拟胆碱和抗胆碱药

11/11/2024第一章外周神经系统药物CholinergicandAnticholinergicDrugs1乙酰胆碱的作用乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh）化学递质–绝大多数传出神经纤维递质2乙酰胆碱的生物合成

在突触前神经细胞内3乙酰胆碱的生物合成

4胆碱受体

毒蕈碱型受体（M受体:M1，M2，M3，M4，M5

）

烟碱型受体（N受体:N1，N2）

乙酰胆碱受体的分类5M受体（毒蕈碱型受体）对毒蕈碱（Muscarine）较敏感位于副交感神经节后纤维所支配的效应器的细胞膜上心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3）腺体分泌增加（M1、M3）瞳孔缩小（M3）老年痴呆（M1）6N受体（烟碱型受体）对烟碱（Nicotine）比较敏感

位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上N1受体位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌收缩。7胆碱能神经系统用药分类拟胆碱药抗胆碱药作用于胆碱受体乙酰胆碱酯酶

8本节要点掌握拟胆碱药的分类掌握溴新斯的明的结构、作用特点了解抗老年痴呆药第一节拟胆碱药

CholinergicDrugs9拟胆碱药分类

直接拟胆碱药：

M受体激动剂

N受体激动剂尚无临床使用价值间接拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂

人工合成

天然生物碱可逆的

不可逆的

10乙酰胆碱的靶点是胆碱受体M-受体和N-受体产生M样作用及N样作用一、M受体激动剂

muscarinicreceptoragonists

11乙酰胆碱（ACh）无临床实用价值十分重要的生理作用选择性不高生物利用度极低极易被水解–在胃部酸水解–在血液化学或胆碱酯酶水解一）人工合成的乙酰胆碱类似物12名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine

口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol

青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol

腹气胀；尿潴留一）人工合成的乙酰胆碱类似物

13二）生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine

—毛果芸香碱Pilocarpine

青光眼

槟榔碱Arecoline驱绦虫药14

毛果芸香碱，

Pilocarpine

，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼二）生物碱类M受体激动剂15胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基基本药效模型16胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定17胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

“五原子规则”

活性随链长度增加而迅速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性（H－C－C－O－C－C－N）18下列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符：A季铵氮原子为活性必须B

在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性，当主链长度增加，活性迅速下降C乙酰基上氢原子被芳环取代后，活性增强D季铵氮原子上以甲基取代为最好E亚乙基桥上烷基取代不影响活性19二、乙酰胆碱酯酶抑制剂

AcetylcholinesteraseInhibitors

抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂间接拟胆碱药

治疗重症肌无力和青光眼

新近用于抗老年性痴呆20一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐毒扁豆碱新斯的明21

溴新斯的明Neostigmine

Bromide溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。典型药物22溴新斯的明的发现——对毒扁豆碱的结构简化

第一个用于临床的抗胆碱酯酶药

选择性↓，毒性↑，中枢副作用溴新斯的明NeostigmineBromide典型药物23溴新斯的明结构特点中枢作用↓，稳定性↑典型药物24溴新斯的明主要代谢物

酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵具有与Neostigmine相似但较弱的活性。溴新斯的明溴化3-羟基苯基三甲铵典型药物25NeostigmineBromide同型药物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵DemecariumBromide26Neostigmine作用机制：可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂27乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制

ACh-AChE可逆复合物广义碱催化乙酰化酶的水解乙酰化酶失活游离酶复活酶的复能几十毫秒28Neostigmine作用机制用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；

几十分钟几十毫秒29二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢在相当长时间内造成AChE的全部抑制

有机磷毒剂

使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡多用作杀虫剂和战争毒剂30二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂美曲膦酯Metrifonate

敌敌畏Dichlorvos，DDVP不可逆杀虫剂、神经毒剂酶的老化酶的老化31二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂杀虫剂、神经毒剂胆碱酯酶复活药解磷定32二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶复活药解毒机制解磷定33三、非经典的抗胆碱酯酶药

--抗AD药他克林Tacrine

，1993多奈哌齐Donepezil

，1997卡巴拉汀，2000Rivastigmine

AD——阿尔茨海默病，老年痴呆34加兰他敏Galantamine

石杉碱甲HuperzineA三、非经典的抗胆碱酯酶药

--抗AD药35下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是A.Neostigminebromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要一定时间B.Neostigmine