抗菌药物的概论

抗菌药物概论演讲人2024-11-03目录01概述02抗菌药物的常用术语03抗菌药物作用机制05抗菌药物的合理应用04细菌的耐药性概述01概述一、化学治疗（化疗）的定义指针对所有病原体（包括微生物、寄生虫甚至肿瘤细胞）所致疾病的药物治疗。二、抗微生物药的定义及分类定义：用于治疗病原微生物所致感染性疾病的药物，选择性作用于病原微生物，抑制或杀灭病原体且对人体细胞几乎无损害。分类：主要包括抗菌药物、抗真菌药和抗病毒药。概述三、应用抗菌药需注意的关系在应用各类抗菌药治疗细菌所致疾病过程中，要注意机体、细菌和药物三者之间在防治疾病中的相互关系。概述四、理想抗菌药物的特点对细菌有高度选择性。对人体无毒或毒性很低。细菌不易对其产生耐药性。具有很好的药动学特点。最好为强效、速效和长效的药物。使用方便。价格低廉。抗菌药物的常用术语02抗菌药物发展简史1935年，Domagk发现橘红色染料百浪多息（prontosil）的抗菌作用。1929年，Fleming、Florey和Chain发现青霉素。19世纪60年代以来，半合成抗生素蓬勃发展。19世纪70年代以后，喹诺酮类和新的大环内脂类抗生素。抗菌药（antibacterialdrugs）

抗菌药物定义：对细菌有抑制或杀灭作用的药物，含抗生素及人工合成药物（如磺胺类、喹诺酮类等）。抗生素来源：由多种微生物（细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其他微生物。分类：天然抗生素（微生物产生）、人工半合成抗生素（对天然抗生素改造的半合成产品）。抗菌谱含义：抗菌药物的抗菌范围。类型：广谱：对多种病原微生物有效的抗菌药，像四环素、氯霉素、三四代氟喹诺酮类、广谱青霉素、广谱头孢菌素。窄谱：仅对一种或某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼只对结核分枝杆菌有效。作用：是临床选药基础。抗菌药（antibacterialdrugs）

抑菌药定义：仅抑制细菌生长繁殖，无杀灭作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药定义：具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等。抗菌活性含义：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。表示：体外常用最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）表示。MIC：体外抗菌药物与细菌培养18-24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。MBC：能杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。部分药物MIC和MBC关系不同，如氨基糖苷类接近，β-内酰胺类MBC比MIC大。抗菌药（antibacterialdrugs）

化疗指数定义：评价化疗药物有效性与安全性的指标，用LD50/ED50或LD5/ED95表示。意义：指数越大毒性越小、临床应用价值越高，但青霉素类虽指数大也可能有过敏性休克。抗生素后效应（PAE）含义：细菌与抗生素短暂接触，浓度下降或消失后细菌生长仍受持续抑制的效应。相关药物：氨基糖苷类、喹诺酮类（浓度依赖性抗菌药，浓度越高抗菌活性越强）；β-内酰胺类（时间依赖性抗菌药，浓度达4-5倍MIC时抗菌活性饱和）。首次接触效应含义：抗菌药物初次接触细菌有强大抗菌效应，再接触效应不明显，需间隔数小时后才再起作用。相关药物：氨基糖苷类抗生素有明显首次接触效应。抗菌药（antibacterialdrugs）

化疗指数定义：评价化疗药物有效性与安全性的指标，用LD50/ED50或LD5/ED95表示。意义：指数越大毒性越小、临床应用价值越高，但青霉素类虽指数大也可能有过敏性休克。抗生素后效应（PAE）含义：细菌与抗生素短暂接触，浓度下降或消失后细菌生长仍受持续抑制的效应。相关药物：氨基糖苷类、喹诺酮类（浓度依赖性抗菌药，浓度越高抗菌活性越强）；β-内酰胺类（时间依赖性抗菌药，浓度达4-5倍MIC时抗菌活性饱和）。首次接触效应含义：抗菌药物初次接触细菌有强大抗菌效应，再接触效应不明显，需间隔数小时后才再起作用。相关药物：氨基糖苷类抗生素有明显首次接触效应。抗菌药物作用机制03一、总体作用机制抗菌药物通过特异性干扰细菌的生化代谢过程，影响其结构和功能，使细菌失去正常生长繁殖能力，从而达到抑制或杀灭细菌的作用。二、具体作用机制（一）抑制细菌细胞壁的合成细菌细胞壁特点：革兰氏阳性菌：细胞壁坚厚，肽聚糖含量为50%-80%，菌体内渗透压高，含多种营养物质及代谢物。革兰氏阴性菌：细胞壁较薄，肽聚糖仅占1%-10%，类脂质较多（占60%以上），胞质内营养物质与代谢物少，渗透压低，其细胞壁在肽聚糖层外还有脂多糖、外膜及脂蛋白等特殊成分，外膜可阻止一些物质进入胞内。相关抗菌药物及作用方式：青霉素类、头孢菌素类、磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽等通过抑制细胞壁合成发挥作用。如β-内酰胺类抗生素（青霉素与头孢菌素）与细菌细胞壁合成的转肽酶（PBPs）结合，抑制转肽作用，阻碍肽聚糖交叉联结，致细胞壁缺损，细菌细胞因胞外水分进入而肿胀、变形、破裂死亡，此类药物均为杀菌药。二、具体作用机制（二）改变胞质膜的通透性多黏菌素E（polymyxinE）结构特点：多肽类抗生素，含多个阳离子极性基团与一个脂肪酸直链肽。作用机制：阳离子与胞质膜中磷脂结合，使膜功能受损，致细菌内物质外漏，细菌死亡。两性霉素B（amphotericinB）药物类型：抗真菌药物。作用机制：选择性与真菌胞质膜中麦角固醇结合形成孔道，改变膜通透性，使真菌内蛋白质等物质外漏，真菌死亡。二、具体作用机制（三）抑制蛋白质的合成细菌与人体核糖体差异：细菌核糖体为70S核糖体复合物（可解离为50S和30S两个亚基），人体细胞核糖体为80S核糖体复合物（可解离为60S和40S两个亚基），二者生理、生化功能不同，所以抗菌药物能选择性影响细菌蛋白质合成，对人体细胞影响较小。不同阶段的作用药物：起始阶段：氨基糖苷类抗生素阻止30S亚基和50S亚基合成始动复合物。肽链延伸阶段：四环素类抗生素与核糖体30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA在30S亚基A位的结合，阻碍肽链形成；氯霉素、林可霉素和大环内酯类均抑制肽酰基转移酶。终止阶段：氨基糖苷类抗生素阻止终止因子与A位结合，使合成的肽链不能从核糖体释放出来，致核糖体循环受阻，合成不正常或无功能的肽链，具有杀菌作用。二、具体作用机制（四）影响核酸和叶酸代谢喹诺酮类：抑制细菌DNA回旋酶，抑制DNA复制产生杀菌作用。利福平：特异性抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成而杀灭细菌。磺胺类：与PABA结构相似，与PABA竞争二氢蝶酸合酶，影响细菌体内叶酸代谢，因叶酸缺乏，细菌体内核苷酸合成受阻，导致细菌生长繁殖不能进行。细菌的耐药性04一、细菌耐药性的产生（一）细菌耐药性的定义细菌耐药性（bacterialresistance）指细菌产生对抗菌药物不敏感的现象。（二）产生原因天然抗生素是细菌自身产生的次级代谢产物，其原本作用是抵御其他微生物、保护自身安全。人类利用细菌产生的这种物质制成抗菌药物来杀灭感染的微生物。当微生物接触到抗菌药物后，也会通过改变自身代谢途径或者制造出相应的灭活物质来抵抗抗菌药物，进而形成耐药性，这是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。二、耐药性的种类（一）固有耐药（天然耐药性）定义：由细菌染色体基因决定的耐药性，具有代代相传且不会改变的特点。举例：链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药。肠道革兰氏阴性杆菌对青霉素G天然耐药。铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感。（二）获得性耐药产生原因：细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，从而使自身不被抗生素杀灭。举例：金黄色葡萄球菌产生β-内酰胺酶，进而对β-内酰胺类抗生素耐药。后续发展：细菌的获得性耐药情况存在两种可能。一是若不再接触抗生素，这种耐药性可能会消失；二是质粒可将耐药基因转移给染色体，如此一来，获得性耐药就会代代相传，转变成为固有耐药。三、耐药的机制（一）总体情况细菌产生灭活抗菌药物的酶使抗菌药物失活，是耐药性产生的重要机制之一这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达，会在抗菌药物作用于细菌之前就将其破坏，使其失去抗菌作用。（二）灭活酶：β-内酰胺酶介导方式：由染色体或质粒介导。作用对象：针对β-内酰胺类抗生素。作用机制：使β-内酰胺环裂解，从而导致该类抗生素丧失抗菌作用。1、产生灭活酶三、耐药的机制（二）灭活酶：氨基糖苷类抗生素钝化酶产生情况：细菌在接触氨基糖苷类抗生素后产生。常见类型：包括乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶等。作用机制：这些酶的基因经质粒介导合成，能将乙酰基、腺苷酰基和磷酰基连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，改变其结构，进而使氨基糖苷类抗生素失去抗菌活性。其他酶类氯霉素乙酰转移酶：细菌可产生此酶来灭活氯霉素。酯酶：能产生酯酶用于灭活大环内酯类抗生素。核苷转移酶（金黄色葡萄球菌）：金黄色葡萄球菌可产生核苷转移酶来灭活林可霉素。1、产生灭活酶三、耐药的机制（一）靶蛋白结构改变致亲和力降低机制：改变细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白结构（如靶蛋白结构突变），使得其与抗生素的亲和力降低，导致抗生素无法与靶蛋白结合，进而抗菌作用降低。示例：肺炎链球菌对青霉素的高度耐药便是通过此机制产生的。（二）产生新靶蛋白致无法结合机制：细菌与抗生素接触后产生一种新的、原本敏感菌所没有的靶蛋白，抗生素不能与该新靶蛋白结合，从而产生高度耐药。示例：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）携带mecA基因，比敏感的金黄色葡萄球菌的青霉素结合蛋白组成多编码生成一个青霉素结合蛋白2a（PBP2a），PBP2a与β-内酰胺类抗生素的亲和力极低，因此产生高度耐药。2、抗菌药物作用靶位改变三、耐药的机制（三）靶蛋白数量增加致耐药机制：靶蛋白数量增加，即便有药物存在，仍有足够量的靶蛋白维持细菌正常功能和形态，使得细菌能继续生长、繁殖，从而对抗菌药物产生耐药。示例：肠球菌对β-内酰胺类的耐药性是既产生β-内酰胺酶，又增加青霉素结合蛋白的量，同时降低青霉素结合蛋白与抗生素的亲和力，形成多重耐药机制。2、抗菌药物作用靶位改变三、耐药的机制（一）天然耐药情况现象：很多广谱抗菌药对铜绿假单胞菌无效或作用很弱原因是抗菌药物无法进入铜绿假单胞菌菌体内，所以产生天然耐药。3、改变细菌外膜通透性三、耐药的机制（二）获得性耐药机制通过改变通道蛋白产生获得性耐药正常通道蛋白情况：在正常状态下，细菌外膜的通道蛋白由OmpF和OmpC组成非特异性跨膜通道，这个通道允许抗生素等药物分子进入菌体。接触药物后变化：当细菌多次接触抗菌药物后，会发生突变，使得产生OmpF蛋白的结构基因失活，进而产生障碍，最终引起OmpF通道蛋白丢失。导致的结果：这种变化会导致β-内酰胺类、喹诺酮类等药物进入菌体内的量减少，从而产生获得性耐药。亚胺培南转运体通道蛋白丢失产生特异性耐药特异通道蛋白情况：在铜绿假单胞菌中存在特异的亚胺培南转运体OprD2蛋白通道，该通道专门允许亚胺培南通过并进入菌体。通道蛋白丢失后果：当这个OprD2蛋白通道丢失时，同样会产生特异性耐药，使得亚胺培南无法正常进入菌体发挥作用。3、改变细菌外膜通透性三、耐药的机制（一）主动流出系统概述定义：某些细菌具备能将进入菌体的药物泵出体外的泵，因需能量，称为主动流出系统（activeeffluxsystem）。导致的耐药情况：由于该系统存在及对抗菌药物的选择性特点，使得大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌对四环素、喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、β-内酰胺类产生多重耐药。4、影响细菌主动流出系统三、耐药的机制（二）流出系统组成蛋白质来源家族：细菌的流出系统由蛋白质组成，主要为膜蛋白，这些蛋白质来源于4个家族，分别为：ABC家族（ATP-bindingcassettestransporters）；MF家族（majorfacilitatorsuperfamily）；RND家族（resistance-nodulation-divisionfamily）；SMR家族（Staphylococcalmultidrugresistancefamily）。4、影响细菌主动流出系统三、耐药的机制（二）流出系统组成三联外排系统构成：流出系统由3个蛋白组成，即转运子（effluxtransporter）、附加蛋白（accessoryprotein）和外膜蛋白（outermembranechannel），三者缺一不可，又称三联外排系统（tripartiteeffluxsystem）。外膜蛋白：类似于通道蛋白，位于外膜（G-菌）或细胞壁（G+菌），是药物被泵出细胞的外膜通道。附加蛋白：位于转运子与外膜蛋白之间，起桥梁作用。转运子：位于胞质膜，起着泵的作用。（三）举例说明以大肠埃希菌、产气肠杆菌、沙门菌、阴沟肠杆菌等G-菌中存在的acrABTOIC外排泵为例，当该外排泵过度表达时，就会导致细菌对多种抗生素产生耐药性。4、影响细菌主动流出系统三、耐药的机制（一）细菌生物膜的定义细菌生物被膜（bacterialbiofilm，BF）是指细菌黏附于接触表面后，通过分泌多糖基质、纤维蛋白、脂质蛋白等物质，将自身包绕其中，从而形成的大量细菌聚集的膜样物。其中，多糖基质通常是多糖蛋白复合物，还可包含周边沉淀的有机物和无机物等。（二）细菌生物膜的作用它是细菌为适应自然环境、利于自身生存而产生的一种生命现象，其重要作用在于能保护细菌免受免疫系统和抗生素的攻击。（三）与耐药性的关系正是由于生物膜具备保护细菌抵御抗生素攻击的能力，所以它是临床上产生顽固性耐药的原因之一。5、形成生物膜四、耐药基因的转移方式对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变，导致蛋白质结构的改变，不能与相应的药物结合或结合能力降低。突变也可能发生在负责转运药物的蛋白质的基因、某个调节基因和启动子，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶的表达。喹诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平（RNA聚合酶基因突变）的耐药性产生都是通过突变引起的。1、突变四、耐药基因的转移方式转导由噬菌体完成由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如果这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代。2、转导四、耐药基因的转移方式（一）定义细菌将环境中的游离DNA（来自其他细菌）掺进敏感细菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分改变，这种转移遗传信息的方式叫做转化。（二）举例肺炎链球菌耐青霉素的分子基础即是转化的典型表现，耐青霉素肺炎链球菌产生不同的青霉素结合蛋白（PBPs），该PBPs与青霉素的亲和力低。对编码这些不同的PBPs的基因进行核酸序列分析，发现有一段外来的DNA。3、转化四、耐药基因的转移方式（一）定义接合（conjugation）是指细胞间通过性菌毛或桥接来进行基因传递的过程。（二）在耐药性扩散中的作用此过程是耐药扩散极为重要的机制之一，编码多重耐药基因的DNA可能通过接合途径进行转移。（三）涉及的可转移遗传物质耐药决定质粒（R-determinantplasmid）：可转移的遗传物质中含有的质粒上，有一个编码耐药部分的基因编码部位，被称为耐药决定质粒。耐药转移因子（resistancetransferfactor）：另一个质粒，其含有细菌接合所必需的基因，称为耐药转移因子。这两个质粒可单独存在，也能结合成一个完整的R因子。4、接合四、耐药基因的转移方式（四）转座子相关情况某些编码耐药性蛋白的基因位于转座子上，这些转座子具有可移动性，能够在细菌基因组或质粒DNA的不同位置间跳动，具体包括从质粒到质粒、从质粒到染色体以及从染色体到质粒等情况。4、接合五、多重耐药的产生与对策（一）多重耐药定义细菌对多种抗菌药物耐药，称为多重耐药（multi-drugresistance，MDR），也叫多药耐药。（二）全球关注情况细菌的多重耐药问题已成全球关注热点，也是近年研究与监测重点。（三）重要影响对超级细菌的治疗已成现代社会公共卫生问题的焦点。1、多重耐药的概念五、多重耐药的产生与对策（二）泛耐药性与超级细菌泛耐药性：2010年南亚发现产NDM-1耐药细菌，对绝大多数抗生素不敏感，此为“泛耐药性”（pan-drugresistance，PDR）。超级细菌：泛指对多种抗菌药物均耐药的细菌，如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。耐万古霉素肠球菌（VRE）。耐多药肺炎链球菌（MDRSP）。多重抗药性结核分枝杆菌（MDR-TB）。碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）。1、多重耐药的概念五、多重耐药的产生与对策（一）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）与甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）耐药情况：产生β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素耐药。改变青霉素结合蛋白，产生新的PBP2a，对β-内酰胺类抗生素高度耐药，且对万古霉素以外抗金黄色葡萄球菌的抗菌药物形成多重耐药。机制：敏感金黄色葡萄球菌有5个PBPs，原本无78kDa的PBP2a，在β-内酰胺类抗生素诱导下，由结构基因mecA表达产生PBP2a，其具有5个PBPs全部功能且与抗生素结合亲和力极低，使细菌在β-内酰胺类抗生素与其他PBPs结合时仍可存活，形成高度耐药的多重耐药性。2、产生多重耐药的主要细菌及机制五、多重耐药的产生与对策（二）耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）耐药情况：对青霉素耐药株的PBP1a、PBP2a、PBP2x、PBP2b这4个分子量较大的PBPs与青霉素的亲和力明显降低。对大环内酯类的耐药性由主动流出泵系统形成。机制：由耐药菌中编码表达14元与15元大环内酯类流出泵膜蛋白基因mef（A）介导。2、产生多重耐药的主要细菌及机制五、多重耐药的产生与对策（三）万古霉素耐药肠球菌（VRE）耐药情况：包括对万古霉素耐药的粪肠球菌与屎肠球菌（VREF），对不同抗生素耐药机制不同，且可通过多种方式传播耐药性。机制：对青霉素：PBPs与青霉素亲和力下降，使青霉素不能与靶位蛋白PBPs结合。对万古霉素：产生vanA、vanB、vanC-1、vanC-2、vanC-3、vanD、vanE7种基因，表达相应耐药因子有7种表型，其中vanA与vanB最常见。万古霉素耐药基因可通过质粒介导等机制水平转移给其他肠球菌，vanA型耐药性由转座子Tn1546及其类似转座子介导，位于VRE质粒上，可通过接合和转座传给其他革兰氏阳性细菌，若MRSA获万古霉素耐药性并传播，将严峻考验革兰氏阳性细菌抗菌药物治疗。2、产生多重耐药的主要细菌及机制五、多重耐药的产生与对策（四）对第三代头孢菌素耐药的G-杆菌耐药情况：包括产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）与产生Ⅰ类染色体介导的β-内酰胺酶的G-杆菌，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌等。机制：临床分离菌株可分离到广谱酶、超广谱酶与染色体介导的Ⅰ类酶AmpC。广谱酶大多质粒介导，多数对第三代头孢菌素敏感，少数产广谱酶G-杆菌敏感度下降。超广谱酶大部分质粒介导，少数染色体介导，质粒介导超广谱酶大多对酶抑制剂敏感，所以产生质粒介导超广谱酶的革兰氏阴性杆菌，第二代或第三代头孢菌素联合酶抑制剂大多有效；产生染色体介导超广谱酶的革兰氏阴性杆菌对第二代头孢菌素耐药性较高，且这些耐药菌对第三代头孢菌素加用一般酶抑制剂无明显增效作用。2、产生多重耐药的主要细菌及机制五、多重耐药的产生与对策（五）对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌耐药情况：对碳青霉烯类耐药。机制：主要因细菌通透性改变，亚胺培南需通过OprDporin蛋白通道进入菌体，铜绿假单胞菌可发生特异性外膜通道突变，使OprD基因缺损，不能表达OprD蛋白，导致OprD膜通道丢失，亚胺培南无法进入菌体。产生金属β-内酰胺酶也是其耐药机制之一。2、产生多重耐药的主要细菌及机制五、多重耐药的产生与对策（六）对喹诺酮类耐药大肠埃希菌（QREC）耐药情况：对所有喹诺酮类有交叉耐药性，我国耐药率达50%～60%（国外报道不到5%），出现耐药性时对许多常用抗生素呈现多重耐药性。机制：主要为非特异的主动流出泵外排机制，同时改变结合部位，减少摄取，降低膜通道的通透性等也起一定作用。2、产生多重耐药的主要细菌及机制五、多重耐药的产生与对策（一）合理用药能用一种抗菌药物控制的感染，不联用多种抗菌药物。能用窄谱抗菌药控制的感染，不用广谱抗菌药物。严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应证，避免滥用。（二）医院管理对耐药菌感染患者采取消毒隔离措施，防止院内交叉感染。（三）药物管理抗菌药物须凭医生处方购买，我国自2004年7月起即如此规定，禁止药店随意售卖。3、控制细菌耐药的措施五、多重耐药的产生与对策（四）指导原则与监测2004年原卫生部制定《抗菌药物临床应用指导原则》，实行分级管理制度，阐述抗菌治疗、预防指征及合理给药方案原则，是相关指导性文件。同时建立全国细菌耐药监测网并每年公布监测报告。2015年国家卫生和计划生育委员会发布新版指导原则，对用药相关多方面进行补充更新，给予更精准、科学严谨的专业指导，目的在于减少细菌耐药性产生。3、控制细菌耐药的措施抗菌药物合理应用原则05抗菌药物合理应用原则尽早确定病原菌按适应证选药抗菌药物的预防应用抗菌药物的联合应用防止抗菌药物的不合理使用患者的其他因素与抗菌药物的应用一、尽早确定病原菌（一）常规情况下确定病原菌及选药取样培养分离：患者出现症状后，需尽早从感染部位、血液、痰液等多处取样，进行致病菌的培养分离操作。药敏试验：对分离出的致病菌接着开展体外抗菌药物敏感试验。针对性选药：依据药敏试验结果，有针对性地选用抗菌药物用于治疗，确保所选药物对该病原菌有效。（二）患者感染症状重时的处理预测致病菌种：在患者感染症状严重的情况下，凭借临床诊断，对最有可能的致病菌种作出预测。考虑药敏与耐药变迁：同时充分考虑细菌对各种抗菌药的敏感度情况以及耐药性随时间的变化情况。经验性治疗选药：综合上述预测和考虑因素，选择合适的药物开展经验性治疗，以便尽快控制患者的严重感染状况。二、按适应证选药（一）抗菌谱、药效学及药动学差异决定适应证不同各种抗菌药物抗菌谱不同，即便抗菌谱相同，药效学和药动学也存在差异，所以临床适应证各异。例如氨苄西林曾是治疗大肠埃希菌感染基础药，但现在大肠埃希菌对其耐药性达80%，严重大肠埃希菌感染需改用第三代头孢菌素类和喹诺酮类治疗。（二）感染部位药物浓度影响选药要有效控制感染，抗菌药物需在感染部位达到有效浓度。一般药物在血液丰富组织器官（如肝、肺、肾）浓度高，在血液供应少的部位及脑脊液浓度低。对于药物分布少的器官组织感染，应选能在该部位达到有效浓度的药物。（三）综合多因素制定科学用药方案选药时需考虑患者全身状况、肝肾功能状态。还要考虑细菌对拟选药物耐药性产生的可能性。以及药物的不良反应、药源、药品价格等诸多因素，综合考量后作出科学用药方案。三、抗菌药物的预防应用（一）非手术患者适用人群：用于尚无细菌感染征象但暴露于致病菌感染的高危人群。循证选药：预防用药适应证与抗菌药物选择需基于循证医学证据。针对性用药：针对1种或2种最可能细菌的感染进行预防用药，避免盲目选用广谱抗菌药或多药联合预防多种细菌多部位感染。限定时间：限于针对某一段特定时间内可能发生的感染，并非任何时间。纠正原发疾病：积极纠正导致感染风险增加的原发疾病或基础状况，能治愈或纠正者预防用药价值大，否则需权衡利弊决定是否用药。不宜用药情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒感染性疾病；昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者；留置导尿管、留置深静脉导管以及建立人工气道（包括气管插管或气管切口）患者，原则上不应预防使用抗菌药物。三、抗菌药物的预防应用（二）围手术期患者应根据手术切口类别、手术创伤程度、可能的污染细菌种类、手术持续时间、感染发生机会与后果严重程度、抗菌药物预防效果的循证医学证据、对细菌耐药性的影响与经济学评估等因素，综合考虑决定是否预防使用抗菌药物。（三）侵入性诊疗操作患者例如应用于放射介入与内镜诊疗等微创术后患者，使用抗菌药物以避免感染。四、抗菌药物