解锁炎症和肿瘤免疫治疗新靶点：TREM1＆TREM2

解锁炎症和肿瘤免疫治疗新靶点：TREM1＆TREM2前言TREM家族属于细胞表面受体，介导调控炎症反应，现已成为癌症、神经退行性疾病以及炎症性疾病等多种疾病最有潜力的药物靶点。截至2023年6月，有5项FDA注册的临床前或临床试验正在进行中，有3项是TREM2在阿尔茨海默症（AD）治疗方面的研究。01TREM机制研究髓样细胞触发受体（Triggeringreceptorsexpressedonmyeloidcells，TREMs）是表达于髓系细胞（粒细胞、单核细胞和巨噬细胞）的膜受体，与炎症、神经退行性疾病、骨重塑、代谢综合征、动脉粥样硬化和癌症相关。目前TREM家族的研究主要集中在TREM1和TREM2。TREM1属于髓系细胞表面受体，表达于中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞表面及多种肿瘤微环境，是炎症反应的“放大器”，具有抗肿瘤作用。抗TREM1抗体与肿瘤表面TREM1交联，诱导促炎细胞因子和趋化因子分泌，增加HLA-DR和CD40表达。还可招募T、NK、DC和巨噬细胞等免疫细胞，促进抗肿瘤免疫细胞的激活。TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受体。与配体DAP12结合从而传递细胞内信号。DAP12是参与先天免疫反应细胞中表达的信号转导衔接蛋白，介导脾酪氨酸激酶SYK的激活。TREM2还可与DAP10结合，而DAP10通过招募PI3K促进信号转导。TREM2可被解离素、ADAM10和γ-分泌酶切割，释放可溶性TREM2（sTREM2）。TREM2活性限于特定组织部位，如大脑、骨骼和毛囊干细胞。TREM2在各种病理学中是重要的组织损伤信号中枢，如阿尔茨海默症（AD）和其他神经退行性病变、代谢综合征相关肥胖、脂肪肝、动脉粥样硬化及肿瘤。TREM2在AD中传递维持小胶质细胞内信号，并且越来越多的研究表明TREM2在促进肿瘤免疫抑制微环境中具有重要作用。研究发现TREM2敲除小鼠比野生型小鼠对各种癌症的生长有更强的抵抗力，并对抗PD-1免疫疗法反应更灵敏。与抗PD-1联合使用时，抗TREM2单抗抑制肿瘤生长并促进肿瘤消退。02TREM药物研究进展TREM可能是靶向治疗肿瘤骨髓浸润和增强检查点免疫治疗的理想靶标。TREM家族作为一类新型的靶点，全球范围内披露的研发管线不多。TREM1抑制剂可作为治疗急慢性炎症和癌症的潜在治疗策略。研究发现，抑制TREM1可显著减少LPS诱导的神经炎症并增强自噬作用，且TREM1可抑制肝细胞癌、乳腺癌和胰腺癌模型中的肿瘤生长。TREM2在AD的发展中起着关键作用，被确定为治疗靶点，针对AD的药物AL-002处于临床II期。TREM2靶向实体瘤的PY-314处于临床I期，另外TREM2靶点在肥胖、脂肪肝、动脉粥状硬化和中风等疾病病理中都有着重要作用，是多种疾病非常有希望的潜在药物靶点。截至2023年6月，有5项FDA注册的临床前或临床试验正在进行中，旨在研究TREM1和TREM2靶向免疫疗法在癌症和神经退行性疾病治疗中的作用。临床/临床前试验中的TREM1和TREM2靶向药物列表药物药物类型适应证临床分期\o"/category/trem-1"TREM1PY159抗体（激动剂）实体瘤I期\o"/category/trem-2"TREM2PY314抗体（拮抗剂）实体瘤I期VGL101抗体（激动剂）ALSP、AD、cALDII期SM小分子（激动剂）ADIND待启动AL002抗体（激动剂）ADII期DNL919抗体（激动剂）ADIND待启动，FDA暂停，荷兰I期Pionyrtx.TherapeuticTargetingofTREM2-DistinctApproachesforDifferentDiseases./file.cfm/19/docs/pionyrpy314_whitepaper_22june22_final.pdf03TREM在研究中的应用义翘神州的TREM1和TREM2蛋白已广泛应用于生物膜干涉技术（BLI）、酶联免疫吸附试验（ELISA）等多种技术中，用于测量蛋白结合情况。Zhao等人采用BLI技术测量孵育后的TREM2（货号：11084-H08H，义翘神州）或TREM1（货号：10511-H08H，义翘神州）与生物素化的Aβ的结合活性，结果显示Aβ与TREM2具有良好的结合力。Jendresen等人采用ELISA法测量重组人ApoE与重组人TREM2（货号：11084-H08H，义翘神州）和小鼠TREM2（货号：50149-M08H，义翘神州）的结合亲和力，结果表明ApoE是人和鼠TREM2的激动剂。·用BLI检测Aβ与TREM2的亲和力利用BLI检测孵育后的TREM2-His(图E)或TREM1-His(图F)与生物素化Aβ的结合亲和力。（参考文献：/10.1016/j.neuron.2018.01.031）·用ELISA法检测ApoE与TREM2的结合力人ApoE三种亚型作为人和鼠TREM2激动剂的检测结果。人ApoEε2（绿色倒三角形）、ε3（淡蓝色菱形）和ε4（红色三角形）刺激人(A)和鼠(B)TREM2受体信号转导，呈剂量依赖性。（参考文献：/10.1186/s12974-017-0835-4）✦义翘神州TREM特色产品义翘神州的产品已支持多篇文章发表在国内外学术期刊，涉及到的产品有重组蛋白、抗体、ELISA试剂、基因等。HumanTREM1Protein(HisTag)(Cat:10511-H08H)Purity:>85%asdeterminedbySEC-HPLC.HumanTREM2Protein,Biotinylated(His&AVITag)(Cat:11084-H49H-B)ImmobilizedTREM-2/TREM2Antibody,MouseMAbcanbindHumanTREM-2Protein【参考文献】1.ColonnaM.ThebiologyofTREMreceptors.NatRevImmunol.2023.doi:10.1038/s41577-023-00837-1.2.Khantakova,D.Brioschi,S.Molgora,M.ExploringtheImpactofTREM2inTumor-AssociatedMacrophages.Vaccines2022./10.3390/vaccines100609433.WolfEM,FingletonBandHastyAH.ThetherapeuticpotentialofTREM2incancer.Front.Oncol.2022.doi:10.3389/fonc.2022.9841934.Xu,P.etal.MicroglialTREM-1receptormediatesneuroinflammatoryinjuryviainteractionwithSYKinexperimentalischemicstroke.Celldeath&disease,2019./10.1038/s41419-019-1777-95.Fassler,M.etal.EngagementofTREM2byanovelmonoclonalantibodyinducesactivationofmicrogliaandimprovescognitivefunctioninAlzheimer'sdiseasemodels.Journalofneuroinflammation,2021./10.1186/s12974-020-01980-56.Feng,C.W.,etal.TherapeuticEffectofModulatingTREM-1viaAnti-inflammationandAutophagyinParkinson'sDisease.Frontiersinneuroscience,2019./10.3389/fnins.2019.007697.Natale,G.,etal.TREMReceptorsConnectingBowelInflammationtoNeurodegenerativeDisorders.Cells,2019./10.3390/cells81011248.Xu,P.,etal.TREM-1ExacerbatesNeuroinflammatoryInjuryviaNLRP3Inflammasome-MediatedPyroptosisinExperimentalSubarachnoidHemorrhage.Translationalstrokeresearch,2021./10.1007/s12975-020-00840-x9.Zhao,P.,etal.Discoveryandengineeringofananti-TREM2antibodytopromoteamyloidplaqueclearancebymicrogliain5XFADmice.mAbs,2022./10.1080/19420862.2022.210797110.Gratuze,M.,Leyns,C.E.G.,&Holtzman,D.M.NewinsightsintotheroleofTREM2inAlzheimer'sdisease.Molecularneurodegeneration,2018./10.1186/s13024-018-0298-9