成人型慢性粒细胞白血病

成人型慢性(mànxìng)粒细胞白血病大头(dàtóu)医生编辑整理共三十三页英文名称adultchronicmyelogenousleukemia共三十三页类别(lèibié)肿瘤科/小儿(xiǎoér)肿瘤/小儿白血病共三十三页ICD号C94.7共三十三页概述(ɡàishù)

1845年以脾大、贫血和粒细胞增多为特征的CML被临床医师所认识。直到1960年Ph染色体发现以后，对CML的认识才有了进一步的提高。1951年Dameshek首次提出慢性粒细胞白血病(chronicmyelogenousleukemia，CML)、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和特发性髓样化生(agnogenicmyeloidmetaplasia，AMM)都与骨髓增殖综合征有关，尽管每个疾病都有独特的临床、实验室和生物学特征，但共同(gòngtóng)的特征是累及全髓细胞的多克隆性增殖，表明疾病发生在多能造血干细胞。共三十三页概述(ɡàishù)CML占所有白血病的15%～20%。在儿童CML可以表现为两种类型：成人型CML(ACML)和JMML，JMML只限于儿童，有独特(dútè)的临床、实验室和细胞遗传学特征。共三十三页流行病学(liúxínɡbìnɡxué)成人型慢性(mànxìng)粒细胞白血病发病年龄在5岁以上，以10～14岁较多见，很少见于3岁以下儿童。男女差别不大。在20岁以下ACML的发病率少于1/10万，20～50岁为1/10万～2/10万，50岁以后慢慢上升，诊断时的中位年龄67岁，男女比例1.8∶1。共三十三页病因(bìngyīn)大多数患者的病因不明，电离辐射是ACML惟一明确的危险因素。据报道日本核爆炸幸存者中，ACML的发病率增加了7倍，而且在这个群体中年轻人的发病率最高，特别(tèbié)是5岁以下的儿童。

CML是累及造血干细胞系的恶性肿瘤，目前认为CML主要因为细胞的凋亡受抑而致病。慢性白血病在小儿时期较少，占儿童白血病的3%～5%，其中主要为慢性粒细胞白血病。小儿的慢性粒细胞白血病临床表现与成人慢性粒细胞白血病有显著差别，故一般将小儿的慢性粒细胞性白血病分为幼年型和成人型。共三十三页病因(bìngyīn)以往文献中亦有分为婴儿型、家族型、幼儿型、成人型四型者，其中家族型与婴儿型的表现相似(xiānɡsì)，只是常在近亲中发病。1974年Smith等把儿童慢性粒细胞性白血病分为3种类型：①成人型；②家族型；③幼年型。共三十三页发病(fābìng)机制CML具有特征性的费城染色体(Philadelphiachromosome，ph)t(9；22)(q34.1；q11.21)使9号染色体上的原癌基因c-abl与22号染色体上的bcr基因融合形成bcr-abl嵌合基因，是恶性克隆的基因标志。在CML患者的粒系、红系、巨核系以及淋巴系均带有此标志，表明病变(bìngbiàn)发生在造血干细胞水平。该嵌合基因转录-8.5Kb的mRNA，编码-融合蛋白-P210bcr/abl，该融合蛋白通过抑制白血病细胞的凋亡延迟而在CML发病中起重要的作用。由于是多能造血干细胞的恶性增殖，故粒系、红系、巨核系等多系受累，急变期可转变为淋巴细胞白血病。共三十三页发病(fābìng)机制约85%以上的CML患儿存在Ph1染色体，即t(9；22)。对Ph1染色体阴性者，用分子生物学技术又可分为有bcr重组(Ph-bcrCML)和无bcr重组(Ph-ber-CML)两亚型。前者临床症状与Ph1染色体阳性者类似(lèisì)，后者临床症状不典型。共三十三页临床表现

1.症状大多数患者(huànzhě)在诊断时处于慢性期，发病缓慢，开始时症状和体征比较轻微，常见的症状包括：全身不适、乏力、体重减轻、发热、骨关节疼痛。少数患者无症状，仅在血常规检查时发现白细胞数增高而诊断此病。剧烈骨及关节疼痛、出血、不明原因的高热或髓外浸润多见于急变期。

2.体征(1)肝脾淋巴结肿大：可见巨脾、肝脏肿大、淋巴结轻度肿大、上腹饱满或左上腹有肿块。约90%的患者脾脏肿大，其程度不一，肋下可及，巨脾者质硬常有切迹。共三十三页临床表现脾区剧痛或脾区有摩擦音是发生脾梗死的征兆。50%的患者有轻至中度的肝脏肿大。淋巴结肿大罕见。

(2)CNS受累：视网膜病变、视盘水肿等。

(3)皮肤：少数患者有皮肤浸润，出现皮肤结节。

(4)其他：肺功能障碍与关节炎、阴茎异常勃起也可出现。约14%的患者易伴发溃疡病，多由嗜碱性细胞(xìbāo)增多所致。由于原始细胞(xìbāo)数过高引起的白细胞(xìbāo)滞留症在儿童ACML中常见，但症状轻微。共三十三页并发症可见巨脾，肝脏、淋巴结肿大，视盘水肿，肺功能障碍，脾梗死，出血(chūxiě)，髓外浸润等。共三十三页实验室检查(jiǎnchá)

1.周围血象主要为白细胞增多，80%在100×109/L以上。血色素在80g/L左右。血小板增多。分类可见粒系增多，包括嗜酸、嗜碱粒细胞增多。原始粒细胞增多不明显，以中、晚幼和成熟粒细胞为主。

2.血液检查白细胞碱性磷酸酶减低。HbF不增高。血清免疫球蛋白不增高。血清和尿溶菌酶不增高，但维生素B12和维生素B12运载蛋白增高。

3.骨髓(ɡǔsuǐ)检查增生活跃，以粒系增生为主，原始粒细胞＜10%，多为中、晚幼粒细胞及杆状核细胞。共三十三页实验室检查(jiǎnchá)粒∶红为10～50∶1。部分患者可见(kějiàn)骨髓纤维化。骨髓巨核细胞明显增多，以成熟巨核细胞为主。骨髓培养集落与丛落皆增多。共三十三页其他(qítā)辅助检查常规做胸片、B超、心电图检查，其他根据临床(línchuánɡ)需要选择。共三十三页诊断(zhěnduàn)国内通常采用的诊断标准归纳如下：

1.国内诊断标准(1)Ph1染色体阳性和(或)bcr-abl融合(rónghé)基因阳性：并有以下任何一项者可诊断。①外周血：白细胞升高，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞＞10%，原始粒细胞＜10%。②骨髓：粒系高度增生，以中性中幼、晚幼粒细胞、杆状粒细胞增多为主，原始细胞(ⅠⅡ型)＜10%。

(2)Ph1染色体阳性和(或)bcr-abl融合基因阴性：须有以下①～④中的3项加第⑤项可诊断。共三十三页诊断(zhěnduàn)①脾大。②外周血：白细胞计数持续升高＞30×109/L，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞＞10%，嗜碱性粒细胞增多，原始细胞(ⅠⅡ型)＜10%。③骨髓象：增生明显至极度活跃，以中性中幼粒细胞、晚幼粒细胞、杆状粒细胞增多为主，原始细胞(ⅠⅡ型)＜10%。④中性粒细胞磷酸酶(NAP)：积分降低。⑤能排除类白血病反应(fǎnyìng)、JMML或其他：类型的骨髓增生异常综合征(MDS)、其他类型的骨髓增殖性疾病。共三十三页诊断(zhěnduàn)

2.分期临床上按疾病的发展过程可分为慢性期、加速期和急变期。

(1)慢性期分期标准为：①无症状(zhèngzhuàng)或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状(zhèngzhuàng)。②白细胞计数增高，主要为中性中、晚幼和杆状粒细胞，原始细胞(ⅠⅡ型)＜5%～10%，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多，可有少量有核红细胞。③增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼粒细胞核杆状核粒细胞增多，原始细胞(ⅠⅡ型)＜10%。④有Ph1染色体。

共三十三页诊断(zhěnduàn)⑤CFU-GM培养呈集落或集簇较正常(zhèngcháng)明显增加。

(2)加速期：幼年型与成人型的差别，见表1。确诊后第1年约10%的患儿进入加速期，少数患者于短期内即发展为急性白血病，常于数周内死亡。约2/3的患者确诊后2～3年间发展为加速期。本期的主要表现为进行性贫血和由于溶骨性损害而发生骨痛、关节痛。凡出现下述2项者考虑已进入本期：①不明原因的发热、贫血、出血加重及(或)骨骼疼痛。②脾进行性肿大。

共三十三页诊断(zhěnduàn)③非药物引起的血小板进行性降低或增高。④血中及(或)骨髓中原始细胞(Ⅰ加Ⅱ型)＞10%。⑤外周血嗜碱粒细胞＞20%。⑥骨髓中有显著的胶原纤维增生。⑦出现Ph1染色体以外的其他(qítā)染色体异常。⑧对传统的抗慢粒药物治疗无效。⑨CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。

(3)急变期：

75%～85%患儿持续1～5年(平均3.5～4.5年)进入急变期。少数病例在确诊后仅数月即发生急变。共三十三页诊断(zhěnduàn)偶有病例10多年后才发生急变。具备下述之一者可诊断为本期：①外周血或骨髓中原始细胞(xìbāo)(Ⅰ加Ⅱ型)或原淋加幼淋，或原单加幼单＞20%。②外周血中原始粒加早幼粒细胞＞30%。③骨髓中原始粒加早幼粒细胞≥50%。④有髓外原始细胞浸润。此期临床症状、体征比加速期更恶化，CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。急变中以急髓变为主，包括急粒变、急单变，偶见急红变及急性巨核细胞变等。急淋变约占20%。

共三十三页鉴别(jiànbié)诊断

1.类白血病反应类白血病反应可继发于严重感染、先天性心脏病和转移癌等，这些疾病白细胞增高，但一般不超过50×109/L，中性粒细胞中有中毒颗粒，嗜碱粒细胞缺如，原始和幼稚细胞很少见。中性粒细胞碱性磷酸酶活性增强。细胞遗传学检查正常，无Ph染色体，分子生物学检查BCR/ABL(-)。原发疾病控制后，白细胞数可以恢复正常。

2.Ph的ALLACML急性淋巴细胞变与Ph的ALL进行鉴别，二者融合蛋白的大小不同，ACML通常(tōngcháng)是210KD，而PhALL为185KD，通过反转录PCR的方法检测融合转录的断裂点也有助于鉴别，对治疗的反应也不同。共三十三页鉴别(jiànbié)诊断ALL患者经过化疗(huàliáo)，完全缓解时Ph染色体消失，染色体核型恢复正常。共三十三页治疗(zhìliáo)CML型在慢性期的治疗以白消安(马利兰)或羟基脲为首选(shǒuxuǎn)药物。白消安(马利兰)剂量为2～6mg/d。一般用药2～4周后白细胞开始下降，白细胞降至20×109/L或血小板＜100×109/L时应停药，2周后用原剂量的一半，维持白细胞在15×109/L左右。应根据血象调整用量。羟基脲用量为20～40mg/(kg·d)。白细胞下降后减量，白细胞降至15×109/L左右时用1/4量维持。近年来，干扰素治疗慢粒取得了令人注目的进展。在成人的慢粒中，其完全缓解率可达到60%左右。共三十三页治疗(zhìliáo)但目前在儿童慢粒中应用较少。近年新研制的ST1571(为二苯基氨基咪啶的衍生物)能抗蛋白络氨酸激酶的活性，特定抑制CML的bcr/abl基因，而被世人重视，但其仍不能使bcr/abl转阴，使CML达到根治。

CML进入加速期，对慢性期常规治疗(zhìliáo)有效的药物不再产生疗效，治疗(zhìliáo)比较困难。有报告应用羟基脲、干扰素对加速期有效。慢粒急变是最难治疗(zhìliáo)的白血病。不少学者曾应用各种不同的化疗方案进行治疗(zhìliáo)，效果均不理想。骨髓移植是目前惟一可使CML患儿获得治愈的治疗方法。共三十三页治疗(zhìliáo)Gluckman1990年统计980例CML，经异基因(jīyīn)骨髓移植，其5年无病生存率达到50%。自体骨髓移植起步不久，尚不能作出结论。共三十三页预后(yùhòu)大约(dàyuē)90%的患者诊断时处于慢性期，慢性期诊断需除外非侵袭性疾病。在甲磺酸盐(格列卫或STI-571)问世以前，患者在慢性期用小剂量化疗无病存活期从数月到数年不等。如不治疗，大多数患者将在3～8年内病情进展。进入加速期后，通常在3个月内进展到急变期。75%～80%的患者如不治疗将会发展到急变期，急变期是ACML的恶性变，很难通过化疗控制，短期会导致死亡。

ACML慢性期为单纯费城染色体，发展到加速期或急变期时有新的异常染色体核型(