第九章药物溶液的形成理论课件

药物溶液的形成理论物理药剂学（physicalpharmacy）是应用物理化学的基本原理、方法和手段研究药剂学中有关处方设计、制备工艺、剂型特点、质量控制等内容的边缘科学应用胶体化学及流变学原理指导混悬剂、乳剂、软膏剂等药物制剂的处方、工艺的设计和优化；应用粉体学原理

指导药物固体制剂的处方、工艺设计和优化应用化学动力学原理

评价、提高药物制剂稳定性应用表面化学和络合原理

阐述药物的增溶、助溶机理物理药剂学是药物新剂型发展的理论基础,重大基础理论的建立和突破必将致使药剂学学科的“飞跃”。药物制剂的基本理论:药物溶液的形成理论表面活性剂制剂的稳定性粉体学基础流变学基础药物制剂的设计等第九章

药物溶液的形成理论以溶液状态使用的制剂溶剂按介电常数的大小分:极性溶剂:①水；②甘油；③二甲基亚砜半极性溶剂:③乙醇；④丙二醇；⑤聚乙二醇；非极性溶剂:⑦脂肪油；⑧液体石蜡；⑨乙酸乙酯二、药用溶剂性质溶解度参数（solubilityparameter)介电常数（dielectricconstant)e=C/C0表示在溶液中将相反电荷分开的能力,它反映溶剂分子极性大小介电常数大,溶剂极性大,介电常数小,极性小表示同种分子间内聚力,也是表示分子极性大小的一种量度。di越大,极性越大。内聚能液态时摩尔体积di=(△Ei/Vi)1/2=[△Hv-RT)/Vi]1/2

两组分di越接近,越能互溶。由于整个生物膜的i平均值(21.07±0.82与正辛醇的i值(21.07)接近,因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。格列吡嗪油水分配系数和平衡溶解度的测定，杨秀丽等，中国药剂学杂志，2009，7（3）:121-126。§9.2药物的溶解度与溶出速度一、药物的溶解度（一）药物溶解度的表示方法2005《中国药典》:药物溶解度有七种提法:极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶莫克索引、各国药典、理化手册《默克索引》世界著名有关化学物质、药品及生物制品百科全书。数据库中每一条记录评述一种单一存在化学物质或一组非常密切相关的化合物。记录内容包括:分子式、分子量、标准化学名称（包括CAS采用的名称）、普通名称和俗名、商标及其拥有者、公司代码、CAS（ChemicalAbstractsService）登记号、物理和毒理数据、治疗应用、商业应用等。文献类型包括化学文献、生物医学文献和专利文献。默克索引是查找化学品、药物以及生物化学品信息的首选。（二）溶解度的测定方法1.特性溶解度（intrinsicsolubility)及测定方法测定根据相溶原理图定义:不含杂质、不解离、不缔合、不相互作用、饱和溶液浓度数份不同程度过饱和溶液溶解平衡离心过滤上清液滤液适当稀释测定药物浓度作图浓度纵坐标药物质量/溶剂体积横坐标外推至零S0恒温震荡2.平衡溶解度(equilibriumsolubility)及测定方法数份药物从不饱和饱和系列溶液恒温下振荡至平衡过滤，取滤液测药物实际浓度S，对溶液浓度C作图，图中曲线转折点A，即为平衡溶解度。药物溶解度数值多为平衡溶解度测定方法:平衡溶解度测定曲线★★★★★★★C00S0S注意事项:两种溶解度测定温度低温（4~5℃）和体温（37℃）如考察pH值对溶解度影响应使用酸性和碱性两种溶剂系统；应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡时间；取样温度与测试温度一致滤除未溶药物1.溶剂的影响

相似相溶药物分子与溶剂分子间氢键溶解度药物形成分子内氢键极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐难溶性药物分子中引入亲水基团（三）影响药物溶解度因素及增加其溶解度方法溶解度增加2.溶剂化作用和水合作用溶剂化作用:溶剂分子通过它们与离子的相互作用，而累积在离子周围的过程。溶剂化作用改变了溶剂和离子的结构。A化学水化层,与离子结合牢固,水分子和离子一块移动,且水分子数不受温度影响

B物理水化层,距离较远,吸引较弱,水分子数随温度改变；

C为自由水分子层,该层水分子不受离子电场影响。药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间的作用力很强,通常,药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度溶剂通过降低药物分子或离子间引力,使药物分子或离子溶剂化而溶解,是影响药物溶解度的重要因素极性溶剂可使盐类药物及极性药物产生溶剂化而溶解。2.溶剂化作用和水合作用3.晶型的影响VB2Ⅰ型60mg/L；Ⅱ型80mg/L；Ⅲ型120mg/L无定型溶解度和溶解速度水合物<无水物<有机化物（琥珀琥珀磺胺嘧啶）4.粒子大小的影响粒径<0.1nm时,如再进一步减小,不仅不能提高溶解度,反而导致溶解度减小2sl-sS2S1lgRTr2r1>结晶型（新生霉素)5.温度的影响S1、S2—分别为T1.T2时溶解度；△Hs—溶解焓6.pH值与同离子效应弱酸S0特性溶解度pHm弱酸沉淀析出pH值弱碱pHm碱溶解时最高pH值（2）同离子效应若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分,则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中,加入含有相同离子化合物时,其溶解度降低。7.混合溶剂的影响潜溶剂提高药物溶解度的原因:（1）溶剂间发生氢键缔合；（2）改变原溶剂eVks浓度聚乙二醇50100苯巴比托浓度浓50100乙醇8.添加物影响:助溶（hydrotropy):助溶剂机理:形成可溶性络合物、复盐或缔合物等常用助溶剂:无机物、有机酸及其盐；酰胺类例:（1）加入助溶剂碘化钾:I2从1:2950增至1:20苯甲酸钠:吗啡从1:50增至1:1.2乙二胺:茶碱从1:20增至1:1.5molecularcomplex

S1S2S3C1C2溶解度助溶剂的浓度难溶性药物的溶解度与加入助溶剂浓度的关系S0药物溶解度助溶剂的浓度助溶剂浓度的变化引起药物溶解度不规则的变化增溶（solubilization)指某些难溶药物在表面活性剂作用下,在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程1g增溶剂能增溶药物的克数称增容量2.增溶剂增容剂种类非极性药物HLB值愈大,增溶效果愈好；极性药物,结果则相反药物性质极性、分子量愈大,是否解离加入顺序一般先将药物与增溶剂混合,再加水稀释增溶剂用量配比合适,自相图得知。影响增溶因素:二、药物溶解速度（一）药物溶出速度表示方法溶出速度t时间溶液中溶质的浓度固体表面积溶质在溶出介质中的溶解度K=D/Vh溶出速度常数h

扩散层厚度D扩散系数V溶出介质的体积（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的因素1.固体的表面积表面积越大,溶出速度越高2.温度温度升高,溶出速度增加3.溶出介质体积介质体积小,溶出速度慢4.扩散系数扩散系数大,溶出速度快5.扩散层厚度扩散层厚,溶出速度慢片剂、胶囊剂等剂型的溶出,还受处方中加入的辅料以及溶出速度的测定方法有关。§9.3药物溶液的性质与测定方法（一）渗透压（osmoticpressure)（二）渗透压测定方法△T=Km一、药物溶液的渗透压1000P0=K0m指与红细胞张力相等,即与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常的溶液（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定毫渗透压摩尔浓度比=OT/OS（四）等张溶液（isotonicsolution)二、药物溶液的pH值与pKa值测定1.生物体内的不同部位的pH值血清、泪液pH7.4;胰液pH值约7.5~8.0;胃液pH值约0.9~1.2;胆汁pH值约5.4~6.9;血浆pH7.4；血液pH值<7.0或>7.8会引起酸中毒或碱中毒,应避免将过低或过高pH值液体输入体内。2.药物溶液的pH值注射液pH值应在4~9范围内,否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的pH值应为6~8。应考虑pH值对药物稳定性与药物溶解性的影响（二）药物的解离常数解离常数测定常采用电导法、电位法、分光光度法、溶解法等。

pKa酸性强度碱性强度<2强酸极弱碱2~7中强酸弱碱7~12弱