药理学-第6-7章拟胆碱药

拟胆碱药Cholinergicdrugs拟胆碱药直接作用于胆碱受体的拟胆碱药

（MN受体激动药，M受体激动药）抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类中毒及胆碱酯酶复活药胆碱受体激动药(cholinoceptoragonists)

M胆碱受体激动药:临床药物较多，具有较好的临床实用价值。胆碱受体激动药

N胆碱受体激动药:主要有尼古丁，对N1、N2受体均有激动作用，无实用价值，仅具有毒理学上的意义。

（一）、胆碱酯类(M、N受体激动药）乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)

[来源]1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。拟胆碱药直接作用于胆碱受体的拟胆碱药MN受体激动药乙酰胆碱（acetylcholine,ACh)药理作用M样作用（M样症状）眼：瞳孔缩小，睫状肌收缩（缩瞳，眼痛，视力模糊）腺体：泪腺，汗腺，唾液腺分泌（流泪，流涎，盗汗）平滑肌：胃肠，膀胱，呼吸道平滑肌收缩括约肌舒张（恶心呕吐，腹痛腹泻，尿失禁，呼吸困难，肺水肿）心血管：心脏功能下降，血管扩张（心率下降，血压下降，心音减弱）拟胆碱药直接作用于胆碱受体的拟胆碱药MN受体激动药乙酰胆碱（acetylcholine,ACh)药理作用N样作用（N样症状）N1受体兴奋心血管兴奋+平滑肌，腺体，瞳孔兴奋（心率加快，血压升高+M样症状的眼，腺体和平滑肌症状）N2受体兴奋骨骼肌收缩（肌震颤，麻痹）

醋甲胆碱(methacholine)药理作用与Ach相似,可被AchE水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。卡巴胆碱（carbacholine)氨甲酰甲胆碱药理作用

基本与ACh相同

不同点：不易被AChE水解，

作用较持久。临床应用：主要外用于青光眼

（0.5%~1.5%滴眼液）拟胆碱药直接作用于胆碱受体的拟胆碱药MN受体激动药贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱）药理作用与Ach相似,不易被AchE水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。毒蕈碱（muscarine)存在于某些种类的蕈类中(二)、生物碱类(M受体激动药)毛果芸香碱（polocarpine,匹鲁卡品)为从pilocarpus植物中提取的生物碱（alkaloid)拟胆碱药直接作用于胆碱受体的拟胆碱药M受体激动药拟胆碱药直接作用于胆碱受体的拟胆碱药M受体激动药毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品)药理作用选择性激动M受体

可引起全部M样作用

以对眼及外分泌腺作用更为明显。1.对眼睛的作用(1)缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。(2)降低眼内压房水产生及回流(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。

睫状肌

悬韧带

晶状体2.对腺体作用皮下注射10~15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。[临床应用]1.青光眼毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。

闭角型(angle-closureglauconma

充血性青光眼)：前房角间隙狭窄。

青光眼开角型(open-closureglauconma

单纯性青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。

2.虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。二、N胆碱受体激动药烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱3~8%，经加工制成烤烟后含烟碱1~2%。[毒性作用]烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(20~30mg)，一支雪茄烟含烟碱量100~150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80~90%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。[药理作用]小剂量兴奋,大剂量抑制。1、对N1受体兴奋2、对N2受体兴奋3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。第七章抗胆碱酯酶药

胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，

acetylcholinesterase,AChE)ChE

假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)

AchE水解Ach示意图AchE水解Ach步骤

AChE水解ACh的过程为：①酶的阴离子部位通过静电引力与ACh分子中的季铵阳离子头部位结合；同时酶的酯解部位的丝氨酸的羟基与ACh分子的羰基碳以共价键形式结合，形成ACh—AChE复合物；②ACh的酯键断裂，生成胆碱和乙酰化胆碱酯酶；③乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。抗胆碱酯酶药

易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明等抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类药拟胆碱药胆碱酯酶抑制药新斯的明（neostigmine)体内过程季铵类药物，脂溶性低口服吸收差滴眼透过差不易透过血脑屏障拟胆碱药胆碱酯酶抑制药新斯的明（neostigmine)药理作用

1.新斯的明可与ACh竞争与AChE的结合，从而抑制了AChE的活性，使胆碱能神经末梢释放的ACh破坏减少，突触间隙中ACh积聚，表现出M样和N样作用。新斯的明与酶结合后形成的二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，恢复较慢。

拟胆碱药胆碱酯酶抑制药新斯的明（neostigmine)2.还能直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体。3.促进运动神经末梢释放ACh，故其对骨骼肌的兴奋作用最强。拟胆碱药胆碱酯酶抑制药新斯的明

临床应用：重症肌无力术后腹气胀、尿潴留肌松药（非去极化型）过量中毒解救阿托品中毒解救（对中枢症状无效）不良反应：过量可致胆碱危象拟胆碱药胆碱酯酶抑制药毒扁豆碱（physostigmine)叔胺类可通过BBB季胺类不能通过BBB拟胆碱药胆碱酯酶抑制药毒扁豆碱（physostigmine)临床应用：主要

外用于青光眼

（0.25%滴眼液）药理作用可逆性抑制AChE，间接拟ACh作用（N，

M样作用）对腺体分泌、心脏、胃肠道、膀胱平滑肌

及骨骼肌作用明显拟胆碱药胆碱酯酶抑制药新斯的明毒扁豆碱化学结构叔胺季铵透过血脑屏障有无肠吸收好差与AchR直接作用无有去神经骨骼肌无变化收缩吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。特点：1.作用弱、起效慢、维持久(6~8h)2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。依酚氯胺(edrophoniumchloride)特点：1、抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。5~15min后作用消失，故不作为治疗用药。2、主要用于诊断重症肌无力。安贝氯铵(ambenoniumchloride,酶抑宁)特点：抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。加兰他敏(galanthamine)特点：抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救地美溴铵(demecariumbromide)特点：抗AchE作用快、持久，滴眼后15~60Min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可持续1周或9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。

他克林(tacrine)特点：1、口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。2、本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’

sdisease，早老痴呆病)，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好。拟胆碱药胆碱酯酶抑制药有机磷酸酯类中毒及胆碱酯酶复活药有机磷酸酯类DDVP（敌敌畏）、乐果、敌百虫DFP（异氟磷）等战争毒气：Sarin,Tabun

等本类化合物毒理为不可逆抑制ChE拟胆碱药胆碱酯酶抑制药有机磷酸酯类中毒中毒症状：中毒解救：M受体阻断药胆碱酯酶复活药瞳孔缩小、视力模糊、眼痛流涎、多汗、呼吸道分泌↑恶心、腹痛，呼吸困难、尿失禁