冠心病抗栓治疗

冠心病抗栓治疗前言血栓形成是动脉粥样硬化及其并发症的重要因素抗栓(抗血小板、抗凝)已成为冠心病治疗基石针对冠心病抗栓治疗的新药不断出现并进行了大量循征医学研究，抗栓策略转化为日常临床实践简明的抗栓治疗指南指导冠心病的血栓防治主要内容抗血小板抗凝STEMINSTEACSPCI稳定冠心病一级预防抗血小板治疗ADP受体拮抗剂GPIIb/IIIa拮抗剂阿司匹林临床情况推荐一级预防：10年心脏事件风险>10%阿司匹林75-150mg/天，优于VitK拮抗剂（VKA）不接受抗栓治疗稳定型、慢性冠状动脉疾病每天75－150mg怀疑为STEMI胸痛（除非有禁忌证或已经服用）阿司匹林150-300mg嚼服，非肠溶制剂更佳STEMI初诊时阿司匹林150－300mg嚼服，无限期治疗，每天75－150mg；NSTEACS立即口服阿司匹林（75~300mg），长期口服每日75~150mgNSTEACS或STEMI后，CABG术前不应停药，且CABG术后应尽快（24小时内）开始阿司匹林（75-300mg）术前至少2小时阿司匹林75mg～300mg。小剂量阿司匹林（75mg～100mg）至少应于术前24小时服药。PCI阿司匹林阿司匹林服用阿司匹林后出血或有出血危险因素，推荐使用小剂量阿司匹林(≤100mg/d)。不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代。药物相互作用不应同时使用布洛芬非类固醇抗炎药物不能替代阿司匹林需要合用非类固醇抗炎药物应选择环氧化酶-2（COX-2)抑制剂。阿司匹林正确认识“阿司匹林无效”或“阿司匹林抵抗”估计有5.2%－40％服用阿司匹林患者存在一定程度的耐受性差异，即所谓“阿司匹林抵抗”。抗血小板药物的抵抗可能广泛存在，不能因此而放弃抗血小板治疗。目前，还不推荐常规应用实验室方法测定血小板功能以评价阿司匹林的抗血小板作用。ADP受体拮抗剂药物剂量负荷量维持量监测血小板/白细胞计数氯吡格雷300-600mg75mg，每天一次否噻氯匹定500mg250mg，每天两次是临床情况推荐NSTEACS：不准备早期（5天内）PCI或CABG氯吡格雷（负荷剂量300mg），然后75mg/d持续9~12个月优于噻氯匹定250mg，每日二次，负荷剂量500mg服用氯吡格雷并拟行CABG术前5天停用氯吡格雷，除非CABG紧急程度超过出血危险24小时内进行血管造影明确冠状动脉解剖后开始口服氯吡格雷PCI术前应于PCI术前6小时以上预先给予氯吡格雷负荷量300mg，450-600mg起效更迅速PCI术后术前未用药，应给与负荷剂量（300-600mg）疗程根据病变和植入支架种类（见后）STEMI无论是否采用纤溶治疗，早期应用氯比格雷（负荷300mg,75mg/d）可能使75岁以下患者获益ADP受体拮抗剂

裸金属支架>1个月雷帕霉素涂层支架6–9个月紫杉醇涂层支架9-12个月ADP受体拮抗剂

支架类型疗程ADP受体拮抗剂的适应证扩展NSTEACSSTEACSPCI低危？动脉粥样硬化非心源性脑卒中CABG氯吡格雷CHARISMA结果

PrimaryEfficacyResults(MI/Stroke/CVDeath)byPre-SpecifiedEntryCategoryPopulation RR(95%CI) pvalue(n=12,153) MultipleRiskFactors 1.20(0.91,1.59) 0.20(n=3,284)OverallPopulation* 0.93(0.83,1.05) 0.22(n=15,603)ClopidogrelBetterPlaceboBetter*Astatisticaltestforinteractionshowedmarginallysignificantheterogeneity(p=0.045)intreatmentresponseforthesepre-specifiedsubgroupsofpatientsBhattDL,FoxKA,HackeW,etal.NEJM2006.GPIIb/IIIa受体拮抗剂阻断血小板聚集的“共同最后通路”单克隆抗体阿昔单抗（abciximab）肽类抑制剂埃替非巴肽（eptifibatide）非肽类抑制剂替罗非班（tirofiban）现有临床试验证据支持阿昔单抗和埃替非巴肽适用于PCI患者抗栓治疗，而埃替非巴肽和替罗非班则用于NSTEACS患者。GPIIb/IIIa受体拮抗剂临床情况推荐NSTEACS中危/高危患者肌钙蛋白阳性在阿司匹林和肝素基础上，初始（早期）治疗选择埃替非巴肽或替罗非班非PCI不建议使用阿昔单抗STEMI年龄>75岁，不宜溶栓联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂。PCI临床情况推荐NSTEACS直接PCI或/顽固性心绞痛/高危GPIIb/IIIa拮抗剂（阿昔单抗*或埃替非巴肽）STEMI阿昔单抗优于埃替非巴肽

阿昔单抗0.25mg/kg静推，继以10µg/min静脉输注12h

埃替非巴肽两次静脉冲击（每次180µg/kg间隔10min），继以静脉输注18h（2.0µg/kg/min）

不建议使用替罗非班代替阿昔单抗NSTEACS；TIMI积分属于中高危患者PCI前尽早开始使用GPIIb/IIIa拮抗剂（埃替非巴肽或替罗非班）

伴有肌钙蛋白水平升高：PCI前至少24h内开始使用GPIIb/IIIa拮抗剂*可能的情况下，在球囊扩张前开始阿昔单抗。Compositeofdeath,MI,orurgentTVRduetoMyocardialIschemiawithin30days(%)ISAR-REACT2研究:

主要终点事件CompositeofdeathorMI(%)(8.6%vs11.5%;RR0.75;p<0.05)2022patientswithanepisodeofanginawithinthepreceding48hoursandanelevatedtroponinTlevelornewST-segmentdepressionof≥0.1mVortransient(<20minutes)ST-segmentelevationof≥0.1mVorneworpresumednewbundle-branchblock;significantangiographiclesionsinanativecoronaryvesselorvenousbypassgraftamenabletoandrequiringaPCIAbciximabtherapywasassociatedwithreductionsintheprimaryendpointamongpatientswhoweretroponinpositiveatbaseline(13.1%vs18.3%;RR0.71;p=0.02)Primaryendpointintroponinpositivepatients(definedas>0.03µg/L,n=1049)Therewasnodifferenceseeninpatientswhoweretroponinnegativeatbaseline(4.6%each;RR0.99;p=0.98;interactionp=0.07)Primaryendpointintroponinnegativepatientsµg/L,n=973)%%ISAR-REACT2研究:

主要终点事件（亚组）PresentedatACC2006其他抗血小板治疗无证据支持ACS患者急性期应用双嘧达莫来替代阿司匹林或ADP受体拮抗剂，或与二者联合治疗。选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂西洛他唑（Cilostazol）双嘧达莫等在预防PCI术后急性并发症和再狭窄的作用有待于进一步研究证实。如合并外周动脉闭塞性疾病(间歇性跛行)可应用西洛他唑。抗凝治疗普通肝素低分子肝素维生素k拮抗剂直接凝血酶抑制剂新型抗凝药物NSTEACSUFH抗凝治疗的理想水平尚未充分确定。现有证据支持根据体重调整肝素剂量方案，静脉冲击量60-70U/kg（最大量5000U），然后以12-15U/kg/小时（最大量1000U）静点，逐渐调节以达到aPTT值目标值范围在50-75s。治疗结束时采用“断乳”的方法逐渐停用可能有助于减少反跳性血栓形成及缺血/血栓事件的发生。STEMI临床情况推荐

链激酶溶栓静脉UFH（冲击量5,000-U,随后体重>80KG以1,000U/h维持，体重<80kg以800U/h维持，APTT目标值为50-75秒链激酶溶栓；系统或静脉血栓栓塞（VTE）高风险*链激酶溶栓时给予静脉普通肝素阿特普酶、替奈普酶或瑞替普酶体重调整剂量的UFH(冲击量60U/kg，最大剂量4,000U)，随后12U/kg/h(最大剂量1,000U/h)aPTT50-75s，持续48小时未进行再灌注治疗没有抗凝禁忌

静脉或皮下UFH至少48小时。延长卧床时间和/或限制活动时，应该持续抗凝，直至患者可以活动。预防深静脉血栓形成皮下UFH7500-12000U，至患者下床能活动*前壁心肌梗死、泵衰竭、栓塞病史、心房颤动（AF）或左心室血栓普通肝素UFH50～70IU/kg，靶ACT值>200S（1C）UFHACT值250～300S(1C＋)按体重调节UFH60～100IU/kg（2C）PCI后常规静脉肝素（证据1A）PCI抗凝治疗GPIIb/IIIa抑制剂低分子肝素（LMWH）LMWH是由普通肝素裂解和纯化得到的低分子量肝素（2000-10000d）组成的混合物。LMWH与UFH相比具有更多的药物代谢动力学和药效学优势。目前，绝大多数UFH的适应证可用低分子肝素取代。无需根据抗Xa监测来调整药物剂量。LMWH主要通过肾脏清除，严重肾功能不全可使药物清除下降，此时有必要监测抗Xa因子活性，应用静脉UFH优于LMWH。NSTEACS多项研究（FRISC、FRIC、TIMI11B、FRAXIS、FRISCII、ESSENCE）证实了LMWH与UHF比较，疗效相似或更优，但在安全性和操作方便等方面具有优势。因此，低分子肝素已取代普通肝素作为NSTEACS急性期治疗的一线用药。如果患者由于某些原因，推迟进行血运重建（PCI和CABG）可考虑延长LMWH的用药时间（大于7天），作为血运重建的“桥梁”。速碧林Ò与最佳的普通肝素治疗的疗效相当短期*:复合终点ml/10kgbid与《金标准》疗效相当14,913,818,117,80369121518216D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562p=ns*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefit普通肝素速碧林6D速碧林与普通肝素最佳治疗疗效相当FRAX.I.S短期*:死亡或心肌梗死的硬终点在第6天时96.9%的患者没有发生心肌梗死或死亡3,13,14,55,301234566D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitp=ns普通肝素速碧林6D速碧林至少与普通肝素最佳治疗同样安全FRAX.I.S短期:大出血在第6天时99.3%的患者没有发生出血10,71,61,500,20,40,60,811,21,41,66D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitinefficacyandleadtoasignificantincreaseinmajorbleedingP=ns普通肝素速碧林6D低分子量肝素治疗患者进行PTCA治疗的安全性如何？欧洲多中心(27个中心),开放标签、前瞻性研究302例速碧林®治疗的患者ANGIOFRAX研究比利时法国希腊匈牙利意大利波兰西班牙AngiofraxstudyreportCSRCMP-EFC3369-EN,p39-63已证实的速碧林®疗效/安全性的特点在进行PTCA手的患者中维持不变对于进行冠状动脉血管造影的患者（进行或不进行PTCA），大出血的发生只占到所有患者的1.3％小出血的发生率为23.5％（进行PTCA）和10.7％（不进行PTCA）发生冠状动脉血栓事件只占到所有患者的9.3％，这一结果与已发表的其他数据有可比性AngiofraxstudyreportCSRCMP-EFC3369-EN,p39-63结论:证实了速碧林的安全性/疗效在UA或NQWMI急性阶段应用速碧林®的药物治疗期间，进行冠状动脉血管造影（进行或不进行PTCA）的耐受性好在最后一次那屈肝素注射和开始手术之间至少间隔8小时并没有妨碍在进行PTCA期间，可以同时给予任何的抗血栓形成药物治疗AngiofraxstudyreportCSRCMP-EFC3369-EN,p39-63STEMI临床情况推荐

年龄≦75岁，肾功能良好（男性肌酐≦2.5mg/dL，女性肌酐≦2.0mg/dL）替奈普酶溶栓，依诺肝素(30mg静脉冲击量，随后1mg/kg皮下注射，q12h)优于UHF，≤7天。未进行再灌注治疗没有抗凝禁忌

皮下LMWH至少48小时。延长卧床时间和/或限制活动时，抗凝至可以活动。预防深静脉血栓形成*皮下LMWH至患者下床能活动STEMI伴发DVT或肺栓塞时足量LMWH至少5天，直至华法林充分抗凝（INR2.0-3.0）。如：STEMI后发生充血性心力衰竭，住院延长，不能行走或有其他DVT高危，未抗凝者75岁以上患者或75岁以下合并明显肾功能障碍不应以LMWH代替UFH辅助溶栓可以考虑低分子肝素替代普通肝素用于辅助溶栓，但75岁以上老年人要调整剂量。STEMI<6h

LyticeligibleLyticchoicebyMD

(TNK,tPA,rPA,SK)LMWH<75y:30mgIVbolus

SC1.0mg/kgq12h(HospDC)≥75y:Nobolus

SC0.75mg/kgq12h(HospDC)CrCl<30:1.0mg/kgq24

hDouble-blind,double-dummyASADay30

1°EfficacyEndpoint:DeathorNonfatalMI

1°SafetyEndpoint:TIMIMajorHemorrhageUFH

60U/kgbolus(4000U)

Inf12U/kg/h(1000U/h)

Duration:atleast48h

Cont’datMDdiscretionSTEMIPrimaryEndPoint(ITT)

DeathorNonfatalMI

PrimaryEndPoint(%)LMWHUFH

Days9.9%12.0%Losttofollowup=317%RRROutcomesat30Days(ITT)RR

Pvalue

%8%33%26%UFHLMWH

BleedingEndpoints(TIMI)

30DaysUFHENOX%EventsMajorBleed

(fatal+nonfatal)ICH

Nonfatal

MajorBleed

NetClinicalBenefit

at30Days

1DeathorNonfatalMIor

NonfatalICHDeathorNonfatalMIor

NonfatalMajorBleedDeathorNonfatalMIor

NonfatalDisabl.StrokeLMWHBetterUFHBetterRRUFH(%)LMWH(%)RRR(%)181417PrespecifiedDefinitions维生素K拮抗剂临床情况推荐高危MI患者*联合应用中等强度口服VKAs(INR2.0~3.0)加小剂量阿司匹林(≤100mg/d)3个月，早期重叠低分子肝素或肝素至华法林达到充分抗凝。无阿司匹林过敏，有抗凝治疗的指征：如持续性心房颤动、左心室功能不全和广泛室壁运动障碍等

阿司匹林（75-162mg）加华法林（INR2.0-3.0）或较高强度华法林（INR2.5-3.5）如植入支架术后可联合阿司匹林（75-162mg）加氯吡格雷（75mg）加华法林（INR2.0-3.0）阿司匹林过敏年龄<75，出血危险小且可监测INR

华法林维持INR2.5-3.5，可用于替代氯比格雷有抗凝指征未植入支架植入支架

较高强度华法林（INR2.5-3.5）氯比格雷75mg加中等强度华法林（INR2.0-3.0）STEMI伴缺血性卒中并有持续性房颤终生华法林抗凝（INR2.0-3.0）可以按标准方法并常规严密监测INR的医疗机构，年龄<75岁长期（4年）高强度VKAs(目标INR3.5;3.0~4.0)不联合阿司匹林中等强度VKAs(目标INR2.5，2.0-3.0)联用阿司匹林*大面积前壁心梗、严重心力衰竭、超声心动图可见心腔内血栓或血栓栓塞事件病史)直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂（DTIs）在某些方面克服了肝素类药物局限性，主要为水蛭素及其衍生物。这类药物在冠心病抗凝治疗的适应证较窄。水蛭素（Hirudins）阿加曲班（Argatroban）比伐卢定（Bivalirudin）NSTEACS患者，不推荐使用DTIs作为最初常规的抗凝治疗，用于肝素导致血小板减少症（HIT）患者。STEMI溶栓辅助治疗中DTIs无显著临床益处。当存在或怀疑HIT时，DTIs应该作为肝素的替代用药，如链激酶溶栓联合比伐卢定替代肝素与合用。比伐卢定对出血高危病人如高龄、肾功能不全者，联合应用GPIIb/IIIa抑制剂者可能UFH更优。当与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂合用时，单独应用比伐卢定的临床净获益更多。直接凝血酶抑制剂IschemicCompositeEndpoint05101505101520253035CumulativeEvents(%)DaysfromRandomizationEstimateP(logrank)7.3%UFH/LMWH+IIb/IIIa(N=4603)Bivalirudin+IIb/IIIa(N=4604)7.7%Bivalirudinalone(N=4612)7.8%UFH/LMWH+GPIvs.Bivalirudin+GPIvs.BivalirudinAloneMajorBleedingEndpoint05101505101520253035CumulativeEvents(%)DaysfromRandomizationEstimateP(logrank)5.7%UFH/LMWH+IIb/IIIa(N=4603)Bivalirudin+IIb/IIIa(N=4604)5.3%Bivalirudinalone(N=4612)3.0%UFH/LMWH+GPIvs.Bivalirudin+GPIvs.BivalirudinAloneNetClinicalOutcomeCompositeEndpoint05101505101520253035CumulativeEvents(%)DaysfromRandomizationEstimateP(logrank)11.7%UFH/LMWH+IIb/IIIa(N=4603)Bivalirudin+IIb/IIIa(N=4604)0.8911.8%Bivalirudinalone(N=4612)0.01410.1%UFH/LMWH+GPIvs.Bivalirudin+GPIvs.BivalirudinAlone新型抗凝药物Xa因子抑制剂—Fondaparinux

Fondaparinux（分子量为1728d）是一种合成戊糖，在ST段抬高及非ST段抬高ACS患者Fondaparinux的安全性及有效性已经有大规模随机临床试验证实。NSTEACSOASIS-5研究比较Fondaparinux（2.5mg,qd）和依诺肝素（1mg/kg,bid）皮下注射，9天后，死亡、MI和难治性心绞痛在两组之间没有差异，但Fondaparinux组严重出血减少50%。研究支持Fondaparinux在NSTEACS的抗凝治疗中优于依诺肝素，尤其是出血并发症，并且与死亡率相关。

STEACSOASIS-6DaysCumulativeHazard036912151821242730

UFH/PlaceboFondaparinuxDeath/MI/SevereHemorrhageatDay30HR=0.86(0.77-0.95)STEMI(OASIS-6)OASIS-6:Strokesat9DaysNumberofEventsControlFondaparinuxOverall5543IschemicStrokes3826Hemorrhagicoruncertainstrokes1717EffectofUsingUFHPriortoPCIonCatheterThrombus,Death/MIand