CRRT时的用药调整

CRRT时的用药调整

DrugDosinginContinuousRenalReplacementTherapy背

景重症监护病房（ICU）中大约有5%患者需要血液净化治疗。在过去的几十年里，重症患者的血液净化技术得到了快速的发展，连续性肾脏替代治疗（CRRT）已经成为危重患者主要的血液净化治疗模式。行CRRT的危重患者常合并其他严重疾病或有多个器官功能障碍，CRRT使得药物药代动力学情况更加复杂，这种情况下如何调整药物使用剂量值得关注。重症患者的临床特点常伴多脏器功能不全A病情重而复杂，变化迅速C常伴内环境严重紊乱BD常伴血流动力学的改变重症患者中药物的药代动力学和药效动力学吸收容积分布（Vd）清除药物的代谢药物的剂量蛋白结合率(PB)药物有效浓度血液净化患者药物治疗的特点病情危重复杂急性肾衰竭、急性重症坏死性胰腺炎、脓毒血症、多器官功能衰竭等需要多种药物治疗抗微生物药物、血管活性药物、镇静药物、抗心律失常药物等体内环境紊乱、酸碱失衡药物剂量不足或过量可影响疗效及患者生命血液净化患者药物的调整药物因素A患者因素血液净化的方式及相关参数BC血液净化患者药物的调整药物因素药物分子量

药物清除途径表观分布容积

药物与蛋白结合率筛过系数

药物所带电荷CRRT的影响因素膜（通透性、表面积与吸附能力）CRRT模式患者因素低蛋白

组织水肿药代动力学改变

器官功能药物因素-清除途径CLT=CLR+CLNR+CLECCLT∶总清除率CLR∶肾脏清除率CLNR∶肾外器官清除率CLEC∶体外清除率肾外器官清除∶胆道、呼吸道、皮肤等体外清除∶透析、滤过、灌流、吸附、置换等药物因素-清除途径药物的体外清除率占总清除率的25~30%以上，说明体外清除对药物的清除影响较大，CRRT时必须调整药物剂量主要由肾外器官清除的药物，CRRT对其清除影响小，一般无需调整药物剂量如药物主要经肾脏清除，CRRT一般也可将其清除，需按照CRRT剂量调整药物剂量药物因素-分子量药物分子量与清除方式药物清除方式药物分子量影响药物清除的主要因素对流<膜截流量与超滤率成正相关与分子量大小无关弥散<500Da与分子量大小成反药物因素-不同抗生素的分子量ClinPharmacokinet.2007;46(12):997-1038药物因素-表观分布容积（Vd）当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血药浓度在体内分布时所需的体液容积Vd（L/kg）=药物剂量（mg/kg）/药物血浆浓度（mg/L）NYStateJHeahhsystPharmacist,2001,20(1):I0-14.药物因素-表观分布容积（Vd）亲水性的药物，特别是以原型或者主要代谢产物经肾脏排泄的，受CRRT影响较为明显亲脂性的药物，特别是主要经非肾途径代谢的药物受CRRT影响较小ClinPharmacokinet.2007;46(12):997-1038药物因素-表观分布容积（Vd）Vd大（>2L/kg）的亲脂性抗生素通常不需要因为CRRT时药物被清除而追加剂量Vd比较小（<0.6L/kg）的亲水性抗生素，大多数需要在CRRT后追加补充剂量药物因素-蛋白结合率物在体内存在形式∶游离和蛋白结合游离形式∶有药学活性、代谢、分泌，可被CRRT清除影响药物与蛋白结合的因素∶体液pH值、血白蛋白浓度、高胆红素血症、游离脂肪酸药物因素-蛋白结合率蛋白结合率的高低，影响药物在体内的分布和转运速度，作用强度及清除速率大部分药物的分子量在500Da以下（少数分子量较大，如万古霉素为1448Da）白蛋白分子量约为60000Da，只有不与蛋白结合的游离药物可通过透析或滤过被清除血浆蛋白结合率高的药物，由于药物-蛋白结合的复合物分子量多大于60000Da，因此无论传统血液透析还是血液滤过，其清除效率均较差药物因素-蛋白结合率如果药物蛋白结合率高，又主要经肾脏清除，CRRT剂量大小与药物剂量密切相关，当CRRT剂量较小时，需谨防药物蓄积中毒如果药物蛋自结合率高，但主要经非肾脏途径清除，CRRT治疗时一般可按照常规计量给药，而与CRRT剂量无关药物因素-不同抗生素的蛋白结合率ClinPharmacokinet.2007;46(12):997-1038药物因素-药物所带电荷目前临床所用透析器或血液滤器的血液侧吸附白蛋白等带负电荷的物质，可以明显延缓带正电荷物质的跨膜运动带负电荷的药物容易被清除，而带正电荷的药物则较难清除庆大霉素，蛋白结合率低，Vd小，分子质量小，CRRT时似乎容易被清除，但结果恰恰相反，其主要原因可能与庆大霉素带电荷为正电荷有关ClinPharmacokinet.2007;46(12):997-1038药物因素-筛过系数筛过系数（sievingcoefficients,Sc）血液滤过对药物清除的重要参数Sc=滤出液药物浓度/血浆药物浓度范围∶0~10∶药物不能通过滤器

1∶药物可自由通过滤器影响因素∶分子量、蛋白结合率、药物电荷药物因素-筛过系数Sc是一个结合了药物、滤膜等因素的一个综合指标，是评价药物透过滤膜能力大小的一个主要参考指标Sc越接近0滤出的药物浓度越低，CRRT清除越少;越接近1则滤出的药物浓度越高，RRT清除越多AnaesthIntensiveCare.2002Apr;30(2):134-44药物因素-不同抗生素的筛选系数ClinPharmacokinet.2007;46(12):997-1038CRRT因素膜的表面积与吸附能力膜的通透性CRRT影响药物清除CRRT模式CRRT因素-CRRT模式分类名称简写清除溶质原理连续性静-静脉血液滤过CVVH对流连续性静-静脉血液透析CVVHD弥散连续性静-静脉血液透析滤过CVVHDF弥散/对流相结合CRRT因素-CRRT模式CVVH和CVVHDF模式是否影响药物清除主要取决于该药物是否主要通过肾脏和肾外途径清除主要通过肾脏清除的药物（如β-内酰胺类抗生素），CVVHDF的清除效率往往高于CVVHCVVH和CVVHDF对非肾脏清除的药物（如喹诺酮类抗生素、部分抗真菌药物）影响都不大重症患者持续肾脏替代治疗期间的头孢吡肟的药代动力学入选ICU的12例应用CRRT治疗的患者，给予头孢吡肟静点，每12小时或24小时一次，每次1g或2g，收集应用药物后的1/2/4/8/12或24小时的血清样本及相应的滤过液或透析液样本，检测药物浓度，从而研究头孢吡肟的血流动力学结果显示，CVVH和CVVHDF均明显增加头孢吡肟清除率，CVVHDF的清除率为总清除率的59%明显高于CVVH（40%）（p=0.018）重症患者持续肾脏替代治疗期间的左氧氟沙星和环丙沙星的药代动力学入选ICU应用CRRT治疗的患者，CVVH∶4例应用左氧氟沙星，5例应用环丙沙星；CVVHDF∶6例应用左氧氟沙星，5例应用环丙沙星。检测药物浓度，从而研究其血流动力学结果显示，CVVH和CVVHDF对于喹诺酮类药物的清除影响较小，两者间差异无统计学意义CRRT因素-超滤率持续血液滤过和血液透析中头孢他啶清除的决定因素应用三种不同的滤器进行血液净化治疗，分析头孢他啶清除的影响因素CRRT因素-超滤率结果显示，超滤率越高、头孢他定的清除越多（P=0.0001）CRRT因素-前稀释OR后稀释前稀释时药物清除率（mL/min）=超滤率（mL/min）×（1-蛋白结合率）×血流量/（血流量+置换液流量）CRRT因素-前稀释OR后稀释后稀释时药物清除率（mL/min）=超滤率（mL/min）×（1-蛋白结合率）患者因素全身性感染可使部分药物的表观分布容积增大，半衰期延长，蛋白结合率降低Meyer等发现，应用CRRT治疗的重症感染患者每日两次静点利奈唑胺，每次600mg，最终其清除率增加了近25%药物浓度较正常情况下降低约50%JAntimicrobChemother.2005Jul;56(1):172-9患者因素肾功能障碍将对经过肾脏清除药物的药代动力学和药效学产生重大影响肝功能状态对于药物的清除、蛋白结合、分布容积亦有影响血中游离脂肪酸浓度∶可影响某些药物与血浆蛋白的结合，如头孢孟多、头孢噻吩等影响超滤率的因素∶血压、血浆渗透压、血浆粘稠度等患者因素312465重症患者特点血流动力学的不稳定代谢紊乱氧合低下脏器功能的不稳定营养障碍免疫功能低下危重病人影响抗菌药物的分布和代谢ClinInfectDis.2006Jun15;42(12):1764-71CRRT药物剂量调整原则负荷量取决于Vd，无需调整肾功能不全时，以肾脏清除为主的药物在给予维持量时，应根据肾脏对药物清除的减少进行调整肾脏对药物的清除能否被体外清除代偿，取决于药物体外清除率药物剂量调整可以通