再生障碍性贫血诊断和治疗需要注意的问题

再生障碍性贫血诊断和治疗

（需要注意的问题）2009-9-191888年Ehrlich首先报道，1904年Chauffard命名01再障仍属于难治性血液病（1/3治疗效果差）04再障是一种骨髓衰竭综合征02获得性再障的发病机制仍未完全阐明03背景西方国家发病率约为2/106，亚洲高2-3倍（注意发病率与患病率差别）

国内资料7.4/106（急再障1.3/106，慢再障6.1/106）

国际差别，国内地域性差别（种族、外因）

性别分布：多数认为男>女），也有认为男女大致相等

年龄分布：西方认为是老年病，亚洲青壮年为多评论：多为上世纪70-80年代资料。诊断标准、调查方法、样本人群的大小等对调查数据可靠性都有影响，我省无流行病学资料，但较为常见12流行病学再障的基础

病因学

发病机制

流行病学获得性再障按有无病因分为原发性和继发性01既往资料认为原发性和继发性者各约50%？02继发性病因的认识和再认识03—以苯和氯霉素为代表（历史性评估的可信性？）04—特异质反应（少见且难以证实）05—骨髓毒性物质的直接和持续作用（常规放化疗？）06—日益增多的毒性物质暴露和环境污染（发病率？）07病因学造血干细胞异常（种子学说）量的减少，质的异常01造血诱导微环境异常（土壤学说）证据？02免疫异常（虫子学说）细胞免疫，体液免疫？03遗传学背景04究竟哪一种机制发挥主要作用（主要矛盾）？05发病机制在各种体外细胞培养体系长期启始细胞培养（LTC-IC）中以及FCM

分析CD34+，患者造血干/祖细胞都明显减少，约为正常的110%

CD34+细胞对细胞因子反应性实验，未得出统一结论

在某些先天性造血障碍综合征病例中（DKC，SBDS），发现端粒

酶修复或保护基因缺陷可能是获得性再障的危险因素

在去T细胞培养体系中，患者造血干/祖细胞表现近乎正常的集落形

成能力，加入T细胞后，增殖受到抑制评论：获得性再障HSC数量和质量都有异常表现，但究其原因，外在因素的影响较原发性损害的可能更大0102造血干/祖细胞异常学说01再障患者的多数造血正调节因子的水平升高

allo-HSCT大剂量预处理（HD-CTX），部分患者造血恢复

免疫抑制治疗，多数患者有效02评论：获得性再障患者的造血微环境没有证据确凿的缺陷，目前而论，在发病机制中可能不占重要地位造血微环境异常学说免疫异常学说

越来越多实验证据表明，再障患者存在T细胞的异常活化并抑制造血

—CD4/CD8倒置

—T细胞活化的标记（早期和晚期活化标记）

—Th1/Th2漂移，Th1细胞因子（主要是IFN-

）增多

—CD8+CD28–

寡克隆扩增

—去T细胞培养体系中，再障患者造血细胞集落增加

—造血负调节因子（IFN-

、TNF-)诱导CD34+细胞Fas依赖性凋亡

—

CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞（Treg）降低

—T细胞的T-bet转录因子升高

—T细胞免疫球蛋白粘蛋白基-3（TIM-3）表达升高

—

抗原呈递树突状细胞的异常（pDC1

）

免疫抑制治疗对大部分患者有效评论：获得性再障患者的T细胞异常活化，作为效应细胞对骨髓造血干/祖细胞造成免疫损伤，再障的主要机制获得性再障有否？

HLA-DR2（HLA-DRB1*1501）过表达，抗原提呈异常？

细胞因子基因多态性与免疫反应亢进（TNF2促进子、IFN-编码基因）

多数患者有调节Th1偏移的转录调节因子-Tbet的过表达

多数患者穿孔素和SAP蛋白（抑制IFN-产生）水平降低（基因背景）评论：多为初步研究，再障发病可能有遗传背景，但种族间差异较大，尚未形成共识0102遗传学背景01临床分型02临床治疗再障的临床临床分型遗传病因1发病2病情3

先天性

获得性

原发性

继发性

急性型

慢性型

非重型再障

重型再障

极重型再障1、原发性和继发性的确切比例？2、急性和慢性发病的时间界限？3、国内外分型：SAA1=AAA;SAA2=NSAASAA临床分型遗传病因1发病2病情3

先天性

获得性

原发性

继发性

急性型

慢性型

非重型再障

重型再障

极重型再障1、原发性和继发性的确切比例？2、急性和慢性发病的时间界限？3、国内外分型：SAA1=AAA;SAA2=NSAASAA4、轻型和中型再障可一并划归非重型再障临床分型重型再障（Camitta）极重型再障（Bacigalupo）BM增生度<25%或25～50%伴<30%残余造血细胞并符合下列血象改变BM同重型再障，外周血象的标准如下ANC<0.5109/L网红<20x109/LPlt计数<20109/LANC<0.2109/L网红<20x109/LPlt计数<20109/L▬诊断的直观性▬周血全血细胞减少，网红降低▬骨髓穿刺增生减低，小粒少，油滴多，恒有巨核减少或缺如▬骨髓活检造血面积减少▬无病态造血或仅有轻度红系异常（10%）典型再障（大部分诊断无困难）临床诊断1▬Hb100g/L2▬Plt50×109/L3▬ANC1.5×109/L4对不能满足上述条件者，宜随访观察至少符合下列2项可考虑再障：临床诊断▬与MDS以外其他骨髓衰竭综合征的鉴别▬与低增生性MDS的鉴别▬细致全面的骨髓造血功能评估CBA不典型再障诊断中应注意的问题临床诊断▬多部位穿刺，应包括胸骨1▬小粒成分的分析2▬骨髓活检的必要性3▬动态骨髓观察4▬ECT骨髓扫描5细致全面的骨髓造血功能评估临床诊断▬细胞遗传学分析，寻找克隆性证据▬骨髓幼稚细胞，病态造血，ALIP，特别注意小/微巨核▬本质不同，处理原则不同▬FCM分析，造血干/祖细胞比例▬病情进展，低增生性MDS有可能是向AL转化前的表现与低增生性MDS的鉴别▬周血幼稚细胞，包括有核红鉴别诊断▬通常鉴别不困难01▬个别ALL发病酷似再障，血细胞减少及骨髓障碍02▬以儿童和青少年为多（1~2%ALL）03▬对皮质激素敏感04▬周血和骨髓检查注意幼稚细胞，病态造血不明显05▬骨髓穿刺常有干抽，必须活检06▬短期内（数天~数月）出现典型ALL表现07▬淋巴结、肝或/和脾肿大强烈否定再障的诊断08与急性白血病的鉴别鉴别诊断与大颗粒淋巴白血病的鉴别鉴别诊断

与大颗粒淋巴白血病的鉴别

淋巴增殖性肿瘤（LPN）

分为T细胞和NK细胞亚型▬T细胞亚型：老年为主，慢性经过，占大多数（80%以上）

▬NK细胞亚型：较年青，急性过程，预后恶劣

血细胞减少（N)，骨髓干抽

淋周血LGL增多：＞0.5（2～20）×109/L

肝或/和脾肿大常见

T亚型：表型:CD3+CD4–CD8+CD57+CD56–

，TCR重排

NK亚型：表型CD2+CD3–CD56+CD57–

，无TCR重排

常伴发自身免疫病（纯红再障、类风关、SLE、干燥综合征等）急性造血停滞01慢性溶血史（再障危象）02病前感染（病毒）或可疑药物史03多数影响红系造血，少数三系受累，酷似急性再障04骨髓可能见到巨原红05可有肝、脾及淋巴结肿大06短期内缓解（1个月±）07回顾性诊断08鉴别诊断▬包括FA,DKC,SDS等，以FA最常见1▬IBMFS共同特征：早发BM衰竭：躯体畸形：趋癌性2▬占再障10～20%，儿童再障比例高3▬50%的IBMFS在16岁以后才明确诊断，提高认识4▬¼的FA无可见发育异常，易于混淆5▬染色体断裂试验的意义6FA=Fanconianemia7DKC=Dyskeratosiscongenital8SDS=Shwachmann-Diamondsyndrome9与迟发型先天骨髓衰竭综合征鉴别鉴别诊断010203040506与PNH鉴别▬关系密切，相互转变▬再障转变为PNH后，贫血可能改善，Rc升高（溶血）▬50%再障有小的PNH克隆▬FCM检查血细胞CD55和CD59（优于Ham试验）▬阴性细胞5%?，10%有诊断意义（Neut优于RBC）鉴别诊断2▬巨幼细胞贫血3▬多毛细胞白血病1其他需要鉴别的疾病5▬结核分枝杆菌感染4▬淋巴瘤伴骨髓纤维化鉴别诊断根据病情，制定治疗方案—支持治疗—重型再障的治疗—非重型再障的治疗诊断明确临床治疗♦血液制品（将Hb维持在可接受的水平）1—血小板输注：预防性10×109/L，发热者20×109/L2—血小板同种异体免疫：输注无效！（去白制品）3—欲行HSCT者，避免家庭成员输血4—照射血制品：对HSCT候选者和ATG治疗者，有争议5♦细胞因子应用（不单独应用！）6—EPO：不主张应用（抗EPO抗体，高血压）7—G-CSF：无持续作用，可能有助于判断疗效8—TPO：无充分依据9支持治疗临床治疗♦感染的处理01—发热患者（T38.5℃）经验性抗感染治疗03—对ANC0.2×109/L者可考虑输注照射粒细胞（有争议）05—ANC0.2×109/L，预防性抗生素及抗真菌药02—可考虑加用G-CSF，如无效，一周后停用04♦铁过载：指证和时机（铁蛋白1000μg/L）06支持治疗临床治疗非重型再障的治疗＊

单纯雄激素治疗（6个月评估疗效）

雄激素+环孢素治疗（3～

4个月评估疗效）

一般耐受良好，疗效60～70%

缺乏严格大样本随机研究＊国外对非重型再障治疗更为积极，推荐用ATG造血干细胞移植01免疫抑制治疗02重型再障的治疗年龄≤40岁（如体能状态良好，可延伸至50岁）1有相合同胞供者2非清髓移植预处理，显示良好效果3计划行HSCT者，不用IST，避免输血4干细胞源骨髓优于外周血5排斥率5–10%，GVHD25～40%，仍是最大问题6预处理方案的改进7其他干细胞源（非亲缘、脐血）8长期生存80～90%9造血干细胞移植免疫抑制治疗

不适合HSCT者（重型或输血依赖性非重型再障）

用免疫抑制治疗前，应控制感染

ATG+环孢素联合，优于单药

重型再障6个月时的疗效为60～

70%

3～

4年的总生存率为65～

70%

11年有效生存率

为39%

复发率为30～

40%

有效或无失败生存率（failure-free

survival）：无复发、无PNH,MDS,AML或实体瘤发生的生存免疫抑制治疗延长环孢素（>6个月，1年甚或数年）可降低复发，减量应缓慢环孢素耐药见于为26～62%患者PNH、MDS/AML或实体瘤11年时发生率10%、8%和11%（长期随访）预防血清病宜用最低剂量激素，以避免股骨头无菌坏死方案中加入G-CSF（3～4个月）有助于提高中性粒细胞，但并不提高总疗效（可能有助于预测治疗反应），EPO价值可疑12543首次IST无效，可考虑再次使