外周血炎症指标与胆囊癌预后相关性的研究进展

外周血炎症指标与胆囊癌预后相关性的研究进展

【摘要】胆囊癌是最常见的胆道恶性肿瘤，具有早期诊断困难、侵袭性强、预后差等临床特点。研究发现，恶性肿瘤的发生、发展及转移与炎症反应密不可分，而机体的炎症水平可以通过外周血炎症指标反映。本文综述了外周血炎症指标与胆囊癌预后相关性的研究进展，旨在为胆囊癌的诊断、治疗及预后评估提供参考。

【关键词】胆囊肿瘤；炎症；炎症指标；预后

胆囊癌是最常见的胆道恶性肿瘤，占胆道恶性肿瘤的80%~95%[1]。胆囊癌早期临床症状不典型，诊断比较困难，确诊时往往已是中晚期[2]。胆囊癌预后较差，5年总生存率低于5%,临床迫切需要可靠的生物标志物来评估胆囊癌预后，以指导临床决策[3]。

许多研究已经证实，一些反映机体炎症状态的指标可以评估肿瘤患者的预后，包括中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyteratio,NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyteratio,PLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(monocyte-to-lymphocyteratio,MLR)、C-反应蛋白与白蛋白比值(C-reactiveprotein-to-albuminratio,CAR)、格拉斯哥预后评分(Glasgowprognosticscore,GPS)和改良格拉斯哥预后评分(modifiedGlasgowprognosticscore,mGPS)等[4-5]。这些外周血炎症指标具有获取方便、创伤较小、价格低廉、易于动态监测等优点，本文综述了他们与胆囊癌预后相关性的研究进展，旨在为胆囊癌的诊断、治疗及预后评估提供参考。

一、NLR

中性粒细胞是肿瘤微环境中的主要参与者，其在肿瘤的发生、发展及转移中起着至关重要的作用[6]。一方面，中性粒细胞可通过释放活性氧，直接损伤组织细胞DNA并使其发生基因突变，从而促进肿瘤的发生；另一方面，中性粒细胞可产生血管内皮生长因子和丝氨酸

蛋白酶，进而促进肿瘤的生长和转移[7]。淋巴细胞是免疫系统的主要组成部分，具有重要的抗肿瘤作用。其中T淋巴细胞可通过细胞溶解路径直接消灭肿瘤细胞或通过调节肿瘤微环境间接抑制肿瘤细胞的增殖[8]。而B淋巴细胞可通过分泌免疫刺激细胞因子促进抗肿瘤免疫[9]。NLR是指中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值。研究证实，NLR升高与多种恶性肿瘤患者的不良预后有关，如甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、肝细胞癌等[10-11]。近年来大量研究表明，NLR升高与胆囊癌患者的不良预后相关，在可切除的情况下，Zhang等[12]评估了145例接受手术治疗的胆囊癌患者，并根据受试者工作特征(receiveroperatingcharacteristic,ROC)曲线将NLR的最佳截断值设为1.94,该研究发现，高NLR组(NLR≥1.94)的5年生存率明显低于低NLR组(NLR<1.94)。此外，该研究通过多因素分析显示，NLR是影响胆囊癌患者预后的独立危险因素(P=0.004)。在不可切除的情况下，一项研究评估了231例转移性胆囊癌患者NLR与总生存率之间的关系，结果表明，NLR≥5是转移性胆囊癌患者预后不良的独立预测因子[13]。可见NLR对可切除和不可切除胆囊癌患者均有一定的预测价值。由于国家、种族及入组条件不同，目前NLR没有统一的截断值，因此尚需多中心、大样本的研究确定NLR的最佳截断值。

二、PLR

血小板来源于骨髓巨核细胞，不仅是血栓形成的关键驱动因素，而且在肿瘤细胞的增殖和转移中起重要作用[14]。大量临床证据表明，血小板计数升高与肿瘤患者预后不良之间存在正相关关系[15]。PLR是通过血小板和淋巴细胞计数计算得来。研究表明，高PLR与多种恶性肿瘤患者的不良预后有关，如乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、直肠癌等[16]。近年来，许多研究将PLR作为研究指标并探究其对胆囊癌预

后的预测价值。在手术治疗的情况下，Pang等[17]回顾性分析316例胆囊癌手术患者的临床资料，初步探讨PLR对胆囊癌患者预后的影响，根据ROC曲线确定PLR的最佳截断值

为117.7(灵敏度为73.6%,特异度为53.2%),通过多因素分析显示，PLR≥117.7与胆囊癌患者预后不良相关。在非手术治疗的情况下，另一项研究对178例行姑息性化疗的胆囊癌患者进行评估，通过最大选择秩统计量得到PLR的最佳截断值为108[18]。该研究通过单因素分析发现，PLR与胆囊癌患者的无进展生存期和总生存期显著相关，进一步通过多因素分析显示，PLR是胆囊癌患者总生存期的独立预测因子。综上可知，PLR对手术治疗和非手术治疗的胆囊癌患者均有一定的预测价值，目前确定PLR截断值的方法不同，尚需统一。

三、MLR

单核细胞来源于骨髓造血干细胞，其在抵抗病原入侵和疾病的免疫过程中具有重要作用。研究表明，单核细胞参与了许多肿瘤相关的过程，如免疫耐受、转移性扩散、新生血管生成和化疗耐药性[19]。另有研究表明，单核细胞计数升高与多种恶性肿瘤的不良预后有关[20]。MLR是指单核细胞计数与淋巴细胞计数的比值。研究表明，MLR可以作为多种恶性肿瘤患者预后的影响因素，如乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肝细胞癌等[21]。高MLR与胆囊癌患者的不良预后有关[22]。在手术治疗的情况下，Chen等[23]对93例行根治性切除的胆囊癌患者进行回顾性研究，通过ROC曲线确定MLR的截断值为0.33,通过单因素分析发现，MLR与胆囊癌患者的总生存率相关。在非手术治疗的情况下，另一项研究对178例行姑息性化疗的胆囊癌患者进行调查，通过最大选择秩统计量得到MLR的截断值为0.24,并将患者分为高MLR(MLR>0.24)组和低MLR(MLR≤0.24)组，研究结果显示，与低MLR组相比，高MLR组患者的无进展生存期和总生存期较短[18]。此外，该研究通过多因素分析显示，MLR是影响胆囊癌患者无进展生存期和总生存期的独立风险因素。可见MLR不仅可以评估手术治疗胆囊癌患者的预后，还可以作为非手术治疗胆囊癌患者预后评估的指标。

四、CAR

C-反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)是一种急性期反应蛋白，主要在肝脏中合成，

不仅是炎症反应的标志物，在肿瘤疾病中也具有重要的作用。CRP可以通过上调基质金属蛋白酶的表达，促进肿瘤细胞的侵袭和转移，还可以通过刺激血管内皮生长因子的表达，促进肿瘤血管的生成，进而促进肿瘤生长[24]。白蛋白是人体血液中含量最丰富的血浆蛋白，由肝脏合成，是人体内一种重要的营养物质，可以维持血浆胶体渗透压，并可与多种营养物、激素和药物相结合[25]。白蛋白具有多种抗肿瘤功能，包括调节细胞生长和DNA复制、缓冲激素稳态以及对黄曲霉毒素等致癌物质的抗氧化作用[26]。CAR是由CRP水平和白蛋白水平确定。研究证实，CAR与多种恶性肿瘤的不良预后相关，如胃癌、胰腺癌、结直肠癌、肝细胞癌等[27]。近年来，也有研究评估了CAR在胆囊癌患者中对预后预测的价值。有研究对144例行根治性手术治疗的胆囊癌患者进行回顾性分析，结果显示，ROC曲线确定CAR的最佳截断值为0.069,通过单因素分析显示，CAR与患者总生存期降低相关，进一步通过多因素分析发现，CAR是影响胆囊癌患者预后的独立危险因素[28]。另一项研究回顾性分析了53例经手术治疗的胆囊癌患者，将患者分为高CAR(CAR≥0.07)组和低CAR(CAR<0.07)组，该研究发现，与低CAR组患者相比，高CAR组患者的总生存率和无进展生存率较差，通过多因素分析显示，CAR是影响胆囊癌患者切除术后预后的独立危险因素[29]。综上可知，CAR可以作为胆囊癌患者预后的预测指标，但尚需更多的研究证据进一步支持。

五、GPS和mGPS

GPS和mGPS是由CRP和白蛋白水平确定的。GPS的确定方法如下：CRP升高(>10mg/L)且白蛋白低(<35g/L)的病例计为2分；CRP升高(>10mg/L)或白蛋白低(<35g/L)的病例计为1分；CRP和白蛋白正常的病例计为0分。mGPS评分标准如下：CRP升高(>10mg/L)且白蛋白低(<35g/L)的病例计为2分；CRP升高(>10mg/L)的病例计为1分；CRP和白蛋白正常的病例计为0分。研究表明，GPS和mGPS是影响多种恶性肿瘤患者预后的独立危险因素，如胃癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌等[30]。许多研究证实，GPS和mGPS评分越高，胆囊癌患者的

预后越差。Wu等[31]回顾性分析了85例行根治性手术治疗的胆囊癌患者，通过多因素分析显示，高GPS与较差的生存率、肿瘤侵犯、淋巴结转移、切缘阳性独立相关。另一项研究对54例行手术治疗的胆囊癌患者进行评估，发现mGPS升高与胆囊癌患者的总生存期和无复发生存期降低相关[32]。另一项研究也表明，GPS和mGPS的评分越高，行手术治疗的胆囊癌患者的总生存期越短[28]。综上可知，GPS和mGPS对手术治疗的胆囊癌患者的预后有一定的预测价值，尚需研究评估GPS和mGPS对不可切除胆囊癌患者预后的影响。

六、其他炎症指标

近年来，全身免疫炎症指数(systemicimmuneinflammationindex,SII)、纤维蛋白原与白蛋白比值(fibrinogen-to-albu-minratio,FAR)、淋巴细胞与C-反应蛋白比值(1ymphocyte-to-C-reactiveproteinratio,LCR)和白蛋白与碱性磷酸酶比值(albumin-to-alkalinephosphataseratio,AAPR)等炎症指标作为肿瘤预后标志物也引起了人们的关注。Chen等[23]对93例行根治性切除的胆囊癌患者进行回顾性研究，根据ROC曲线确定SII的最佳截断值为824,研究结果表明，SII是影响胆囊癌患者总生存期的独立危险因素。另一项研究评估了FAR在胆囊癌患者预后中的作用，通过多因素分析发现，FAR是胆囊癌患者预后的独立影响因素[33]。有研究显示，术前LCR预测胆囊癌患者总生存率的准确率高，术前LCR降低与肿瘤分期相关，通过多因素分析显示，术前LCR是影响可切除胆囊癌患者总生存的独立危险因素[34]。有学者探讨了AAPR在胆囊癌患者中的预测作用，根据ROC曲线确定AAPR的最佳截断值为0.2,多因素分析发现，AAPR是影响胆囊癌患者预后的独立危险因素[35]。

七、总结与展望

胆囊癌的治疗方式和预后评估是当前临床研究的重点。尽管近年来临床诊断及治疗技术有所提高，但胆囊癌患者的预后依然不佳。因此，寻找可靠的生物标志物以评估胆囊癌预后、

指导其治疗至关重要。炎症与包括胆囊癌在内的恶性肿瘤的发生、发展密切相关。NLR、PLR、MLR、CAR、GPS和mGPS等反应机体炎症状态的指标被证明对胆囊癌预后评估有重要作用。尽管大量研究表明外周血炎症指标对胆囊癌预后有一定的预测价值，但其仍存在一些不足之处：(1)目前关于炎症指标的研究多属回顾性研究，缺乏前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究；(2)现有研究缺乏统一的标准化方法，各研究的截断值、采样时间和方法框架各不相同，阻碍了研究结果在临床实践中的应用；(3)炎症介质在胆囊癌发生、发展及肿瘤微环境中的作用机制尚未完全明确，需要进一步研究探索；(4)多数研究基于对炎症指标的单一时间点评估，忽视了其随时间推移的动态作用。

综上所述，炎症指标在判断胆囊癌预后方面有重要意义。术前炎症指标一方面可以有效、快速地识别高复发风险的患者，另一方面也可以为术后的辅助治疗提供参考依据。而胆囊癌预后的影响因素是多方面的，包括肿瘤长径、肿瘤分期、淋巴结转移、肿瘤标志物、免疫组化标志物等，将这些影响因素与炎症指标相结，综合预测胆囊癌患者的预后具有广泛的应用前景，可以为临床决策提供更好的信息。

参考文献

[1]SunJ,XieTG,MaZY,etal.Currentstatusandprogressinlaparoscopicsurgeryforgallbladdercarcinoma[J].WorldJGastroenterol,2023,29(16):2369-2379.DOI:10.3748/wjg.v29.i16.2369.

[2]尼加提江·艾比不拉，阿依甫汗·阿汗，亚力坤·赛来.胆囊癌根治术后预后影响因素列线图预测模型的建立及验证[J].中华肝胆外科杂志，2023,29(10):742-747.DOI:10.3760/113884-20230331-00096.

[3]AziziAA,LamarcaA,ValleJW.Systemictherapyofgallbladdercancer:reviewoffirstline,maintenance,neoadjuvantandsecondlinetherapyspecifictogallbladdercancer[J].ChinClinOncol,2019,8(4):43.DOI:10.21037/cco.2019.07.05.

[4]GuL,LiH,ChenL,etal.Prognosticroleoflymphocytetomonocyteratio

forpatientswithcancer:evidencefromasystematicreviewandmeta-analysis[J].Oncotarget,2016,7(22):31926-31942.DOI:10.18632/oncotarget.7876.

[5]TempletonAJ,McNamaraMG,SerugaB,etal.Prognosticroleofneutrophil-to-lymphocyteratioinsolidtumors:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JNatlCancerInst,2014,106(6):dju124.DOI:10.1093/jnci/dju124.

[6]GranotZ.Neutrophilsasatherapeutictargetincancer[J].FrontImmunol,

2019,10:1710.DOI:10.3389/fimmu.2019.01710.

[7]HedrickCC,MalanchiI.Neutrophilsincancer:heterogeneousandmultifaceted[J].NatRevImmunol,2022,22(3):173-187.DOI:10.1038/s41577-021-00571-6.[8]BorstJ,AhrendsT,BbalaN,etal.CD4(+)Tcellhelpincancerimmunologyandimmunotherapy[J].NatRevImmunol,2018,18(10):635-647.DOI:10.1038/s41577-018-0044-0.

[9]PaijensST,VledderA,deBruynM,etal.Tumor-infiltratinglymphocytesintheimmunotherapyera[J].CellMolImmunol,2021,18(4):842-859.DOI:10.1038/s41423-020-00565-9.

[10]NamikawaT,ShimizuS,YokotaK,etal.Neutrophil-to-lymphocyteratioandC-reactiveprotein-to-albuminratioasprognosticfactorsforunresectableadvancedorrecurrentgastriccancer[J].LangenbecksArchSurg,2022,407(2):609-621.DOI:10.1007/s00423-021-02356-w.

[11]ReddyAV,HillCS,SehgalS,etal.Highneutrophil-to-lymphocyteratiofollowingstereotacticbodyradiationtherapyisassociatedwithpoorclinicaloutcomesinpatientswithborderlineresectableandlocallyadvancedpancreaticcancer[J].JGastrointestOncol,2022,13(1):368-379.DOI:10.21037/jgo-21-513.

[12]ZhangY,JiangC,LiJ,etal.Prognosticsignificanceofpreoperativene

utrophil/lymphocyteratioandplatelet/lymphocyteratioinpatientswithgallbladdercarcinoma[J].ClinTranslOncol,2015,17(10):810-818.DOI:10.1007/s12094-015-1310-2.

[13]MadyM,PrasaiK,TellaSH,etal.Neutrophiltolymphocyteratioasaprognosticmarkerinmetastaticgallbladdercancer[J].HPB(0xford),2020,22(10):1490-1495.DOI:10.1016/j.hpb.2020.02.002.

[14]GaertnerF,MassbergS.Patrollingthevascularborders:plateletsinimmunitytoinfectionandcancer[J].NatRevImmunol,2019,19(12):747-760.DOI:10.1038/s41577-019-0202-z

[15]AnkusE,PriceSJ,UkoumunneOC,etal.Cancerincidenceinpatientswith

ahighnormalplateletcount:acohortstudyusingprimarycaredata[J].FamPract,2018,35(6):671-675.DOI:10.1093/fampra/cmy018.

[16]Duque-SantanaV,López-CamposF,Martin-MartinM,etal.Neutrophil-to-lymphocyteratioandplatelet-to-lymphocyteratioasprognosticfactorsinlocallyadvancedrectalcancer[J].Oncology,2023,101(6):349-357.DOI:10.1159/000526450

[17]PangQ,ZhangLQ,WangRT,etal.Platelettolymphocyteratioasanovel

prognostictoolforgallbladdercarcinoma[J].WorldJGastroenterol,2015,21(21):6675-6683.DOI:10.3748/wjg.v21.i21.6675.

[18]ChoiYH,LeeJW,LeeSH,etal.Ahighmonocyte-to-lymphocyteratiopredi

ctspoorprognosisinpatientswithadvancedgallbladdercancerreceivingchemotherapy[J].CancerEpidemiolBiomarkersPrev,2019,28(6):1045-1051.DOI:10.1158/1055-9965.EPI-18-1066.

[19]CanèS,UgelS,TrovatoR,etal.Theendlesssagaofmonocytediversity[J].FrontImmunol,2019,10:1786.DOI:10.3389/fimmu.2019.01786.

[20]ShigetaK,KosakaT,KitanoS,etal.Highabsolutemonocytecountpredictspoorclinicaloutcomeinpatientswithcastration-resistantprostatecancertreatedwithdocetaxelchemotherapy[J].AnnSurgOncol,2016,23(12):4115-4122.DOI:10.1245/s10434-016-5354-5.

[21]ZhuZF,ZhuangLP,ZhangCY,etal.Predictiveroleofthemonocyte-to-lymphocyteratioinadvancedhepatocellularcarcinomapatientsreceivinganti-PD-

1therapy[J].TranslCancerRes,2022,11(1):160-170.DOI:10.21037/tcr-21-1760

[22]ZhuS,YangJ,CuiX,etal.Preoperativeplatelet-to-lymphocyteratioandneutrophil-to-lymphocyteratioaspredictorsofclinicaloutcomeinpatientswithgallbladdercancer[J].SciRep,2019,9(1):1823.DOI:10.1038/s41598-018-3

8396-4.

[23]ChenH,HuangZ,SunB,etal.Thepredictivevalueofsystemicimmuneinflammationindexforpostoperativesurvivalofgallbladdercarcinomapatients[J].JSurgOncol,2021,124(1):59-66.DOI:10.1002/jso.26470.

[24]KimES,KimSY,MoonA.C-reactiveproteinsignalingpathwaysintumorprogression[J].BiomolTher(Seoul),2023,31(5):473-483.DOI:10.4062/biomolther.2023.132.

[25]WardES,GelinasD,DreesenE,etal.ClinicalsignificanceofserumalbuminandimplicationsofFcRninhibitortreatmentinIgG-mediatedautoimmunedisorders[J].FrontImmunol,2022,13:892534.DOI:10.3389/fimmu.2022.892534

[26]LiJ,ZhuN,WangC,etal.Preoperativealbumin-to-globulinratioandprognosticnutritionalindexpredicttheprognosisofcolorectalcancer:aretrospectivestudy[J].SciRep,2023,13(1):17272.DOI:10.1038/s41598-023-43391-5.[27]MaiRY,LuTL,LuRJ,etal.C-reactiveprotein-albuminratio(CAR):amorepromisinginflammation-basedprognosticmarkerforpatientsundergoingcurativehepatectomyforhepatocellularcarcinoma[J].JInflammRes,2024,17:919-93

1.DOI:10.2147/JIR.S441623

[28]BaoY,YangJ,DuanY,etal.TheC-reactiveproteintoalbuminratioisanexcellentprognosticpredictorforgallbladdercancer[J].BiosciTrends,2021,14(6):428-435.DOI:10.5582/bst.2020.03326.

[29]UtsumiM,AokiH,NagahisaS,etal.PreoperativeC-reactiveprotein/albuminratioasapredictivefactorforgallbladdercarci-noma[J].InVivo,2020,34(4):1901-1908.DOI:10.21873/invivo.11986.

[30]FengY,LuoJ,LiuP,etal.Glasgowprognosticscoreandcombinedpositivescoreforlocallyadvancedrectalcancer[J].AnnSurgTreatRes,2022,102(3):153