糖尿病药物治疗概述课件

糖尿病药物治疗概述南京市第一医院药学部糖尿病依然是社会巨大负担目前糖尿病及其并发症所致残、致死率仅次于心脑血管疾病和癌症而居第3位心血管疾病是糖尿病的主要致死原因，占大约50%3.71亿：2012年全世界糖尿病患病人数：3.71亿7秒：平均每7秒钟就有一个人因糖尿病失去生命460万：每年约有460万人死于糖尿病4650亿$：每年用于糖尿病的医疗花费已经高达4650亿美元糖尿病的认识不断加深

——从“消渴症”到“八重奏”Mellitus（拉丁语）“甘甜如蜜”Diabetes（希腊语）“排尿如虹吸管”《黄帝内经》（公元前500年～公元前400年）最早记载，汉代《金匮要略》（公元前206年～公元前220年）:“其人消渴，小便反多，一日饮水一斗，小便一斗。”公元前400年，古印度医学文件记载“蜜糖味的尿”罗马时代（公元130～201）的医学书籍中第一次使用“糖尿病”这个词高血糖肠促进胰素分泌减少神经传导异常肝糖产生增加胰岛素分泌减少葡萄糖摄取减少脂解作用增加肾脏葡萄糖重吸收增加糖尿病的认识不断加深

——从“消渴症”到“八重奏”胰高糖素生成增加β1型糖尿病012型糖尿病02特殊类型糖尿病03其他04人之初性本“饿”05自然规律06治疗手段----药物07糖尿病分型与临床治疗种类常用药物双胍类二甲双胍α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖，米格列醇噻唑烷二酮类（TZDs）罗格列酮，吡格列酮GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂利拉鲁肽，艾塞那肽西格列汀，沙格列汀磺脲类格列本脲，格列美脲，格列齐特格列奈类胰岛素瑞格列奈，那格列奈人胰岛素，胰岛素类似物常用的降糖药DPP： 二肽基肽酶TZDs： 噻唑烷二酮类糖尿病治疗药物及其作用部位Source:DeFronzoRA.BantingMedalforScientificAchievementLecture.ADA2008;SanFrancisco,CA.Diabetes.2009;58(4):773-95Hyperglycemia2

肝糖输出7

糖重吸收8神经传递功能紊乱5

肠促胰素功能4

脂肪分解1

糖摄取

胰岛素分泌

胰高血糖素分泌36

二甲双胍胰岛素促泌剂(SU/非SU)SGTL2DPP-4IGLP-1RATZDDPP-4IGLP-1RA目前常用的降糖药物针对胰岛素分泌不足：胰岛素及促胰岛素分泌剂胰岛素基础胰岛素预混胰岛素短效/速效胰岛素中长效胰岛素磺脲类/非磺脲类针对胰岛素抵抗：胰岛素增敏剂及双胍TZDMet针对肠促胰素缺陷：肠促胰素类药物DPP-4IGLP-1RA各种胰岛素及其作用时间LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.24时间（小时）相对胰岛素作用短效胰岛素，6-10hNPH（中效低精蛋白锌胰岛素）,10-20h门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效／速效），4-6h2468101214161820220长效胰岛素，16-20h超短效1速效胰岛素类似物：Aspart,Lispro2短效胰岛素3可溶性胰岛素:Actrapid（NovolinR,HumulinR)4中效胰岛素5锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH6长效胰岛素7锌悬浊液:PZI8长效胰岛素类似物:Detemir，Glargin9胰岛素按作用时间分类猪胰岛素牛胰岛素动物胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰岛素预混人胰岛素人胰岛素速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物胰岛素类似物药用胰岛素种类胰岛素促泌剂β细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖转运子(Glut2)GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻断──细胞膜建立极性SRK+双胍类降糖机制：胰岛素敏感性增加；肝糖输出降低副作用：乳酸酸中毒；消化道副反应23145副作用：主要为胃肠道作用──排气降糖机制：竞争性抑制-糖苷酶减慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低拜唐苹小肠细胞寡糖-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类β-细胞胰岛素分泌？脂肪细胞噻唑烷二酮类肝脏肝糖产生葡萄糖摄取肌肉↓血浆FFA↑胰岛素敏感性=↑葡萄糖转化、↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪细胞数目↓脂连素和TNF-α分泌(?)?降糖机制：激活PPAR-γ减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝内糖原异生促进外周组织的葡萄糖摄取副作用：头痛、乏力、腹泻部分患者体重增加，加重水肿可引起贫血和红细胞减少GLP-1相关药物的两种治疗机制Drucker.ExpertOpinInvestDrugs2003;12:87–100;Ahrén.CurrDiabRep2003;3:365–72GLP-1释放食物摄入活性的GLP-1(7-36)DPP-4

抑制剂DPP-4GLP-1受体激动剂无活性的GLP-1(9-36)目前基于肠促胰素治疗的药物分类Lixisenatide,Albiglutide:未上市产品

GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂艾塞那肽BID利拉鲁肽艾塞那肽OWLixisenatideAlbiglutide西格列汀沙格列汀维格列汀利格列汀阿格列汀中国上市的肠促胰素类药物的批准适应症利拉鲁肽，艾塞那肽、西格列汀、维格列汀、沙格列汀说明书。利拉鲁肽(诺和力®)艾塞那肽(百泌达®)西格列汀(捷诺维®)沙格列汀(安立泽®)维格列汀(佳维乐®)上市时间20112009201020112012SFDA批准适应症单药治疗√√联合二甲双胍√√√√联合磺脲类√√联合噻唑烷二酮类√联合二甲双胍+磺脲类√主要内容GLP-1受体激动剂有差异吗？DPP-4抑制剂有差异吗？GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂有差异吗？GLP-1受体激动剂的分子结构不同53%的氨基酸序列与人GLP-1同源利拉鲁肽Albiglutide天然人GLP-1Lixisenatide艾塞那肽BID&OW97%的氨基酸序列与人GLP-1同源分子结构的不同导致免疫原性的差异抗体增加的患者(%)利拉鲁肽

艾塞那肽BID艾塞那肽OW44%57%9%6%患者产生高滴度抗体12%患者产生高滴度抗体利拉鲁肽：抗体不影响其疗效

艾塞那肽BID&OW：产生抗体的患者倾向于发生更多注射部位反应未产生GLP-1或胰高糖素交叉反应GLP-1受体激动剂的药效学和药代动力学特征利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽OW人体治疗剂量1.2/1.8mgQd10ugBid餐前2mgOW活性GLP-1水平提升能力(给予治疗剂量)>5倍>5倍>5倍半衰期13h2.4h*2w达峰时间8~12h2.1h2.1~5.1h排泄途径与大分子蛋白类似的方式代谢，在体内完全降解主要通过肾小球滤过及随后的蛋白水解而消除肾小球滤过和肾小管重吸收及蛋白水解而消除肾脏排泄无有有主要内容GLP-1受体激动剂有差异吗？DPP-4抑制剂有差异吗？GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂有差异吗？DPP-4抑制剂的化学结构不同RobertaBaetta,

AlbertoCorsini.PharmacologyofDipeptidylPeptidase-4Inhibitors:SimilaritiesandDifferences.Drugs,2011,71(11):1441-1467沙格列汀类似底物共价作用维格列汀类似底物共价作用西格列汀类似底物非共价作用利格列汀非类似底物非共价作用阿格列汀非类似底物非共价作用不同DPP-4抑制剂的药效学特征IC50=concentrationatwhichthereis50%inhibitionofmeasuredactivityinvitroRobertaBaetta,

AlbertoCorsini.PharmacologyofDipeptidylPeptidase-4Inhibitors:SimilaritiesandDifferences.Drugs,2011,71(11):1441-1467西格列汀维格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀人体治疗剂量100mgQd50mgBid5mgQd5mgQd25mgQd体外抑制活性:IC50[nM]*196250124体外选择性(与其它的DPP-4家族成员a比较)高中中中高对血浆DPP-4活性的影响(多次口服给药)治疗剂量下≥80%抑制作用超过24h治疗剂量下≥80%抑制作用超过24h治疗剂量下≥70%抑制作用超过24h治疗剂量下≥80%抑制作用超过24h治疗剂量下≥80%抑制作用超过24h活性GLP-1水平提升能力(给予治疗剂量)~2倍~3倍1.5~3倍4倍2~3倍*EnzymeactivitymeasuredinCaco-2cellextractsinonestudyinwhichtheinhibitorsweredirectlycomparedunderidenticalexperimentalconditionsa

其它DPP-4家族成员包括DPP-8,DPP-9,DPP-2,FAP

不同DPP-4抑制剂的药代动力学特征西格列汀、维格列汀、沙格列汀，利格列汀说明书RobertaBaetta,

AlbertoCorsini.PharmacologyofDipeptidylPeptidase-4Inhibitors:SimilaritiesandDifferences.Drugs,2011,71(11):1441-1467西格列汀维格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀半衰期(h)8~14(平均:12.4)2~32.512021.4达峰时间(h)1~41.7~2.521~31~2排泄途径尿液:87%粪便:13%尿液:85%粪便:15%尿液:75%粪便:22%尿液:<5%粪便:85%尿液:76%粪便:13%肾脏排泄主要中度主要极少主要主要内容GLP-1受体激动剂有差异吗？DPP-4抑制剂有差异吗？GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂有差异吗？GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂有差异吗？BDFACEGLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂头对头研究DURATION-2LEAD-61860GLP-1受体激动剂之间头对头研究DURATION-6利拉鲁肽与西格列汀1860及延长期研究设计利拉鲁肽1.8mg(n=221)西格列汀100mg(n=219)主要研究:26周利拉鲁肽1.2mg(n=225)二甲双胍≥1500mg/天西格列汀100mg(n=166)利拉鲁肽1.8mg(n=176)延长期研究1:26周利拉鲁肽1.2mg(n=155)利拉鲁肽0.6mgOD1周利拉鲁肽1.2mgOD1周延长期研究2:

26周1.8mgOD利拉鲁肽1.8mg(n=218)利拉鲁肽1.2mg(n=201)成人18–80岁伴有T2DHbA1c:

7.5–10.0%BMI:≤45kg/m2二甲双胍用药≥1500mg3个月以上在欧洲11个国家以及加拿大和美国进行的随机、开放标签、活性对照研究总人数=665治疗52周后，患者HbA1c降幅Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56;Pratleyetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):LB-16;Pratleyetal.IJCP2011;65:397-407HbA1c(%)0.0−1.51−1.29−0.88两者均p<0.00010利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg时间(周)均值(1.96SE);数据来自完全分析集(FAS);末次观察推进法(LOCF)患者在52周转换为利拉鲁肽西格列汀西格列汀利拉鲁肽1.2m利拉鲁肽1.8mg0481216202428323640444852566064687276800.09.08.07.57.06.56.0HbA1c(%)8.5时间(周)西格列汀转为利拉鲁肽后，患者HbA1c的变化HbA1c达到ADA和AACE控制目标的患者比例AACE:HbA1c≤6.5%Patientsreachingtarget(%)010203040506070NSp=0.0012p<0.000124.340.416.8ADA:HbA1c<7.0%Patientsreachingtarget(%)50.3p<0.0001p=0.0119p<0.000163.327.1010203040506070利拉鲁肽1.2mg 利拉鲁肽1.8mg 西格列汀100mg患者达标比例(%)患者达标比例(%)西格列汀转为利拉鲁肽后，患者HbA1c达标率HbA1c<7.0%HbA1c≤6.5%52周29.552周29.552周21.852周12.778周49.278周50.078周28.778周24.5西格列汀转换为利拉鲁肽1.2mg******治疗转换组患者达标率(%)西格列汀转换为利拉鲁肽1.8mg西格列汀转换为利拉鲁肽1.2mg西格列汀转换为利拉鲁肽1.8mg治疗52周后，患者体重自基线水平的变化–3.68–2.78–1.16两者均p<0.00010体重的变化（kg）利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg时间(周)西格列汀转为利拉鲁肽后，体重的变化Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56;Pratleyetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):LB-16;Pratleyetal.IJCP2011;65:397-407;Pratleyetal.ADA2011(poster1119)–3.68–2.78–1.16Bothp<0.00010利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg体重的变化（kg）estimatesarefromapairedt-testofchangeinbodyweightfromweeks52to78fromtheext.2FAS,LOCF时间(周)患者轻度低血糖发生率低n,患者数量;%,患者比例.数据来自0-52周安全分析集Pratleyetal.IntJClinPract2011;65:397–407n=18(8.1%)n=18(8.3%)n=14(6.4%)轻度低血糖事件/患者-年利拉鲁肽利拉鲁肽西格列汀胃肠道不良反应——恶心事件发生率Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56;Pratleyetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):LB-16;Pratleyetal.IJCP2011;65:397-407数据来自安全分析集利拉鲁肽的恶心发生率起始时较高，但为一过性在27–52周用药期间，恶心发生率相似利拉鲁肽1.2mg、1.8mg和西格列汀100mg的恶心发生率分别为1.9、1.1和1.8%利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg患者恶心发生率(%)时间(周）02468101214160481216202428323640444825061014182230343842462652艾塞那肽OW与西格列汀DURATION-2研究设计T2D患者，二甲双胍使用稳定随机、双盲、双模拟研究基线均值：HbA1c8.5±1.1%FPG9.1±2.6mmol/L体重88.0±20.1kg艾塞那肽OW2mg(n=160)吡格列酮45mg(n=165)西格列汀100mg(n=166)周:026吡格列酮(n=165)患者HbA1c降幅*p<0.05艾塞那肽vs.吡格列酮;†p<0.0001艾塞那肽vs.吡格列酮;‡p<0.05艾塞那肽vs.西格列汀;§p<0.0001艾塞那肽vs.西格列汀;¶p<0.001艾塞那肽vs.吡格列酮Bergenstaletal.Lancet2010;376:431–9–2.0艾塞那肽OW(n=160)西格列汀(n=166)HbA1c变化时间(周)02468101214161820222426*†‡†§†§¶§*§*§0–0.5–1–1.5AACE,美国临床内分泌医师协会;ACE,美国内分泌学学会;ADA,美国糖尿病协会;EASD,欧洲糖尿病研究协会

AACE/ACE2ADA/EASD1706050403020100Proportionofpatients(%)p<0.0001p=0.0015p=0.0120p<0.0001<7.0%≤6.5%HbA1c艾塞那肽OW西格列汀吡格列酮患者达标率(%)HbA1c达到ADA和AACE控制目标的患者比例患者体重自基线水平的变化*p<0.05艾塞那肽vs.吡格列酮;†p<0.0001艾塞那肽vs.吡格列酮;‡p<0.05艾塞那肽vs.西格列汀;§p<0.0001艾塞那肽vs.西格列汀;¶p<0.001艾塞那肽vs.吡格列酮Bergenstaletal.Lancet2010;376:431–9时间(周)–4–3–2–1Changeinbodyweight(kg)4103202468101214161820222426†‡†‡†‡†*†¶†§†§†¶艾塞那肽OW(n=160)吡格列酮(n=165)西格列汀(n=166)体重的变化安全性和耐受性良好1.Bergenstaletal.Lancet2010;376;431–9;2.Bydureon.EMA:SummaryofProductCharacteristics.2011;Availablefrom:.uk/emc/medicine/24665/SPC/(accessed2November2011)艾塞那肽OW轻度低血糖发生率低，与西格列汀相当(1–3%)恶心主要为轻微症状1,2不良事件发生率(%)艾塞那肽西格列汀吡格列酮恶心腹泻呕吐头痛乏力便秘注射部位皮炎URTI窦炎外周水肿GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的临床特点GLP-1受体激动剂临床疗效DPP-4抑制剂++增强GLP-1活性1+++增加胰岛素合成和分泌1+++增强β细胞功能1-3+++减少胰高糖素生成1+++降低A1c2,3+++降低FPG1-3,b+++降低PPG1++++胃肠道不良反应1-3++减缓胃排空1,a-+减少热量摄入1-+体重降低1-3-GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂有差异吗？GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂头对头研究1860DURATION-2GLP-1受体激动剂之间头对头研究LEAD-6DURATION-6利拉鲁肽与艾塞那肽LEAD-6及延长期研究设计成人18–80岁患有2型糖尿病HbA1c:7.0–11.0%BMI≤45kg/m2随机、开放标签、平行分组、国际多中心研究利拉鲁肽(n=233)0.6mgOD1周

1.2mgOD1周1.8mgOD24周

二甲双胍和/或

磺脲类

继续使用试验前剂量艾塞那肽(n=231)5gBID4周10gBID22周筛查26周1延长期14周2利拉鲁肽(n=187)1.8mgOD12周1.2mgOD1周0.6mgOD1周利拉鲁肽(n=202)1.8mgOD14周患者HbA1c降幅均值(2标准误)，其中所用0–26周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗(第26周)利拉鲁肽

利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽0HbA1c目标值7.21%6.95%p<0.0001治疗时间(周)HbA1c的变化(%)26-40周HbA1c水平变化(%)艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽

利拉鲁肽-0.32-0.06p<0.0001HbA1c<7.0%HbA1c≤6.5%利拉鲁肽

利拉鲁肽艾塞那肽

利拉鲁肽艾塞那肽

利拉鲁肽利拉鲁肽

利拉鲁肽26周26周26周26周Subjects(%)40周40周40周40周患者达标率(%)HbA1c达到ADA和AACE控制目标的患者比例患者体重自基线水平的变化Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-1303(LEAD-6ext;changeinbodyweightfrombaselinetoweek40)均值(2标准误);所用0–26周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据01体重变化（kg）02时间(周)03艾塞那肽转换为利拉鲁肽(26周)04艾塞那肽05艾塞那肽利拉鲁肽06利拉鲁肽利拉鲁肽07利拉鲁肽胃肠道不良反应——恶心事件发生率Buseetal.Lancet2009;374:39-47图中数据是指暴露治疗的患者数量(%)(安全性人群);第26周全人群变化值的估计治疗间差异时间（周）Proportionofsubjectsexperiencingnausea(%)0246810121416182022242610864201214182016艾塞那肽10μgBID†利拉鲁肽1.8mgODp<0.0001受试者发生恶心的比例(%)利拉