晚期结直肠癌的治疗

1转移性结直肠癌的治疗进展

徐建明军事医学科学院307医院肿瘤中心肿瘤内科医生面临的问题2治疗目的：治愈？姑息性？患者状况：年龄、ECOGPS方案选择：强与弱、疗效与毒性、标准方案与改良方案NCCN指南和个体化整体规划权衡利弊转移性结直肠癌的治疗3STEP01STEP02新辅助治疗解救治疗可切除:10-20%4不可切除:80-90%1-2%五年生存

30-40%新辅助治疗5利：有效率-切除率-生存期弊：脏器毒性、化疗CR后，80％肿瘤仍然存在，医生难判断切除的位置和边界，使可切除变为“不可切除”；手术时机新辅助化疗是把“双刃剑”可切除--新辅助治疗？不可切除--新辅助治疗！结直肠癌肝转移可切除的定义6NordlingerB.Annalsofoncology,2009影响切除的因素如转移灶的大小、位置、数目、肝外转移过去:01不同的中心,可切除标准不一样手术的两个前提条件:手术的安全性:手术后的残余肝脏﹥30%（40%）手术的彻底性:手术能达到R0的切除现在：027可切除肝转移新辅助化疗的作用

EORTCintergrouptrial40983RandomizeSurgeryFOLFOX4FOLFOX4Surgery6cycles(3months)N=364patients6cycles(3months)Nordlingeretal.ASCO2007Lancet2008Progression-freesurvivalineligiblepatientsHR=0.77;CI:

0.60-1.00,p=0.041

PeriopCT28.1%36.2%+8.1%

At3years

(years)01234560102030405060708090100Surgeryonly可切除→不可切除?9Completeresponse:7(3.8%)Partialresponse:73(40.1%)Stabledisease:64(35.2%)Progressivedisease:12(6.6%)8progressedafter3-4cycles,3wereresected

4progressedafter6cycles,1wasresectedNotevaluable26(14.3%)Ineligible7Benignlesion3<3cycles12Nofollow-upmeasures4EORTC40983:术前化疗后RECIST缓解率

新辅助化疗应注意11要严密监控新辅助化疗，病灶一旦可以切除，应尽快手术；不要过分等待最佳疗效的出现，术前过多的化疗会导致肝损伤，手术的过度推迟，会延误手术时机；手术不能切除的肝转移01可以术前化疗，避免过度手术能切除的肝转移02可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗12多发转移转移癌﹥５cm同时性肝转移123654NordlingerBannnalsofoncology2009CEA、CA199水平存在≧2危险因素，最好采用新辅助治疗原发癌的N分期13不可切除肝转移新辅助治疗的作用

有效率↑→切除率↑→生存率↑

转移性结直肠癌的治疗14新辅助治疗解救治疗晚期大肠癌的治疗

从单药到多种选择-整体规划治疗之路23%Option1药物:方案：IFL，FOLFOX，FOLFIRI，IROX，FOLFOXIRI或＋贝伐单抗，＋西妥昔单抗……5-Fu,希罗达，S1，草酸铂，CPT-11，雷替曲塞贝伐单抗，西妥昔单抗…..30%Option2晚期大肠癌的化疗16-肿瘤不息，化疗不止旧模式：“化疗－疾病进展－更换化疗方案”重点是控制肿瘤发展，提高生活质量-患者与肿瘤共存新观念：晚期肠癌是“慢性病”，难以治愈晚期大肠癌治疗的策略17开始就要综合考虑整体规划治疗权衡各个治疗阶段疗效和毒性的利弊整体规划合理安排18选择一线治疗方案时，要计划好后续治疗的选择不能治愈者，一个方案不一定用到疾病进展，可以在疾病进展前更换为下一个治疗方案；强烈治疗与维持治疗期交替--治疗的时限问题维持治疗问题有可能治愈者，如肝转移，可以选择强烈方案，缩小肿瘤，增加R0切除的机会。规划治疗的具体环节19根据体力状况，个体化选择方案，计划好各个时期可能根据治疗前后病灶的部位、大小和数目，决定后续治疗了解药物相关毒性，主动采取方案干预以降低毒性开始时尽可能选择较为强烈的治疗，即联合化疗+靶向药物使用的药物治疗方案的选择20化疗是“三药联合”还是“二药联合”；化疗联合靶向药物的最佳方案序贯还是同时？治疗的理想期限多长－stopandgo?“stop”是全停还是用氟嘧啶类药物、雷替曲噻、或靶向药维持？如何实现真正的个体化？-理想模式：量体裁衣，最大获益，最小毒性分子分型筛选出化疗获益人群结直肠癌个体化治疗的问题21辅助治疗--II期患者是首要目标人群解救治疗—选择患者适合的药物5Fu、CPT-11、Oxaliplatin、Cetuximab、Bevacizumab潜在的结肠癌疗效预测标志物22MeropolNJ,etal.ASCO2008药物标记物FluoropyrimidinesTS,DPD*,TP,MSI,MTHFRexpression/polymorphismsIrinotecanUGTpolymorphisms*,MSI,transporterpolymorphismsOxaliplatinERCC1,GSTP1,XPDexpression,transporterpolymorphismsEGFRantibodiesGeneamplification/polymorphism,RASmutation,BRAFmutation,ligandexpression,PTENexpression,VEGFlevelsVEGFinhibitorsVEGFpolymorphisms,ICAMpolymorphisms/levels,E-selectinlevels,HIF1,Glut-1,VEGFRgeneexpressionGeneralCirculatingtumorcells*FDArecognized不同基因型之间AUCSN-38G/AUCSN-38的比较

基因型AUCSN-38G/AUCSN-38中位值标准差范围PUGT1A1*28TA6/63.1781.9300.509~8.6220.048aTA6/73.3301.6541.319~7.342TA7/71.4880.0911.424~1.553UGT1A1*6G/G2.9241.9730.509~8.6220.591bG/A3.7591.4581.160~5.510UGT1A1*28+*6野生型3.0792.2484.508~8.6220.232a一个变异基因3.5101.5801.160~7.342两个变异基因1.4481.1841.319~3.792结直肠癌的靶向治疗24贝伐珠单抗故事刚刚开始…….靶向VEGF的单抗靶向EGFR的单抗西妥昔单抗帕尼单抗Kras的故事还在延续………CRYSTAL：FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗疗效西妥昔单抗+FOLFIRI(n=599)西妥昔单抗(n=599)PCR(%)0.50.3-PR(%)46.438.4-ORR(%)46.938.70.004SD(%)37.446.7-转移灶手术切除率

(%)7.03.70.002根治性R0切除率(%)4.81.70.002CRYSTALK-Ras野生型亚组，西妥昔单抗

联合FOLFIRI较FOLFIRI显著延长PFSHR=0.6895%CI=0.50-0.94P=0.02时间(月)无进展生存概率西妥昔单抗+FOLFIRI(n=172)FOLFIRI(n=176)9.98.7+1.21.00.80.60.40.20.00246810121416CRYSTAL27K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗

联合FOLFIRI的总生存期突破2年VanCustemE,etal.NEJM2009;360:1408-1417.CRYSTAL1.00.80.60.40.20.0061218243036时间(月)生存概率24.921.0西妥昔单抗+FOLFIRI(n=172)FOLFIRI(n=176)HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=NS+3.92年开普拓联合西妥昔单抗的重要研究

开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药，显著延缓进展研究名称研究组对照组结果(研究组vs.对照组)BOND1(二线)开普拓+西妥昔单抗西妥昔单抗中位TTP：4.1个月vs.1.5个月(P<0.0001)6个月OS：66%vs.58%(P=0.48)ORR：22.9%vs.10.8%(P=0.007)DCR：55.5%vs.32.4%(P<0.001)EPIC2(二线)开普拓+C开普拓中位PFS：4.0个月vs.2.6个月(P

0.0001)中位OS：10.7个月vs.10.0个月*(P=0.71)ORR：16.4%vs.4.2%(P<0.0001)OPUS-根据KRAS突变状态

的疗效数据（2009年更新）KRAS野生型亚组：西妥昔单抗+开普拓vs.西妥昔单抗+奥沙利铂

联合同一个靶向药物，不同化疗的OS获益不同1.奥沙利铂+西妥昔单抗(KRAS野生型)2.开普拓+西妥昔单抗(KRAS野生型)NORDIACVII1FLOXFLOX+C225*FLOX+C225**P中位PFS(月)8.77.9－0.66ORR(%)4746510.87中位OS(月)22.020.121.4NSCOIN2FOLFOXFOLFOX+C225P中位PFS(月)8.68.60.6ORR(%)50590.015中位OS(月)17.9171.038CRYSTAL3FOLFIRIFOLFIRI+C225P中位PFS(月)7.69.6<0.0001ORR(%)38.557.3<0.0001中位OS(月)19.523.50.0062奥沙利铂无OS获益开普拓有OS获益西妥昔单抗+开普拓vs.西妥昔单抗+奥沙利铂：全组(ITT)

联合同一个靶向药物，不同化疗PFS/RR获益不同NORDIACVII1FLOXFLOX+C225*FLOX+C225**P中位PFS(月)7.98.37.3NSORR(%)414947NSOPUS2FOLFOXFOLFOX+C225P中位PFS(月)7.27.20.617ORR(%)36460.064CRYSTAL3FOLFIRIFOLFIRI+C225P中位PFS(月)8.08.90.048ORR(%)38.746.90.00381.奥沙利铂+西妥昔单抗(全组)2.开普拓+西妥昔单抗(全组)奥沙利铂无获益开普拓有获益32FOLFOX/FOLFIRI联合靶向药物一线治疗

mCRC的临床研究结果(OS)中位OS(P值)FOLFOX+西妥昔单抗FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFOX+贝伐单抗FOLFIRI+贝伐单抗BICC-C第二阶段28vs.23.1(0.037)NO1696621.3vs.19.9(0.0769)CRYSTAL(野生型)23.5vs.20.0(0.0094)OPUS22.8vs.18.5(0.3854)COIN(野生型)17.9vs.17.0(1.038)西妥昔单抗帕尼单抗CRYSTAL1COIN2NORDICVII3PRIME4化疗FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOXn666729566656OS,月

HR

p值23.5vs20.0

0.796

0.009317.0vs17.9

1.038

0.6819.7vs20.4

1.06

0.6723.9vs19.7

0.830

0.07PFS,月

HR

p值9.9vs8.4

0.696

0.00128.6vs8.6

0.959

0.608.3vs7.9

0.89

0.319.6vs8.0

0.800

0.02ORR(%)

p值57vs40

<0.000164vs57

0.04949vs41

0.1555vs48

0.07EGFR抑制剂联合不同化疗方案

用于KRAS野生型mCRC患者结果不一致C225耐药机制的探讨34结直肠癌对C225的耐药，是通过对EGFR的抑制，启动Src激酶介导的信号通路，绕过了细胞生长、存活对EGFR的依赖。FanZ,etal.CancerRes2007,67:8240奥沙利铂对Src的激活作用35KopetzS,etal.CancerRes2009KRASG13D突变对接受一线化疗

联合或不联合西妥昔单抗的转移性

结直肠癌患者的影响：汇总分析TejparS,etal.ASCO2011Abstract3511.所有KRAS突变都一样吗？37CRC患者的KRAS突变发生率：~40%氨基酸替代核酸替代相对发生率(%)绝对发生率(%)密码子12突变天冬氨酸(G12D)G35A32.513缬氨酸(G12V)G35T22.59半胱氨酸(G12C)G34T8.83丝氨酸(G12S)G3A7.83丙氨酸(G12A)G35C6.43精氨酸(G12R)G34C0.90.4密码子13突变天冬氨酸(G13D)G38A19.58其他突变1.80.7化疗难治性mCRC中KRAS突变的不同效应KRASG13D突变患者的预后更差0.11.010.0西妥昔单抗更好无西妥昔单抗更好KRAS亚组中位时间(月)[95%CI]西妥昔单抗vs.无西妥昔单抗HR[95%CI]OS野生型10.1[9.4-11.3]vs.5.0[4.2-5.5]0.60[0.44-0.81]G13D突变型7.6[5.7-20.5]vs.3.6[2.2-4.8]0.40[0.13-1.28]其他突变型5.7[4.96-6.8]vs.4.7[3.6-6.7]1.07[0.74-1.60]PFS野生型4.2[3.9-5.4]vs.1.9[1.8-2.0]0.42[0.32-0.56]G13D突变型4.0[1.9-6.2]vs.1.7[1.5-1.7]0.53[0.16-1.73]其他突变型1.9[1.8-2.8]vs.1.8[1.7-1.9]0.93[0.71-1.39]汇总分析：患者基线人口学与疾病特征39KRAS野生型(n=845)KRASG13D

(n=83)其他KRAS突变(n=250)特征(%)仅化疗(n=447)化疗+西妥昔单抗(n=398)仅化疗(n=41)化疗+西妥昔单抗(n=42)仅化疗(n=201)化疗+西妥昔单抗(n=249)男性/女性60/4060/4051/4962/3858/4258/42年龄中位(岁)59.061.063.063.063.061.5范围(岁)53-8424-7937-8035-8230-8322-80<65岁/≥65岁66/3462/3859/4152/4858/4261/38ECOGPS0-1959588989794仅肝转移212322262823累及病灶≤2838676698584汇总分析：KRAS突变状态与疗效(化疗组)PFS野生组(n=447)G13D突变组(n=41)G12V突变组(n=53)其他突变组(n=146)中位时间(月)7.66.08.68.195%CI7.4-8.45.4-7.87.2-9.57.2-9.4OS野生组(n=447)G13D突变组(n=41)G12V突变组(n=53)其他突变组(n=146)中位时间(月)19.514.717.817.795%CI17.6-21.112.4-19.415.5-21.715.3-20.5PFS：KRASG13Dvs.其他突变HR=1.54，P=0.0847OS：KRASG13Dvs.其他突变HR=1.39，P=0.0988KRAS突变状态与疗效(CRYSTAL/OPUS)CRYSTAL野生组(n=350)G13D突变组(n=29)G12V突变组(n=40)其他突变组(n=114)中位PFS(月)8.47.48.27.795%CI7.4-9.25.6-6.5-11.37.2-9.4OPUS野生组(n=97)G13D突变组(n=12)G12V突变组(n=13)其他突变组(n=34)中位PFS(月)7.25.69.48.895%CI5.6-7.41.8-7.26.5-9.55.8-11.0KRAS突变状态和治疗效应：PFS42治疗与KRAS突变状态的交互效应显著，缓解率：P=0.0001KRASG13D患者的相对治疗效应与KRAS野生型患者相似研究人群中位(月)化疗+利妥昔单抗vs.化疗HR(95%CI)汇总分析KRAS野生型(n=845)KRASG13D突变(n=83)KRASG12V突变(n=125)KRAS其他突变(n=325)9.6vs.

7.67.4vs.6.05.6vs.8.86.7vs.8.10.66[0.55-0.80]0.60[0.32-1.12]1.55[0.94-2.56]1.37[1.02-1.84]CRYSTALKRAS野生型(n=666)KRASG13D突变(n=60)KRASG12V突变(n=91)KRAS其他突变(n=246)9.9vs.8.47.5vs.7.46.7vs.8.27.1vs.7.70.69[0.56-0.86]0.72[0.33-1.57]1.43[0.79-2.59]1.19[0.84-1.68]OPUSKRAS野生型(n=179)KRASG13D突变(n=23)KRASG12V突变(n=34)KRAS其他突变(n=79)8.3vs.7.25.7vs.5.64.4vs.9.45.5vs.8.60.57[0.37-0.88]0.40[0.13-1.21]1.69[0.73-4.86]2.06[1.12-3.76]0.10.51.02.0+西妥昔单抗更好KRAS突变状态和治疗效应：缓解率43治疗与KRAS突变状态的交互效应显著，缓解率：P<0.0001KRASG13D患者的相对治疗效应与KRAS野生型患者相似研究人群缓解率(%)化疗+利妥昔单抗vs.化疗HR(95%CI)汇总分析KRAS野生型(n=845)KRASG13D突变(n=83)KRASG12V突变(n=125)KRAS其他突变(n=325)57.3vs.36.540.5vs.22.030.6vs.45.330.5vs.43.22.17[1.64-2.86]2.41[0.90-6.45]0.54[0.26-1.12]0.58[0.36-0.91]CRYSTALKRAS野生型(n=666)KRASG13D突变(n=60)KRASG12V突变(n=91)KRAS其他突变(n=246)57.3vs.39.735.5vs.17.233.3vs.40.029.5vs.39.52.08[1.52-2.84]2.38[0.71-7.96]0.77[0.32-1.82]0.63[0.37-1.07]OPUSKRAS野生型(n=179)KRASG13D突变(n=23)KRASG12V突变(n=34)KRAS其他突变(n=79)57.3vs.34.054.5vs.33.323.5vs.61.533.3vs.55.92.53[1.37-4.66]2.47[0.48-13.4]0.20[0.04-0.92]0.44[0.13-1.11]0.10.51.010.020.0+西妥昔单抗更好结论44CRYSTAL与OPUS证实根据KRAS突变状态的治疗效应存在异质性KRASG13D突变与接受一线治疗mCRC患者的不良预后相关在接受单纯FOLFOX4治疗的患者中更为显著KRASG13D突变患者能从一线化疗联合西妥昔单抗的治疗中获益CRYSTAL与OPUS研究中都得到这一结果效应的绝对数值略低于KRAS野生型患者与单纯化疗观察到的预后不佳作用相反携带其他KRAS突变的患者无法从一线化疗与西妥昔单抗的联合治疗中获益抗EGFR抗体治疗mCRC的预测生物标记物EGFR突变型KRAS79%18%3%~40%5-10%密码子13密码子12密码子61、146、其他其他突变BRAFPTENLOENRASMTPIK3CAex20突变抗EGFR抗体野生型KRAS生物标志物预测西妥昔单抗疗效的影响46DeRoockW,et,al.LancetOncology2010;11(8):753-62绿色代表有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图KRAS检测KRAS突变率：41.2%PIKex.20

检测KRAS/BRAF/NRAS野生型中

PIKex.20突变率：3.1%BRAF检测KRAS野生型中BRAF突变率：7.2%NRAS检测KRAS/BRAF野生型中NRAS突变率

：4.8%四基因野生型比例：50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%一线治疗的选择？47213贝伐单抗联合化疗西妥昔单抗联合化疗4VS.比较FOLFIRI联合西妥昔单抗与

FOLFIRI联合贝伐单抗一线治疗mCRC：

德国AIOKRK-0306研究中

KRAS突变患者的分析FOLFIRI=伊立替康180mg/m2iv，30-90minD1；叶酸400mg/m2iv，120minD1；

5-FU400mg/m2iv推注D1或2400mg/m2iv，46hD1-2；q2w组A：西妥昔单抗—初始计量：400mg/m2iv,120min；随后：250mg/m2iv,60min每周组B：贝伐单抗—5mg/kgiv，30-90minD1q2w转移性结直肠癌FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐单抗R次要终点：无进展生存疾病控制率(CR+PR+SD)耐受性与3/4级毒性主要终点：客观缓解率(ORR)基线患者人口学与疾病特征(1)49FOLFIRI+CE(n=50)FOLFIRI+B(n=46)P所有患者(n=96)年龄中位/范围(岁)65/44-7663/46-7465/44-76>65岁(%)44.045.71.044.8KRAS突变密码子12/13(%)80.0/20.080.4/19.680.2/19.8女性/男性(%)36.0/64.034.8/65.235.4/64.4ECOGPS：0/1/2(%)56.0/38.0/6.054.4/41.3/4.40.9455.2/39.6/5.2病灶数1/2(%)38.0/28.043.5/30.40.68/0.8340.6/29.23/>3(%)22.0/6.023.9/00.81/0.2422.9/3.1未知(%)6.02.20.624.2基线患者人口学与疾病特征(2)50FOLFIRI+CE(n=50)FOLFIRI+B(n=46)P所有患者(n=96)原发肿瘤位置结肠/直肠(%)56.0/38.067.4/30.40.30/0.4161.5/37.5结直肠(%)0.02.20.481.0既往接受治疗辅助化疗(%)30.017.40.1624.0放疗(%)24.013.00.2018.8疾病位置肝/仅限于肝(%)76.0/4.076.1/21.11.0/0.0176.0/12.5肺(%)44.039.10.6841.7淋巴结(%)28.023.90.8226.0腹膜(%)6.06.51.06.3其他(%)30.030.40.8330.2治疗经过51FOLFIRI+CEFOLFIRI+B所有患者患者数414687治疗持续时间(月)中位/范围3.5/0.03-11.35.2/0.03-14.44.7/0.03-14.4数据缺失N=3N=2N=5每位患者治疗周期中位/范围7/1-2412/1-479/1-47FOLFIRI+CEFOLFIRI+BP可评价治疗周期数N=325N=553剂量减少(%)27.414.5<0.0001治疗延迟(%)10.512.50.39肿瘤缓解情况(PP)52FOLFIRI+CE(n=41)FOLFIRI+B(n=46)P完全缓解(CR)2.4%2.2%1.0部分缓解(PR)41.5%45.7%0.83疾病稳定(SD)46.3%41.3%0.67疾病进展(PD)9.8%10.9%1.0缓解率(ORR)95%CI43.9%28.7-59.147.8%33.4-62.30.83疾病控制率(DCR)95%CI90.2%81.2-99.389.1%80.1-98.11.0肿瘤缓解情况与KRAS突变类型(PP)FOLFIRI+CEFOLFIRI+BKRAS密码子12KRAS密码子13KRAS密码子12KRAS密码子13患者数3110379CR3.2%0.0%2.7%0.0%PR35.5%60.0%40.5%66.7%SD51.6%30.0%45.9%22.2%PD9.7%10.0%10.8%11.1%ORR38.7%60.0%43.2%66.7%DCR90.3%90.0%89.2%88.9%PFS1.00.80.60.40.20.006121824303642时间(月)PFS概率FOLFIRIP=0.86HR=1.0中位：7.5个月中位：8.9个月西妥昔单抗(n=50)贝伐单抗(n=46)OS研究结论：对于KRAS突变肿瘤，FOLFIRI联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐单抗的疗效与生存期无差异1.00.80.60.40.20.0012243648时间(月)OS概率FOLFIRI西妥昔单抗(n=50)贝伐单抗(n=46)P=0.55HR=0.86中位：22.7个月中位：18.7个月logo贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的疗效预测VEGF和VEGF受体表达

——MAX研究结果2011ASCOmeeting研究背景57体外研究显示VEGF-C和VEGF-D能够通过结合VEGFR2刺激血管的生成2,3目前贝伐珠