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文档简介
21.66%[1],面临着严峻的子宫颈癌疾病负担。HPV属于非包膜DNA病毒,其见图1。(一)角质形成细胞角质形成细胞具有Toll样受体(Tol1-likereceptors,TLR)和维甲酸诱导型基因I受体(retinoicacid-induciblegeneI,RIG-I)等多种病原体识别受体,作为先天性免疫细胞发挥抗病毒作用[3]。然而,HPV干扰角质E5、E6和E7蛋白抑制角质形成细胞的先天性免疫反应[4]。HPVE5蛋白限制细递呈的抗原库[5]。HPVE6和E7蛋白则通过诱导泛素C末端水解酶L1(ubiquitincarboxy-terminalhydrolaseL1,UCHL1)限制肿瘤坏死因子受体相关的激活,并抑制干扰素调节因子(interferonregulatorytranscriptionfactor,IRF)3二聚体的核转位,从而抑制干扰素表达[6]。HPV18型E7蛋白抑制环磷酸鸟苷-磷酸腺苷酸合成酶(cyclicGMP-AMPsynthase,cGAS)-干扰素基因刺激物(stimulatorofinterferongenes,STING)信号轴[7]。HPV16型E7蛋白抑制γ干扰素诱导的信号传导及转录激活蛋白1(signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT1)的磷酸化,抑制IRF-1和转运体相关抗原处理亚基1(transporterassociatedwithantigenprocessing,TAP-1)的表达,降低角质形成细胞表面MHC-I类抗原的递呈效率[8]。总之,这些通路通过改变角质形成细胞的特征、干扰免疫介质,促进PIM的形成。IFNAR1-角质形成细胞DI①IODWND①0II4TLR、RIG-3;UCHL1表示泛素C末端水解酶L1;TBK1表示TANK结合激酶1;IKKe表示IkB激酶e;IRF表示干扰素(二)免疫细胞1.抗原递呈细胞:抗原递呈细胞(antigen-presentingcell,APC)是PIll,DC)、朗格汉斯细胞(Langerhanscell,LC)和B淋巴细胞等。当巨噬细胞进入PIM时,被富含血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)、白细胞介素(interleukin,IL)6和IL-8的微环境极化为M1I类抗原表达减少,逃避了T淋巴细胞的识别[12]。CD4+调节性T淋巴细胞可eta,TGF-β)促进子宫颈癌进展[13]。在PIM中,调节性B淋巴细胞能够产生IL-10抑制CD8+T淋巴细 K细胞的活性受损[15];另一方面,HPV破坏NK细胞的种群平衡,使NK细胞因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)的敏感性增加[17]。感染HPV16型进血管生成和肿瘤细胞生长[18]。病毒拷贝数病毒拷贝数病毒组装与释放早期癌蛋白基底层基底膜肿瘤细胞树突状细胞巨嗟细胞T淋巴细胞B淋巴细胞1细胞外基质随系抑制性细胞NK细胞乳酸效应晚期癌蛋白肿雇相关环氧合酶2;sTREM-1表示可溶性髓系细胞表达的触发受体1;AP-1表示激活蛋白1;IL表示白细胞介素;ECM表示细胞外基质;YAP表示Yes相关蛋白;EMT表示上皮-间质转化;LDHA表示乳酸脱氢酶A;图2感染后微环境(PIM)诱导子宫颈癌发生发展的模型。HPV病毒颗粒通过微磨损穿透上皮到达角质形成细胞。HPV感染后的角质形成细胞积极塑造PIM,从免疫抑制微环境、炎症和氧化应激、ECM重塑、1.免疫抑制微环境促进HPV持续感染:癌基因过度表达而产生的新抗原在细胞死亡后被释放和捕获,然后被APC递呈给T淋巴细胞,激活效应T淋巴细胞杀死癌细胞,导致更多抗原的释放。这个循环过程被定义为癌症免疫循环。然而,在高级别子宫颈病变中肿瘤相关巨噬细胞(CD163+CD68+)浸润增加,γ干扰素宫颈癌细胞免疫逃逸[23]。2(cyclooxygenase-2,COX-2)、可溶性髓系细胞表达的触发受体1(so蛋白通过激活蛋白1(activatorprotein1,AP-1),导致COX-录因子Yes相关蛋白(Yes-associatedprotein,YAP),介导癌细胞的上皮-间质转化[26]。管生成活性[27]。血管的基底膜被基质金属蛋白酶(matrixmetalloprotein胞上表达的VEGF-A受体[28],并促进更多的血管生成。肿瘤细胞通过血糖酵解中发挥关键作用[29]。E6蛋白使p53失活,直接抑制微小RNA(miR)生[30]。性死亡受体1(programmedcelldeathprotein1,PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlym16型E7蛋白靶向的工程化T淋巴细胞治疗后(NCT02858310),6例(6/12)患者的肿瘤缩小,其中4例为抗PD-1难治性肿瘤[32]。将趋化因子配体11(C (2023年版)[35]推荐,贝伐单抗(bevacizumab)联合化疗作为复发、转移F受体2的酪氨酸激酶活性,延缓子宫颈癌进展[36]。欧洲妇科肿瘤试验小组 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