第51章 抗恶性肿瘤药课件

根据化学结构和来源分类烷化剂类：氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类抗代谢药：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物抗生素类：蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素、放线菌素等植物药类：长春碱类、喜树碱类、三尖杉生物碱类、紫杉醇类、鬼臼毒素及其衍生物激素类：GC、雌激素、雄激素、激素拮抗剂金属铂类：顺铂及其衍生物其他：IL-2、IFNs、单克隆抗体第51章抗恶性肿瘤药图1细胞增殖周期及药物作用示意图细胞周期是指细胞从亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束的时间。历经4个时相：DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)、DNA合成后期(G2期)和有丝分裂期(M期)博来霉素长春碱、紫杉碱拓扑异构酶抑制药40%39%19%2%对药物敏感对药物不敏感第51章抗恶性肿瘤药对细胞增殖动力学的影响及药物分类(一)两类细胞群1.增殖细胞群：按指数分裂繁殖增殖期细胞群生长比率(GF)=全部肿瘤细胞群GF大：早期。急白病、何杰金病、绒癌，对药物敏感GF小：晚期。慢白病、多数实体瘤，对药物敏感↓2.非增殖细胞群（静止细胞群）：

对药物不太敏感，是复发根源(G0期)第51章抗恶性肿瘤药(二)药物分类根据抗肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同划分1.周期特异药物(CCSA)：

仅对增殖期某一期细胞有杀灭作用。（1）抗代谢药、拓扑异构酶抑制药：S期（2）长春碱类、紫杉碱类：M期（3）博来霉素：G2期2.周期非特异性药物(CCNSA)：

杀灭增殖周期各期细胞及部分G0期细胞。（1）氮芥、丝裂霉素C：选择性低，对瘤与骨髓细胞杀灭曲线斜率接近，毒性大。（2）多数烷化剂、多数抗癌抗生素、铂类化合物：选择性较高，对瘤与骨髓细胞杀灭曲线斜率差异较大。第51章抗恶性肿瘤药干扰核酸生物合成影响DNA结构与功能嵌入DNA干扰转录过程干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡影响特定靶分子功能抗肿瘤药物作用的生化机制蛋白质酶等微管脱氧核苷酸DNARNA核苷酸嘌呤合成嘧啶合成第51章抗恶性肿瘤药第二节常用的抗恶性肿瘤药物

干扰核酸生物合成的药物嵌入DNA干扰转录过程的药物影响DNA结构与功能的药物干扰蛋白质合成与功能的药物影响激素平衡的药物肿瘤生物治疗药物第51章抗恶性肿瘤药1.二氢叶酸还原酶抑制药：甲氨蝶呤(MTX)一、影响核酸生物合成的药物(抗代谢药)2.胸苷酸合成酶抑制药：氟尿嘧啶(5-FU)4.嘌呤核苷酸合成抑制药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤氟达拉滨5.核糖核苷酸还原酶抑制药：羟基脲(HU)3.DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷、吉西他滨第51章抗恶性肿瘤药

作用于S期、是细胞周期特异性药物(CCSA)1.起效慢；2.机制：化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸相似(1)与代谢物竞争(2)以伪代谢物参与代谢，抑制DNA、RNA合成3.大多数对白血病有效(5-FU除外)；4.长期应用可产生耐药性；5.选择性不高、不良反应常见。影响核酸生物合成药物的共性（抗代谢药）第51章抗恶性肿瘤药长春碱类：长春碱和长春新碱二、干扰蛋白质合成与功能的药物2.干扰核糖体功能的药物：三尖杉酯类1.微管蛋白抑制药

紫杉碱类：紫杉醇、紫杉特尔3.影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶影响微管装配和纺锤丝形成

有丝分裂停止(M期)雌莫司汀第51章抗恶性肿瘤药三、嵌入DNA干扰转录过程的药物放线菌素D（DactinomycinD）蒽环类药（Anthracyclines）柔红比星（柔红霉素,DNR）多柔比星（DOX）即阿霉素（ADM）表柔比星（epirubicin,EPI）伊达柔比星（去甲氧柔红霉素,IDA）人工合成的米托蒽醌（mitoxatrone）第51章抗恶性肿瘤药四、影响DNA结构与功能的药物

1.烷化剂：氮芥类：氮芥、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥亚硝脲类：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀乙烯亚胺类和烷基磺酸酯类：塞替派、白消安、达卡巴嗪、甲基苄肼

2.铂类化合物：顺铂、卡铂、奥沙利铂3.破坏DNA的抗生素：博来霉素、丝裂霉素C4.拓扑异构酶抑制药

拓扑异构酶I抑制药：喜树碱类(喜树碱)拓扑异构酶II抑制药：鬼臼毒素类(依托泊苷)第51章抗恶性肿瘤药【共性】1.属CCNSA类2.广谱【缺点】

选择性低，毒性大：对骨髓、胃肠、生殖系统、肝肾产生毒性，致畸。烷化剂第51章抗恶性肿瘤药环磷酰胺(Cyclosphosphamide；CTX)【药理作用】CTX→磷酰胺氮芥→与DNA交联【特点】1.抗瘤谱广2.化疗指数较多种烷化剂大3.大剂量冲击或中剂量间歇优于小量持续给药4.可po，体外无活性。第51章抗恶性肿瘤药环磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)1.恶性淋巴瘤类：淋巴肉瘤、何杰金氏病、网织细胞瘤，有效50~90％2.卵巢癌(44％)、乳腺癌(32％)、多发性骨髓瘤(29％)、精原细胞瘤(40％)3.急性淋巴细胞性白血病4.自身免疫性疾病【适应症】1.骨髓抑制2.脱发3.出血性膀胱炎

【不良反应】第51章抗恶性肿瘤药1.雌激素类药和雌激素拮抗药：炔雌醇、己二烯雌酚、他莫昔酚、托瑞米芬2.雄激素类药和雄激素拮抗药：丙酸睾酮、氟甲睾酮、庚酸睾酮、氟他胺3.孕激素类药：甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮4.糖皮质激素类药：氢可、泼尼松、地塞米松5.促性腺激素释放激素抑制药：亮丙瑞林、戈舍瑞林6.芳香酶抑制药：氨鲁米特、阿纳曲唑五、影响体内激素平衡的药物第51章抗恶性肿瘤药六、肿瘤生物治疗药物细胞因子：干扰素-α、IL-2单克隆抗体类

抗CD20的IgG1免疫球蛋白：利妥昔单抗人表皮生长因子受体-2细胞外部位：曲妥珠单抗EGFR拮抗剂：西妥昔单抗小分子化合物

酪氨酸激酶抑制剂：甲磺酸表皮生长因子受体-酪氨酸激酶拮抗剂：吉非替尼、埃罗替尼第51章抗恶性肿瘤药蛋白质酶等微管脱氧核苷酸DNARNA核苷酸嘌呤合成嘧啶合成阿糖胞苷三尖杉酯碱L-门冬酰胺酶5-氟尿嘧啶博来霉素依托泊苷放线菌素D柔红霉素长春碱类紫杉醇烷化剂、顺铂丝裂霉素CFH4合成6-巯嘌呤6-硫鸟嘌呤甲氨蝶呤第51章抗恶性肿瘤药化疗适应症造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶葡胎、睾丸癌、小细胞肺癌实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者第51章抗恶性肿瘤药二、影响化疗疗效的因素剂量强度单位时间使用化疗药物的总量常用大剂量化疗耐药性多药耐药性（multidrugresistance,MDR）MDR逆转药：维拉帕米、环孢素A、奎尼丁、黄体酮、甲地孕酮肿瘤部位给药方法和间隔第51章抗恶性肿瘤药1.大剂量间隙给药：在最大耐受量下采用大剂量间隙疗法比每日连续小剂量给药法好。2.短期连续给药：适用体积倍增时间短的肿瘤，如绒毛上皮癌，泼尼松、6-MP采用此方法。3.序贯给药⑴对增长缓慢的肿瘤，先用CCNSA，再用CCSA⑵对增长快的肿瘤，先用CCSA，再用CCNSA。4.同步化后给药：一种特殊的序贯给药先用作用M期的CCSA如长春新碱，再用对G2期敏感的药物如博莱霉素。抗恶性肿瘤药给药方法第51章抗恶性肿瘤药联合用药的一般原则招募作用：CCSA与CCNSA序贯用药同步化作用：不同时相药联合用药

从药物毒性考虑减少毒性的重叠降低药物的毒性

从药动学特点考虑：药物剂量和间隔考虑从细胞增殖动力学考虑从药物作用机制考虑

从药物的抗瘤谱考虑第51章抗恶性肿瘤药近期毒性共有毒性反应：胃肠道毒性（恶心、呕吐最常见）、骨髓抑制、皮肤毒性（脱发）、过敏反应等常见不良反应。远期毒性（化疗后数月或数年后）主要见于长期生存的患者化疗后继发肿瘤、不育和致畸

四、抗恶性肿瘤药的毒性反应特有毒性反应：累及神经（中枢和外周神经毒性）、心、肾和膀胱、肝