第21章 肿瘤免疫课件

第21章肿瘤免疫

Chapter21TumorImmunity第21章肿瘤免疫第21章肿瘤免疫

全世界每8个人之中就有1个人在一生中患过癌症。在美国每4个死亡者中有1个是死于癌症的。美国每年约55万人死于癌症,亦即每天有1500人死于癌症，我国每年新病例达160万,死于癌症130万,每5个死亡者中有1个是癌症死亡,每天约有2800人死于癌症。恶性肿瘤的死亡数据惊人第21章肿瘤免疫

研究肿瘤的抗原、机体的免疫功能与肿瘤发生发展和转归的相互关系；机体对肿瘤的免疫应答以及肿瘤的免疫逃逸机制；肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。肿瘤免疫学(tumorimmunology)第21章肿瘤免疫

机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。

——肿瘤免疫监视学说（Burnetin1967

）第21章肿瘤免疫第21章肿瘤免疫肿瘤免疫学的发展（了解）1、核心取决于是否具有肿瘤抗原2、发展

①20世纪初：寻找肿瘤抗原②20世纪50年代：移植排斥抗原，免疫监视③20世纪60年代后：抗肿瘤效应（免疫细胞和抗体）④20世纪70年代：单克隆抗体与肿瘤免疫诊断和免疫治疗⑤20世纪80年代：分子生物学发展，抗原提呈、双信号等⑥20世纪90年代：肿瘤抗原基因克隆第21章肿瘤免疫第一节肿瘤抗原肿瘤抗原：

指细胞恶变过程中出现的新抗原(蛋白或多肽分子)及过度表达的抗原(蛋白或多肽分子)物质的总称。第21章肿瘤免疫肿瘤抗原产生的途径①合成新蛋白质分子②糖基化异常等导致的细胞蛋白降解产物③基因突变等导致正常蛋白质分子结构异常改变④隐蔽抗原暴露⑤膜蛋白分子异常聚集⑥胚胎性抗原和分化抗原异常表达第21章肿瘤免疫一、根据肿瘤抗原特异性分类（一）肿瘤特异性抗原（tumorspecificantigensTSA）（二）肿瘤相关抗原（tumorassociatedantigens,TAA）指只存在于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞上的新抗原。此类抗原一般是通过动物肿瘤移植排斥实验所证实，又称为肿瘤特异移植抗原（TSTA）或肿瘤排斥抗原（TRA）。是指肿瘤细胞和正常细胞组织均能表达的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。第21章肿瘤免疫1.胚胎抗原

2.分化抗原（组织特异性抗原）是机体组织细胞在分化、发育的不同阶段表达或消失的正常分子。

①分泌性抗原（甲胎蛋白AFP）②疏松结合抗原（CEA癌胚抗原）第21章肿瘤免疫二、根据肿瘤抗原产生机制分类化学或物理因素诱导的肿瘤抗原病毒诱导的肿瘤抗原自发肿瘤抗原（兼有以上两者特点）

还包括胚胎抗原和分化抗原

①特异性高无交叉反应②免疫原性弱③点突变，少见抗原①相同抗原②免疫原性较强第21章肿瘤免疫第二节机体对抗肿瘤抗原的免疫应答

包括非特异性（抗原弱）和特异性（抗原强）抗肿瘤免疫，细胞免疫和体液免疫，以细胞免疫为主，二者协同作用。

第21章肿瘤免疫一、非特异性抗肿瘤免疫KAR产生活化信号依赖黏附分子细胞毒因子及TNF等穿孔素和颗粒酶

ADCCLAK1.NK细胞的杀瘤效应第21章肿瘤免疫2.巨噬细胞的杀瘤效应①识别提呈抗原，启动适应性免疫应答②分泌溶酶体酶TNF，NO等细胞毒性分子③IL-2，TNF-

等细胞因子，直接或间接杀伤④非特异性吞噬作用⑤ADCC或调理等作用

在某些情况下，巨噬细胞通过产生表皮生长因子（EGF）、TGF-

等促进肿瘤生长和转移。第21章肿瘤免疫

3.

T细胞直接杀伤或分泌细胞因子间接杀伤

5.NKT细胞,中性粒细及多种细胞因子作用4.补体介导的肿瘤细胞溶解

CRP第21章肿瘤免疫二、特异性抗肿瘤免疫（一）抗肿瘤的细胞免疫机制

CD4+T细胞

CD8+T细胞

第21章肿瘤免疫

⑴释放细胞因子如IL-2、IFN-

等激活单核-巨噬细胞、NK细胞、增强CD8+CTL杀伤功能；⑵IFN-,TNF直接杀伤肿瘤细胞作用。

⑶CD4+CTL直接杀伤肿瘤细胞作用。

脱落的肿瘤抗原—MHCII—CD4+Th11、致敏CD4+Th1细胞第21章肿瘤免疫2.细胞毒性T细胞（CTL）CD8+CTL在抗肿瘤免疫中起主要作用直接杀伤——溶细胞作用两条途径间接杀伤——IFN-

、TNF等细胞内合成抗原－MHCI分子提呈－CD8+CTL第21章肿瘤免疫3.巨噬细胞,DC细胞,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)

不少情况，肿瘤细胞MHCI表达低，缺乏B7，不能提供第二信号，T细胞无能。第21章肿瘤免疫(二)抗肿瘤的体液免疫机制1.激活补体系统溶解肿瘤细胞（CDC)；2.ADCC效应；

3.抗体的免疫调理作用；

第21章肿瘤免疫4.抗体封闭肿瘤细胞上某些受体；

如转铁蛋白受体的抗体5.抗体使肿瘤表面的粘附特性改变或丧失。注意某些情况：

增强抗体促进肿瘤生长作用的抗体第21章肿瘤免疫第21章肿瘤免疫第三节肿瘤的免疫逃逸机制一、肿瘤细胞缺乏刺激机体免疫应答所必需的成分1、肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达异常2、肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变3、肿瘤细胞协同刺激分子表达异常第21章肿瘤免疫5、肿瘤抗原的加工、处理、提呈、激活等发生障碍4、肿瘤细胞表面“抗原覆盖”二、肿瘤细胞的漏逸三、肿瘤细胞导致的免疫抑制或耐受

分泌TGF-B、IL-10

表达抑制性膜分子如B7-H1/HLA-G第21章肿瘤免疫四、肿瘤细胞诱导免疫细胞调亡或自身抵抗调亡①表达bcl-2,抵抗细胞调亡②表达FasL,介导T细胞凋亡③Fas信号传到分子缺陷第21章肿瘤免疫第21章肿瘤免疫五、与宿主免疫系统有关的因素①宿主免疫功能低下或耐受状态②APC功能低下③增强抗体第21章肿瘤免疫第四节肿瘤的免疫学检测

一、肿瘤标记物的检测（一）血清肿瘤标志物的检测1、AFP2、CEA3、其他肿瘤标志物（PSA,PAP)

第21章肿瘤免疫（二）细胞表面肿瘤标志物的检测如：对淋巴瘤和白血病细胞表面CD分子的检测二、肿瘤患者的免疫功能状态评估第21章肿瘤免疫一、主动免疫治疗

给机体输入免疫调节剂或具有免疫原性的瘤苗或分子疫苗，刺激机体产生抗肿瘤免疫1.非特异性主动免疫治疗2.特异性主动免疫治疗第五节肿瘤的免疫治疗第21章肿瘤免疫二、肿瘤的被动免疫治疗1.肿瘤的抗体靶向治疗2.过继免疫治疗:LAK,TIL,CIK,CTL,基因转染的淋巴细胞

3.细胞因子治疗通过输入外源性的免疫效应物质（抗体和免疫活性细胞）所进行的抗肿瘤治疗。如CTL、NK细胞等。第21章肿瘤免疫三、肿瘤的基因治疗

基因导入肿瘤细胞或效应细胞，有效抗肿瘤第21章肿瘤免疫肿瘤干细胞要点：特点：1）量极少2)永生性3）与肿瘤细胞表达共同抗原4）很强抗凋亡第21章肿瘤免疫

小结1、肿瘤抗原的分类和特征（掌握）2、机体对肿瘤抗原的免疫应答（熟悉）3、肿瘤的免疫逃逸机制（熟悉）4、肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防（了解）第21章肿瘤免疫豚鼠大鼠小鼠TAA

病毒第21章肿瘤免疫部分与肿瘤相关的病毒肿瘤病毒人原发性肝癌HBVHCV人宫颈癌人乳头状瘤病毒（HPV）人鼻咽癌EB病毒人T细胞白血病人嗜T细胞白血病病毒第21章肿瘤免疫同一个体小鼠TSTA同品系小鼠化学致癌剂