2WHO指出，人类癌症90%与环境因素有关，其中主要为化学因素FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为150种以上。对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。（环磷酰胺、氯霉素等）3不同环境因素引起的肿瘤死亡分布一、化学致癌作用一）基本概念1、致癌作用是导致癌症的一系列内在或外部的多步骤过程，具体包括任何良性或恶性肿瘤的起源或发生。2、致癌剂能引起人类或动物体内产生肿瘤的化学物质。53、直接致癌物或初发致癌原指未经代谢或生物转化就足以激发致癌效应的母体化合物。4、前致癌剂（物）需经代谢或生物转化成为另一种化合物，才能诱发致癌作用的化学物质。5、辅致癌物（肿瘤促进剂）本身无致癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者致癌活性的化学物质。6二）致癌过程

1、癌症细胞遗传型改变（癌症的体细胞突变理论）

2、肿瘤促进剂（非遗传毒致癌剂）7二、化学致癌活性试验一）慢性动物实验1、模型设计

1）动物两个种类的啮齿动物，种属及性别差异要小。

2）对照组建立对照组。

3）动物数量动物数量要足够体现阳性反应。

8

4）观察期给药应贯穿动物整个生命周期。

5）至少三个剂量组

a、最大耐受量组

b、50%最大耐受量组

c、25%最大耐受量组

6）给药途径

7）试验结束时或每6个月作全面病理学检查。

8）结果分析与评价92、动物长期致癌试验举例

1）动物幼年小鼠或大鼠，雌雄各半，每组100只。

2）剂量与分组给药组至少三个剂量组、溶剂组、空白组。

3）实验期限大鼠两年、小鼠一年半

104）给药方式与期限原则上应与临床拟用途径一致。

5）观察与检查注意观察记录

6）结果分析与评价

11二）短期癌症生物分析1、Tg.AC小鼠模型

Tg.AC小鼠遗传行为类似于处于始动作用阶段的小鼠，再用致癌剂局部处理后起反应，表皮乳头状瘤迅速生长。在增生的细胞中过量表达突变型转基因，在正常细胞中却不表达。用初始作用剂或肿瘤促进剂处理，也同样引起皮肤肿瘤生长。未处理的小鼠具有正常皮肤组织，在试验期间几乎不出现自发肿瘤。用典型始动作用促进剂实验，用致癌剂处理的小鼠在6个月内皮肤出现恶性肿瘤。122、P53

小鼠模型由于只有一个单个功能等位基因，P53小鼠正常生长，但对肿瘤诱发敏感性增加。这种情况类似于遗传性肿瘤抑制基因缺陷的个体。给予突变致癌剂时，P53+/-小鼠与正常小鼠相比通常在6个月内迅速生长肿瘤，而未处理的P53+/-小鼠在试验期间通常不发生肿瘤。133、哺乳动物培养细胞恶性转化试验

1）细胞叙利亚地鼠（SHE）胚胎细胞。

2）剂量至少应用3种不同浓度。

3）药物的作用时间药品一般和细胞接触24小时，更换培养液后在培养7-14天。

4）外源性代谢活化系统。

5）对照组空白、溶剂、阴性和阳性对照组。

6）观察报告细胞固定，染色，计数，转化集落数。

7）判定（1）有明确的剂量效应关系14

（2）无明确的剂量效应关系，有2个或

2个以上浓度发生细胞转化。（3）单一剂量下出现3个获3个以上转化集落。4、动物短期致癌试验—小鼠非肿瘤诱发短期试验

1）动物A系小鼠。

2）剂量及分组高、中、低三个剂量组，另设阴性对照组。

3）给药途径一般腹腔注射。

4）观察时间30-35周。

5）结果评价符合下列情况可判为阳性

（1）给药组动物肺肿瘤生成均数显著增加（2）有剂量效应关系（3）阴性对照组动物肺肿瘤生成均数与文献报道的同龄未染毒小鼠肺肿瘤发生率大体相符。16化学致癌性是毒理学领域最复杂的研究内容

1）化学致癌性至少涉及两个明显阶段（1）始动作用（2）促进作用

2）化学物质可以通过不同机制在各个阶段增加致癌可能性。

3）可能仅仅产生或影响致癌过程单个环节或但各方面。

4）很多因素影响致癌性试验的结果。

5）生命周期相关因素影响癌症形成过程。化学致癌性的研究需要众多学科交叉1、毒理学2、医药学3、流行病学4、公共卫生学5、其他支撑学科18化学致癌作用的主要内容一、化学致癌的历史二、化学致癌作用一）概念

1、致癌作用

2、致癌剂

3、初发致癌原

4、前致癌剂

5、辅致癌剂二）癌症体细胞突变理论三、化学致癌活