晚期食管癌治疗进展

晚期食管癌治疗进展2015年，食管癌死亡人数仍居男性第7位2014年，食管癌死亡人数仍居男性第4位，女性第5位项目中国西方国家病理学类型鳞癌为主，腺癌发生率未见明显变化腺癌为主，发生率迅速增长，而鳞癌保持稳定发生率遗传因素地域差异大；高发区与低发区相差60倍以上总发病率13.4/10万家族集聚性约7/10万散发社会经济因素吸烟，社会经济地位低下，喜食刺激性食物，营养状况差，微量元素及维生素的缺乏，食物污染等营养过剩，肥胖，酗酒等发病率和死亡率在恶性肿瘤排名发病率：第五位死亡率：第四位发病率：第九位死亡率：第八位综合治疗：最佳选择，生存延长不显著目的：1.提高R0切除率2.改善生活质量

3.尽可能延长生存治疗选择原则：治疗前多学科讨论Ⅰ期：手术Ⅱ期：手术或术前化放疗Ⅲ期：大部分Ⅲ期需化放疗±手术，少部分以放化疗联合为主Ⅳ期：化疗为主的治疗，必要时联合姑息放疗首次根据组织病理学分类更新指南：鳞癌和腺癌1、局部晚期或转移性食管癌全身治疗一线方案更新

氟尿嘧啶/伊立替康由IIA证据推荐修改为I类证据推荐2、局部晚期或转移性食管癌全身治疗二线方案更新

1）、雷莫芦单抗/紫杉醇治疗EGJ腺癌修改为腺癌（EGJ腺癌：I类证据；食管腺癌：IIA类证据）2）、多西他赛，紫杉醇，伊立替康单药治疗II类证据推荐修改为I类证据推荐3）、雷莫芦单抗治疗EGJ腺癌修改为腺癌（EGJ腺癌：I类证据；食管腺癌：IIA类证据）无关于晚期ESCC化疗大样本量的Ⅲ期临床研究无标准治疗方案03近期疗效有提高，但OS延长不明显04国外研究大多未区分腺、鳞癌05细胞毒药物化疗无进展06靶向药治疗研究中0102食管癌药物治疗现状化疗药：铂类、紫杉醇、5FU类、01CPT-1102靶向药：EGFR受体拮抗剂03近期疗效：30-45%04中位生存：10m±05一线治疗晚期转移复发食管癌治疗方案一线治疗：DDP+5-FUDDP+5-Fu+CFDDP+PTXNDP/LBP+5-Fu/Tegafur/CAPDDP/NDP+CPT-11中国食管癌规范化诊治指南晚期、转移复发食管癌的化疗中国食管癌规范化诊治指南06DDP+5-Fu生化修饰方案TXT+NVB0204Gem+DDP/LBP/OXA07VCR+PYM03NVB+DDP/LBP/OXACAP+OXA/NDP/DDP05二线化疗：01晚期食管癌的化学治疗

一线方案030201铂类（Platinum）联合氟尿嘧啶类为基础方案顺铂为主方案顺铂（Cisplatin，DDP）单药治疗食管癌有效率23%，是治疗食管癌联合化疗方案中的首选基础药物。晚期食管癌的化学治疗

一线方案奈达铂为主方案奈达铂(Nedaplatin，NDP)是第二代铂类化合物，单药治疗食管癌有效率25%左右，肾和胃肠道毒性较轻，在食管癌联合化疗方案中被采用，并显示良好的应用前景。P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05有效率试验1：参考文献[9]；试验2：参考文献[19]；试验3：参考文献[24]；试验4：参考文献[10]；试验5：参考文献[22]；试验6：参考文献[18]；试验7；参考文献[17]；试验8：参考文献[20]；试验9：参考文献[11]；试验10：参考文献[13]；试验11：参考文献[7]；试验12：参考文献[14]；试验13：参考文献[24]；试验14：参考文献[15]；试验15：参考文献[16]；试验16：参考文献[12]；试验17：参考文献[23]；试验18：参考文献[8]。大量随机对照临床研究[7,24]证实，“奈达铂+5-Fu”方案治疗食管癌的临床疗效显著优于“顺铂+5-Fu”方案。注：上图只列出18项随机对照研究中的一部分，其余几项研究或无恶心呕吐的相关报道，或无具体数据，或未区分不良反应级别。NDP：奈达铂；DDP：顺铂；5-Fu：5-氟尿嘧啶。

¾级恶心呕吐发生率P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05奥沙利铂联合方案组（EOF&EOX）与顺铂联合方案组（ECF&ECX）疗效相当[62]。CR：完全缓解；PR:部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病缓解。¾级不良反应发生率【安全性评价】【疗效评价】紫杉类（Taxanes）联合铂类为基础方案紫杉类药物具有广谱的抗肿瘤活性，单药PTX或DOC一线治疗晚期食管癌有效率约为25%~30%，MST4.2个月，副反应较小，并可用于二线治疗。含紫杉类方案，尤其联合铂类，临床疗效明显提高。限制TP方案临床应用的因素乏力是患者最不能接受的AE血液毒性为限制性毒性，平均化疗3-4周期随治疗周期数增加毒性增加起效快，但维持时间(TTP)短紫杉醇联合DDP一线治疗ESCC晚期食管癌的化学治疗

一线方案PTX(175~180mg/m2,d1)+DDP(60~75mg/m2d1),01RR43.1%~59.3%，TTP5~7个月，MST9~13个月，1年生存率24%~43%。主要毒性为中性粒细胞减少和恶心、呕吐，耐受性较好，是一个安全有效的化疗方案。NCCN食管癌治疗指南推荐PTX+DDP为根治性化放疗的1类方案。02PTX+DDP伊立替康联合顺铂为基础方案伊立替康（Irinotecan，Camptosar，CPT-11，开普拓，艾力）TOPO-1抑制剂，单药治疗食管癌有效率14%~22%。与DDP作用机制不同，不产生交叉耐药和交叉毒性，且二药合用有协同作用。CPT-11联合DDP一线治疗ESCC现状研究均为Ⅱ期临床样本量更小近期疗效40-45%OS延长=DDP/5FUNCCN食管癌治疗指南推荐CPT-11+DDP为术前化放疗、根治性化放疗和转移癌或局部晚期癌的1类方案。吉西他宾联合顺铂为基础方案GEM未证明单药对食管癌有效，但与DDP联合治疗晚期食管癌却取得了较好疗效，而副反应较小的结果。GEM先于DDP24小时给药与GEM在DDP之后给药，疗效相似，而副反应较小。长春瑞宾联合顺铂化疗方案长春瑞宾（Vinorelbine；诺维本，Navelbine，NVB）是一种新的半合成长春碱类化合物，与紫杉类药物作用机制相反，而是抑制微管聚合，促进微管解聚，单药治疗食管癌有效率20%~25%。NVB+DDPNVB(25mg/m2,d1,8)+DDP(100mg/m2,d1)，q21d。治疗初治晚期转移性食管鳞癌71例，RR33.8%，PFS3.6个月，MST6.8个月，有43%和25%的病人出现中度或明显生活质量提高，主要毒性为中性粒细胞减少。CR1例PR14例SD12例PD6例RR15例44.79%中位生存时间9.6个月（2-24月）疗效分析诺维本联合顺铂治疗转移复发性食管鳞癌有效率较高，应用过程中的骨髓抑制值得重视。GEM、NVB、…药物：紫杉醇/CPT-11互为一、二线;靶向药:EGFR受体拮抗剂目前文献报告较少现状：无共识，可耐受化疗方案少食管癌二线治疗晚期食管癌的化学治疗

二线方案二线治疗的指征:有接受二线治疗的意愿。0504预计生存期大于三个月；曾用基本含铂类化疗方案治疗失败或化放疗失败的病人；01机体状态KPS评分≥60分；0302基本符合一线化疗适应证；二线治疗的用药原则：一线治疗有效缓解时间超过6个月者，二线仍可用原方案或调整改用其他一线方案；基本不再用一线治疗失败的药物；除因剂量过大而减量仍然可使用外，基本不再用一线治疗不能耐受的药物；身弱、年迈或骨髓功能低下者，可用VCR/BLM或PYM同步化疗法或低剂量DDP/5-FU或节拍疗法等；不宜用联合化疗者可用单药治疗。化疗应用多少周期？研究是否需要到疾病进展？持续稳定如何维持？化疗敏感者（CR/PR)或维持时间长者可考虑二线治疗或手术治疗/放疗如何维持治疗？一般进行4-6周期，继续应用患者耐受差，疾病进展充分考虑伦理和患者的治疗受益，研究者有权及时选择任何有利于患者的治疗单药维持？停药观察？需进一步研究占少数，仅仅占有10-20%±病灶较局限（不超过两个放疗野）的晚期患者，在获得疗效后（4-6周期、时间不超过4月）应及时放疗化疗失败和耐受性差者更应及时采用姑息放疗（二线治疗疗效更差）多发转移者，为保持进食和控制有威胁生命的病灶进展也应及时行姑息放疗晚期患者联合放疗的时机缺少有效的指标目前仍与患者出现症状及影像学为主要判定指标血液marker变化幅度小，无帮助PET-CT受经济原因限制未普及困扰的难题复发和再进展的观察和判定K-RAS野生型90-95%VEGF过表达30%-60%EGFR过表达50%-80%COX-2过表达50%-80%BRAF突变<5%CMET<10%HER-2过表达10%-25%EGFR突变<5%人类肿瘤的EGFR表达情况

肿瘤高EGFR表达:非小细胞肺癌40-80%前列腺癌40-70%乳腺癌14-90%结直肠癌45-80%食管癌40-90%胃癌30-60%胰腺癌30-50%卵巢癌35-60%头颈癌70–90%高表达通常与以下有关:

浸润转移疾病晚期预后差对化疗放疗及内分泌治疗抗拒EGFR可作为不良预后指标Cancer2007;109:658–67.方案试验设计例数疾病分期组织学pCRORRDCRPFS(m:月)OS(m:月)作者西妥昔单抗+顺铂+5-Fuvs顺铂+5-FuII期/一线62转移性鳞癌EGFR+——34%vs30%(P=0.79)75%vs57%(P=0.18)5.9mvs3.6m(P=0.21)9.5mvs5.5m(P=0.32)S.Lorenzen等西妥昔单抗+顺铂+紫杉醇+放疗II期/一线45II-III期不可切除鳞癌——97.7%100%12m:84.23%24m:74.87%12m:93.33%24m:80.00%XueMeng等西妥昔单抗+顺铂+紫杉醇+放疗II期/一线29II-IVa期不可切除鳞癌——100%100%12m:85.5%24m:71.1%——YongshunChen等西妥昔单抗+FOLFOX4+放疗II期/一线41局部进展期可切除鳞癌68%腺癌32%20%50%————mOS17.3m12/24/36m:67/42/42%FDeVita等西妥昔单抗+放疗II期/一线41IIa-Iva期可切除鳞癌22%腺癌78%67%(鳞癌)————————J.A.Chan等西妥昔单抗+顺铂+多西他赛+放疗IB/II期/一线28IIB-IIIC期可切除鳞癌46%腺癌54%64%(鳞癌)————6m:93%12m:82%6m:96%12m:86%Thomas等(SAKK75/06)西妥昔单抗+顺铂+伊立替康+放疗II期/一线22局部进展期不可切除鳞癌52%腺癌48%——18%36%mPFS6.4m24m:20%(鳞癌)mOS11.2m24m:45.5(鳞癌)Michael等(SWOGS0414)西妥昔单抗+顺铂+卡培他滨+放疗vs顺铂+卡培他滨+放疗II/III期/一线258I-III期鳞癌73%腺癌25%未分化2%——————15.9vs21.6m(P=0.18)22.1vs25.4m(P=0.035)Thomas等(SCOPE1)巴西的NICE研究(NCT01249352)是一项随机、对照、多中心的II期临床研究，共入组了107例局部晚期无法手术的食管癌患者(其中93%为鳞癌)，分为两组，分别给予顺铂/5-Fu±尼妥珠单抗治疗并加以放疗，结果显示实验组与对照组总的CR率分别为62.3%和37.0%(P=0.02)，中位OS分别为15.9个月和11.5个月(P=0.09)，表明加用尼妥珠单抗后可显著提高反应率并延长患者生存期一项中国的II期临床研究入组了59例食管鳞癌患者，其中局部晚期29例，远处转移27例，给予紫杉醇/顺铂/尼妥珠单抗(TPN)方案治疗，结果显示反应率为51.8%，疾病控制率为92.89%，转移患者与局部晚期患者的中位PFS分别为8.2个月和大于23个月，转移患者的中位OS为13.9个月尼妥珠单抗联合放化疗治疗不可切除食管癌的有效性和安全性：常规治疗Vs维持治疗III期临床研究尼妥珠单抗联合放化疗短期和长期使用治疗局晚期食管癌疗效对比研究(古巴)主要终点：OS次要终点：PFS，QoL，Safety

食管癌III或者IV期可测量病灶ECOG0-2（n=352）1:2随机尼妥珠单抗＋CT+RT（n=236）尼妥珠单抗＋CT+RT（n=116）尼妥珠单抗：200mg/w，14weeks

维持治疗200mg/2weeksCT：顺铂（75mg/m2，q4w，4cycles）5-FU（750mg/m2，q4w，4cycles）RT：1.8-2Gy/d，5d/W，45-50Gy尼妥珠单抗维持治疗支持治疗食管颈/胸中上段鳞状细胞癌初治患者II–III期≥18岁具有可测量病灶ECOG0-1尼妥珠单抗：400mg/w，7weeksCT：

紫杉醇（45mg/m2/w，7weeks）顺铂（20mg/m2/w，7weeks）

RT：1.8Gy/d，5d/W，59.4Gy食管鳞癌同步放化疗联合EGFR单抗

多中心和开放性III期临床试验（NXCEL）主要终点：OS次要终点：ORR，PFS1:1随机尼妥珠单抗＋紫杉醇+顺铂+RT安慰剂+紫杉醇+顺铂+RT山东省肿瘤医院于金明食管鳞状细胞癌初治或转移一线患者II–III期≥18岁具有可测量病灶ECOG0-1尼妥珠单抗：400mg/w，18weeks18周后维持治疗400mg/w至疾病进展CT：

紫杉醇（175mg/m2，Day1）顺铂（60mg/m2，Day1）21天为一个周期，共6个周期

尼妥珠单抗联合化疗一线治疗转移性食管鳞癌的前瞻性、多中心、双盲、随机对照临床研究主要终点：OS次要终点：PFS，ORR，生活质量改善情况1:1随机尼妥珠单抗＋紫杉醇+顺铂尼妥珠单抗模拟剂+紫杉醇+顺铂北京肿瘤医院沈琳中山肿瘤医院徐瑞华尼妥珠单抗维持治疗尼妥珠单抗模拟剂维持治疗一项中国的II期临床研究(NCT01291823)入组了20例不适合应用以铂类为基础化疗方案的老年食管鳞癌患者，给予吉非替尼联合放射治疗，并检测EGFR的突变和表达情况结果显示5例患者达到了CR，13例PR，2例SD。中位OS为14.0个月(95%CI,10.0–17.9个月)，中位PFS为7.0个月(95%CI,0–17.2个月)PS评分好、不吸烟、EGFR突变的患者生存期最长(分别为14.0,14.0个17.0个月)5例患者发生了3/4级不良反应，其中不包括肝损伤和血液学毒性该研究纳入了553名未经治疗的晚期或转移性食管胃结合部和胃腺癌或未分化癌病人，随机分配接受EOC或mEOC加上帕尼单抗治疗结果表明含帕尼单抗组生存期更短，中位OS为8.8个月，而标准EOC方案为11.3个月(HR=1.37;P=0.013)，帕尼单抗组导致死亡风险上升了37%，PFS也有降低的趋势(6.0vs7.4个月，P=0.068)安全性方面，两组间3级或以上的不良事件总发生率没有显著差异Afatinib：一项I期临床研究中，1例食管癌患者获得了PR，且在后续进行的临床研究中有7/15的食管癌患者达到了3个月以上的临床缓解。因此韩国的延世大学开展了一项II期临床研究，预计入组49例一线治疗失败、已失去手术及放疗机会、可耐受治疗的食管鳞癌患者，口服阿法替尼40mgqd，28天为一个周期评价疗效。目前该研究正在招募患者阶段Cetuximab、Panitumumab、NimotuzumabGefitinib、Erlotinib、Icotinib、Afatinib早期的研究多数未按组织学类型及EGFR突变/表达情况选择研究对象，且极少做分层分析Cetuximab和Panitumumab应用于未选择人群的III期临床研究结果为阴性Nimotuzumab联合放化疗的I、II期临床研究结果显示了较好的疗效与安全性，进一步的研究正在进行中EGFR-TKIs中II期临床研究结果初步证实其疗效与安全性，但Gefitinib的III期临床研究结果为阴性抗EGFR药物治疗食管癌的瓶颈是否与未对研究人群加以筛选有关，改进实验设计能否突破瓶颈基于ToGA研究的结果，Trastuzumab已被美国FDA批准其联合化疗作为HER2阳性胃癌的治疗。遗憾的是几乎没有其单纯关于食管鳞癌的研究，一部分研究中虽然入组了部分食管鳞癌患者，但数量较少难以分析尚无应用Lapatinib治疗食管鳞癌的临床研究Bevacizumab1.BendellJC,etal.ClinAdvHematolOncol.2012,10(7):430-7.2.IdelevichE,etal.Onkologie.2012,35(7-8):427-31.Idelevich等的II期临床