陈灏珠-房颤药物治疗进展

心房颤动药物(yàowù)治疗进展复旦大学附属中山(zhōnɡshān)医院上海市心血管病研究所陈灏珠CHENHZ1共五十八页流行病学(liúxínɡbìnɡxué)（一）最常见的持续性快速心律失常人群中的患病率2％美国共约有220万患者，每年(měinián)新增16万以上患病率随年龄而增加，50～59岁为0.5％，80～89岁为9％KannelWBetal：AmJCardiol1998；82：2N－9N2共五十八页流行病学(liúxínɡbìnɡxué)（二）Framingham研究随访38年，女性17.1‰，男性21.5‰发生心房颤动占内科住院病人的6％～7％心脏手术后发生率平均(píngjūn)26.7％也是最常见的心律失常急诊KannelWBetal:NEnglJMed1982;306:1018~1022ConnorsSetal:CanJCardiol1997:13(SupplA):19A~24AAndrewsTCetal:Circulation1991;84(SupplIII):III~2363共五十八页流行病学(liúxínɡbìnɡxué)（三）复旦大学附属中山(zhōnɡshān)医院和华山医院住院心脏病病人中，因心律失常入院的病人数由50年代的占0.63％（第11位）增至90年代的18.84％（第2位）%构成比陈灏珠等：中华内科杂志，2003；42：829～8324共五十八页心房颤动在心律失常(xīnlǜshīchánɡ)的病人中占12.5％至13.0％陈灏珠等：中华内科(nèikē)杂志，2003；42：829～83214%病态窦房结综合征13%

心房颤动8%房室传导阻滞7%预激综合征8%室上性心动过速

39%期前收缩11%其它58.3%室上性心动过速

20.8%期前收缩12.5%

心房颤动4.2%室性心动过速4.2%其它50年代90年代5共五十八页病因(bìngyīn)（一）传统基本(jīběn)心脏病依次排列常为：风心病、甲亢、高心病、冠心病、心肌病、先心病、肺心病、缩窄性心包炎、病窦、原因不明（特发性）6共五十八页病因(bìngyīn)（二）老年58.1％平均年龄65.5岁高血压病40.3％男:女13:12冠心病34.8％占住院病人7.9％心力衰竭33.1％风心病23.9％阵发性房颤33.7％特发性房颤7.4％持续性房颤16.7％心肌病5.4％永久性房颤49.5％糖尿病4.1％1999～2001年我国41家医院9297例房颤住院病人基本病因(bìngyīn)回顾性分析（单项％）中国医学论坛报2003年7月3日第2版7共五十八页病因(bìngyīn)（三）全国(quánɡuó)13个省14个自然人群29079人的调查（抽样调查）房颤总患病率0.77％（标化为0.61％）男性0.9％，女性0.7％>80岁7.5％瓣膜病性12.9％非瓣膜病性65.2％特发性21.9％发生脑卒中者13.0％（非房颤人群为2.4％）健康报2004年8共五十八页解剖生理(shēnglǐ)病变基础心房扩大，压力增高（高血压、冠心病、风心病、心肌病、甲亢，左房为主；先心病、肺心病，右房常见）心房肌缺血、梗死(ɡěnɡsǐ)、纤维化（高血压、冠心病、风心病）心房肌炎症、坏死、纤维化（风心病、心肌病、甲亢）心房各部分割成小岛电活动不一致9共五十八页特发性房颤可能有导致折返的异常旁道可能自律神经失调，心房对其介质敏感(mǐngǎn)如迷走兴奋→释出Ach→作用于M受体→激活IkAch→增加钾离子外流→加速细胞复极化→APD缩短，ERP离散度增加如交感兴奋→激活Iks和Ikur→APD、ERP缩短（心房肌ERP）可能为家族性基因突变染色体10q22～24（Brugada1997）11P15.5的KCNQ1（陈义汉2003）6q14～16（Ellinor2003）10共五十八页发病(fābìng)机理（一）1.多发微波折返学说（Moe1962年，Multiplewaveletre-entry）多发微波以紊乱方式经过心房互相碰撞、再激动和再形成(xíngchéng)有足够的心房组织块来维持此多发微波折返MoeGK：ArchInternPharmTher1962;140:183~18811共五十八页12共五十八页Allessie1984年：核心微波折返环概念。至少需要5～6个折返环，少于3个房颤不能维持。Winfree1989年：自旋波概念。心肌兴奋(xīngfèn)波旋涡形成自旋波Kecskemeti等1985年：心房易感性概念心房内有传导减慢区域(qūyù)和多种不应性，使心房异位搏动在“易感期”造成多发微折返AllessieMAetal:Circulation1984;70:12313共五十八页发病(fābìng)机理（二）2.快速发放冲动灶学说（Haissaguerre等1997年，Rapidfiringfocus）左、右心房，肺静脉，冠状静脉窦和腔静脉口或其内一定距离处——肌袖，有快速发放冲动灶，驱使周围心房组织产生房颤，然后由多发微波折返机制(jīzhì)维持。快速发放冲动停止后房颤得以继续。Haissaguerre,Metal:NEnglJMed,1998;339:659~66614共五十八页郭继鸿：新概念(gàiniàn)心电图200215共五十八页发病(fābìng)机理（三）3.其他学说(xuéshuō)自律性学说：心房内有多个自律灶，其兴奋性增加(Scherf1947)环行运动学说：环行中“母环”不断发放冲动激动环外心房肌“子环”（Mines1913，Lewis1920）,“母环”逆钟向运行，依托三尖瓣峡部和右心房界嵴等。Scherf,D.:ProcSocExpBioMed1947;64:233~239Mines,G.R.:JPhysiol1913;46:349~383Lewis,T.etal:Heart,1920;7:191~24516共五十八页维持(wéichí)机制（一）1.电生理重构。房颤一旦启动，引起电生理改变心房肌不应期缩短，离散度增加，动作电位时程缩短，使房颤更易维持或终止后再启动，房颤发作间期延长直至持久性（房颤连缀现象，AFbegetsAF）窦房结功能不全。房颤发作之间出现窦缓和窦性静止，进一步增加异位搏动发生和再启动房颤的能力(nénglì)房颤终止后电重构约在一周后消失。AllessieMAetal:AmJCardiol1996;77:10A~23A17共五十八页维持(wéichí)机制（二）2.组织结构重构房颤中左心房增大(zēnɡdà)有助于房颤的维持（转复窦性并维持窦律后左心房增大(zēnɡdà)减轻，情况可好转）心房肌萎缩、纤维化等心房肌局部RAS激活，促进间质纤维化GrantAO:AmJCardiol,1998;82:43N~49N18共五十八页维持(wéichí)机制（三）3.离子通道重构房颤时心房肌细胞离子通道发生功能性变化，主要成为维持房颤的功能性基质，但也可能是启动机制钠离子通道密度下降，有关的mRNA表达减低，INa内流减少，使传导速度减慢，缩短(suōduǎn)折返波长，增加房颤的易感性。也有认为INa的失活电压提高。19共五十八页钙离子通道早期心肌细胞钙超负荷，并使INa内流减少，其后（1～2周后）钙离子通道密度下降，有关mRNA表达(biǎodá)减低，ICa内流减少，使ERP缩短，APD缩短且其对频率的适应性降低，心房肌接受高频激动的能力增强。20共五十八页钾离子通道种类多，变化较复杂，意见未一致，一般认为IKr、IKs、IKur、IKach、IKATP的激活增加钾外流，会导致APD和ERP的缩短。但房颤病人中见Ito、IKr、IKs、Ikur密度下降，也见上述变化，可能(kěnéng)是对其他离子通道产生影响所致。21共五十八页临床(línchuánɡ)分类分类临床特点发作情况治疗选择初发房颤（recentonsetAF）有症状可复发或不复发不需预防性抗心律失常药治疗，除非症状严重无症状发生时间不明阵发性房颤（paroxysmalAF）持续时间<7日,反复发作预防复发，控制心室率，必要时抗凝最常见为<48小时能自行终止持续性房颤（persistentAF）持续时间>7日,反复发作控制心室率，必要时抗凝或转复和预防性抗心律失常药治疗或以前转复过非自限永久性房颤（permanentAF）不能终止发作控制心室率，必要时抗凝终止后又复发无转复愿望引自ESC和NASPE资料(zīliào)22共五十八页临床(línchuánɡ)主要表现快速不规则心搏，病人不适、焦虑房室传导不协调，影响心脏(xīnzàng)舒缩功能，心搏量减少，心力衰竭心房内血液停滞，引起血栓栓塞23共五十八页临床特殊(tèshū)表现从窦性突发房颤，心室(xīnshì)率很快时引起头昏、黑矇或晕厥从房颤突转窦律，有较长间歇时亦可发生头昏、黑矇或晕厥原有器质性心脏病者引发心衰甚至肺水肿，心绞痛可有尿频、尿量也多，尿色淡，比重低24共五十八页药物治疗(zhìliáo)目标控制心室率转复窦性心律维持窦性心律，预防复发防治血栓(xuèshuān)栓塞并发症25共五十八页控制(kòngzhì)心室率指征：心室率>100～120次/分，尤其有器质性心脏病者(bìnɡzhě)房颤并发心衰者不拟转复或转复不成功者目标：维持心室率在60～80次/分（静息时）和90～100次/分（日常活动时）改善心衰症状初发或阵发者心室率控制后可能自行转复窦性26共五十八页治疗(zhìliáo)措施洋地黄类（尤适用于有心衰者）西地兰0.4mgi.v.4～6小时后再给0.2～0.4mg地高辛0.25mg～0.375mgq.d.7日后0.125mg～0.25mgq.d.β阻滞剂（有心衰或低血压者不用或慎用）艾司洛尔300μg/kg于1分钟内滴注，然后50μg/kg•min

维持(wéichí)（15分钟可见效）美多洛尔5mgi.v.（1～2mg/min），如需要5分钟后再注射5mg。口服50mgt.i.d.阿替洛尔25mgb.i.d.普萘洛尔10mgt.i.d.27共五十八页钙拮抗剂（有心衰或低血压者慎用或不用）地尔硫卓0.15mg～0.35mg/kg，2分钟以上i.v.，5～10分钟后可再给（4分钟可见效）。30mg～60mgt.i.d.p.o.维拉帕米5mg～10mg缓慢i.v.（5分钟可见效）。40mg～80mgt.i.d.，维持量40mgt.i.d.胺碘酮150mgi.v.gtt10分钟滴完，维持量0.5mg～1.0mg/min200mgt.i.d.维持量200mgq.d.同时(tóngshí)给予抗血栓治疗28共五十八页甲亢伴发房颤治疗甲亢，用β阻滞剂或钙拮抗剂，慎用洋地黄预激综合征伴房颤普罗帕酮75mgi.v.，10～20分钟可重复(chóngfù)，100mg～200mgt.i.d.p.o.胺碘酮i.v.，口服。禁用洋地黄类，维拉帕米，地尔硫卓，β阻滞剂迷走神经介导的房颤氟卡尼，双异丙吡胺禁用洋地黄类，β阻滞剂，普罗帕酮交感神经介导的房颤β阻滞剂，洋地黄类，普罗帕酮，胺碘酮29共五十八页AFFIRM多中心(zhōngxīn)随机，4060例，>65岁心室率控制2027例（β阻滞剂、钙拮抗剂、洋地黄类或其联合）维持窦律2033例（胺、双、氟、莫、普、普、奎、索、多或其联合）5年随访：累计病死率21.3％对23.8％，P＝0.08，无显著差异再入院率73.0％对80.1％，P<0.001，心室率控制者优AtrialFibrillationFollow-upInvestigationofRhythmManagementTheAFFIRMInvestigation:NEnglJMed2002;847:1825~183330共五十八页31共五十八页PIAF随机(suíjī)，前瞻性，252例心室率控制，125例维持窦律，127例1年随访:

病情改善61％对55％，P=0.3176分钟步行维持窦律者优，P=0.008再入院率24％对69％，心室率控制者优，P=0.001PharmacologicalInterventioninAtrialFibrillationHohnolserSHetal:Lancet2000;356:1789~179432共五十八页STAF多中心随机200例持续房颤心室率控制100例维持窦律100例随访19.6±8.9个月:终点率6.09%/年对5.54%/年,P=0.99再入院率26%对54%(终点包括(bāokuò)死亡、中风、TIA、周围栓塞、心肺复苏)

TheStrategiesofTreatmentofAtrialFibrillationCarlssonJ.etal：JAmCollCardiol2003;41:1690~169633共五十八页转复窦性心律指征：房颤并发心衰，心室率已控制，心功能已改善心室率>100～120次/分，得不到控制（尤其合并预激综合征）房颤持续时间<6～12个月心脏手术后房颤持续1～3个月基本病因已去除，仍有房颤。年轻特发性房颤病人。心房内有血栓或既往有栓塞(shuānsè)史者，抗凝治疗3周以上再复率34共五十八页目标：转复窦性，恢复心房功能改善血流动力情况(qíngkuàng)，消除症状（尤其是心衰）减少血栓栓塞发生率避免长期抗凝引起出血的危险35共五十八页禁忌：心脏明显增大（心胸比>55％），巨大左心房心室率自然缓慢（病态窦房结），或有高度至完全性房室传导阻滞已数次转复但不能维持(wéichí)窦性心律房颤持续1年以上有风湿活动、急性心肌炎症时，或感染未控制洋地黄中毒、低血钾36共五十八页治疗(zhìliáo)措施直流电同步转复成功率80％～88％，加上药物几乎达到100％术前用奎尼丁、胺碘酮、索他洛尔、或普罗帕酮能量与房颤颤动波周期的长度和有效不应期均呈反比，与V1导联f波振幅呈负相关，100J～200J停用洋地黄2天，纠正(jiūzhèng)低血钾（使血钾>4mmol/L）及时处理心律失常、心衰、低血压等并发症37共五十八页药物转复1.奎尼丁p.o.(Ia类药)传统用法0.2gq.2.h.共5次，翌日0.3gq.2.h.共5次，第3日0.4gq.2.h.共5次用药前测血压，观察QT间期转复成功率（回顾性研究）75％～85％15系列（1966～1999）0.15～0.2gq.2.h.或q.3.h.直至转复或总量，24小时达1.6g转复成功率：阵发房颤（前瞻(qiánzhān)随机）79％～92％（240～648min）持续房颤（前瞻随机）32％～60％（3.9日）持续房颤（回顾性）62％SlavikRSetal:CurrProblCardial,2003;28:349~41238共五十八页2.双异丙吡胺p.o.200mgq.4.h.～q.6.h.(Ia类药)（1系列(xìliè)1999）前瞻队列研究成功率：阵发房颤终点4小时56％8小时76％12小时84％24小时92％KishikawaTetal:IntJCardiol1999;68:57~6239共五十八页3.普鲁卡因胺i.v.（9系列(xìliè)，1980～2000）(Ia类药)

1000mgi.v.gtt30min（33mg/min）以上，继而2mg/mini.v.gtt转复成功率：阵发房颤（回顾性）75％阵发房颤（前瞻队列）43％～66％阵发房颤（前瞻随机）65％（31min）混合房颤（前瞻随机）51％～69.5％（4.1h）SlavikRSetal40共五十八页4.氟卡尼p.o.（7系列，1988～2000）(Ic类药)300mg或200mg即服，继而(jìér)每1小时100mg至转复或日总量达400mg也用2mg/kg（最多150mg）i.v.gtt，15分钟滴完转复成功率：阵发房颤（回顾性）59％阵发房颤（前瞻不随机）50％（104min）阵发房颤（前瞻随机）59％～95％（158～234min）混合房颤（前瞻不随机）52％SlavikRSetal41共五十八页5.普罗(pǔluó)帕酮p.o.（18系列，1989～1999）(Ic类药)单剂450mg，600mg或750mg150mgq.4.h.×48h300mgq.8.h.×48h450mg/d×4w转复成功率：阵发房颤（回顾性）60％阵发房颤（前瞻不随机）65％（2～6h）阵发房颤（前瞻随机）37％～87％（163～267min）持续房颤（前瞻不随机）65％混合房颤（前瞻不随机）24％SlavikRSetal42共五十八页6.索他洛尔p.o.（6系列1990～2000）（Ⅲ类药物）80～120mgb.i.d.×48h最大用到960mg/d转复成功率：阵发房颤（前瞻(qiánzhān)随机）52％（10.2h）持续房颤（前瞻随机）8～20％（3.6d）混合房颤（前瞻不随机）27％SlavikRSetal43共五十八页7.胺碘酮i.v.（32系列，1983～2000）（Ⅲ类药物）3mg～7mg/kg弹丸(dànwán)式i.v.900mg～3000mg/di.v.gtt，>1500mg/d为大剂量转复成功率：房颤病危（回顾性）47％～86％（27min）阵发房颤（前瞻不随机）55％～86％（0.5～22h）阵发房颤（前瞻随机）68％～100％（328～571min）阵发房颤（前瞻不随机）25%~66%(20~330min)持续房颤（前瞻随机）44％～48.5％混合房颤（前瞻不随机）20％～64％44共五十八页8.胺碘酮p.o.传统用法(yònɡfǎ)0.2gq.i.d.1天，然后0.2gt.i.d.2～3周，一旦转复改为0.2gq.d.维持观察心率，心电图QT间期转复成功率70％（加维拉帕米40mgb.i.d.可增加效果）16系列（1979～2000）单剂30mg/kg口服（约1800mg），1600mg/d为大剂量800mgt.i.d.×1d，b.i.d.×1d，400mgb.i.d.×1d，然后400mgq.d.20mg/kgi.v.gtt1日后200mgq.8.h.×7d口服然后200mgb.i.d×3w口服转复成功率：阵发房颤（前瞻不随机）64％阵发房颤（前瞻随机）63％～87％（6.9～7.9h）持续房颤（回顾性）31％～47％持续房颤（前瞻不随机）18％～86％（平均4d）混合房颤（前瞻不随机）29％SlavikRSetal45共五十八页9.依布利特（Ibutilide新Ⅲ类药物，钾通道阻滞剂）i.v.（8系列1996～2001）1.0mgi.v.缓慢注射10min以上(yǐshàng)需要时再0.5～1.0mgi.v.转复成功率：阵发房颤（回顾性）60％～75％阵发房颤（前瞻随机）20％～51％（31.2min）房颤90日内（前瞻随机）26.9％～29％（19.0～32.5min）SlavikRSetal46共五十八页10.多非利特（Dofetilide新Ⅲ类，钾通道(tōngdào)阻滞剂）p.o.（2系列1999，2000）125μg，250μg，500μg，b.i.d.转复成功率（有症状，左心功能不全）前瞻随机125μgb.i.d.6.1％（<24h）250μgb.i.d.9.8％～44.0％（<36h）500μgb.i.d.22.0％～29.9％47共五十八页对阵发房颤<7日（平均24小时）奎尼丁、普鲁卡因胺i.v.、氟卡尼、普罗帕酮、胺碘酮大剂量i.v.、胺碘酮i.v.+p.o.、胺碘酮大剂量p.o.复律有效。索他洛尔和常规(chángguī)剂量胺碘酮转复率则与安慰剂相似，大剂量胺碘酮使代谢产物DEA（脱乙基胺碘酮）增多因而有效。如选i.v.途径，宜用普鲁卡因胺，亦可选依布利特或大剂量胺碘酮；如选口服，宜用600mg普罗帕酮单剂，均因其作用快。SlavikRSetal48共五十八页对持续房颤普罗帕酮，胺碘酮和多非利特p.o.有效前两者治疗(zhìliáo)后30日的效果才优于安慰剂其中胺碘酮与DEA累积有关多非利特疗效可在72小时即达到，并适于有心衰者SlavikRSetal49共五十八页ACC/AHA/ESC指南建议(jiànyì)用药：胺碘酮（口服或i.v.）多非利特（口服）氟卡尼（口服或i.v.）