第七章-胆碱受体拮抗剂

PAGE11-第七章胆碱受体拮抗剂【学习目标】1.掌握：阿托品药理作用、临床应用、不良反应及用药注意事项。2.熟悉：山茛菪碱、东茛菪碱的作用特点及临床应用。3.了解：后马托品等其他M受体拮抗剂作用特点；琥珀胆碱与筒箭毒碱的药理作用及临床应用。胆碱受体拮抗剂是指一类能与胆碱受体特异性结合又不产生或极少产生拟胆碱的作用,却能妨碍乙酰胆碱或拟胆碱药与胆碱受体结合，从而产生胆碱能神经阻断或抑制效应。M胆碱受体拮抗剂一、阿托品和阿托品类生物碱本类药物包括阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱等。此类药物多从茄科植物颠茄（ayropabelladonna）洋金花（daturasp.）茛菪（hyoscyamusniger）曼陀罗（daturastramonium）和唐古特茛菪（scopoliatangutica）等天然植物中所提取。阿托品（atropine)【体内过程】阿托品属叔胺类化合物，口服易吸收，生物利用度为50%，1小时作用达高峰，t1/2约2~4小时，作用可维持3～4小时。肌内注射或静脉给药后，起效及达峰时间更快，维持时间较短。眼科局部使用，因其在房水中排出较慢，故而作用可维持3日或更久。本品全身分布，可透过血-脑脊液屏障及胎盘屏障。50％~60%以原形通过肾脏排泄，其余的可被水解与葡萄糖醛酸结合随尿排出，少量随乳汁和粪便排出。【药理作用与作用机制】阿托品与M受体有很高的亲合力但是无内在活性。对M受体有较高的选择性，但对各种M受体亚型的选择性较低而作用广泛，机体各脏器对阿托品的敏感性不同，随剂量增加可依次出现腺体分泌减少，瞳孔扩大和调节麻痹，心率加快，平滑肌松弛，大剂量可出现中枢症状。1．抑制腺体分泌阿托品对汗腺、唾液腺的抑制分泌作用最强，对泪腺、支气管腺体的抑制分泌作用次之，较大剂量也减少胃液分泌，但对胃酸分泌影响较小，因胃酸分泌受多种因素调节，而阿托品对胃肠道激素和非胆碱能神经递质对胃酸分泌的调节作用。2．对眼的作用阿托品局部和全身给药对眼均有扩瞳、升高眼内压和调节麻痹作用。（1）扩瞳：阿托品能阻断瞳孔括约肌上的M受体而松弛瞳孔括约肌，使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔开大肌功能占优势，而使瞳孔扩大。（2）升高眼内压：由于阿托品扩大瞳孔，使虹膜退向边缘，前房角间隙变窄，从而阻碍房水回流入巩膜静脉窦，造成眼内压升高。（3）调节麻痹：阿托品能阻断睫状肌上的M受体，使睫状肌松弛而悬韧带拉紧，导致晶状体变扁平，其折光度减低，远物成像在视网膜之上，而近物成像在视网膜之后，视近物模糊视远物清楚，此即为调节麻痹。3．平滑肌阿托品能阻断多种内脏平滑肌的M受体，使之松弛。其作用强弱与平滑肌本身的功能状态有关，当平滑肌处于过度活动或痉挛状态时，松弛作用更为明显。另外其解痉作用也随器官的不同而有差异，阿托品缓解胃肠道平滑肌痉挛效果较好；对膀胱逼尿肌也有解痉作用；但对胆管、输尿管、支气管的解痉作用较弱；对子宫平滑肌无明显影响。对胃肠道括约肌的作用主要取决于括约肌的功能状态，如胃幽门括约肌痉挛时，阿托品具有松弛作用，但作用不恒定。4．对心血管作用（1）兴奋心脏较大剂量的阿托品（1～2mg）通过阻断心脏的M受体，解除迷走神经对心脏的抑制，从而提高窦房结自律性，加快心率，可缩短房室结的有效不应期而改善传导阻滞。阿托品心率加速作用尤其对迷走神经张力较高的青壮年显著，如肌肉注射2mg的阿托品心率可增加35~40次/分；而对婴幼儿和老年人的心率影响较小，即使大剂量，心率加速作用也不明显。（2）扩张血管由于许多血管缺乏明显的胆碱能神经支配，一般治疗量阿托品对血管无明显影响，大剂量阿托品可使皮肤及内脏血管扩张，出现潮红、温热等症状，尤其当微循环的血管痉挛时，阿托品有明显的解痉作用，可改善微循环。阿托品的扩血管作用机制未明，但与M受体阻断作用无关。可能是机体对阿托品所引起的体温升高的代偿性散热反应，也可能是阻断小血管平滑肌的α受体的结果或与其钙拮抗作用有关。5．中枢神经系统治疗量（0.5~1.0mg）的阿托品对中枢的兴奋作用不明显，较大剂量（1.0~2.0mg）可轻度兴奋延髓和大脑；5mg时对中枢的兴奋作用明显加强，中毒剂量（10mg）以上时可出现明显的中毒症状（可产生幻觉、惊厥、运动失调、定向障碍），如再增加给药剂量则可出现昏迷和呼吸麻痹，病人可死于循环和呼吸衰竭。【临床应用】1．解除平滑肌痉挛本品可用于多种内脏绞痛，对胃肠绞痛、膀胱刺激症状（尿频、尿急等）疗效好，但对于胆绞痛和肾绞痛单用疗效差，需与阿片类镇痛药联合用药。2．抑制腺体分泌可用于全身麻醉前给药，以减少呼吸道腺体分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸人性肺炎的发生。也可用于治疗严重的盗汗症和流涎症。3．眼科用药（1）用于治疗虹膜睫状体炎，因松弛瞳孔括约肌和睫状肌，使发炎的组织得到休息，有利于炎症消退；与缩瞳药交替应用可防止虹膜与晶状体粘连，防止瞳孔闭锁。（2）用于验光配镜和眼底检查，因阿托品使睫状肌充分调节麻痹，晶状体固定，便于准确测定晶状体的屈光度。但阿托品扩瞳和调节麻痹作用时间较长，现已少用。只有儿童验光配镜须用之，因儿童睫状肌调节功能较强，须用阿托品充分调节麻痹。4．缓慢型心率失常治疗因迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓，窦房阻滞或I、Ⅱ度房室传导阻滞等缓慢型心律失常。5．抗休克利用大剂量阿托品能解除血管痉挛、改善微循环的作用，用于治疗中毒性菌痢、中毒性肺炎、暴发型流行性脑脊髓膜炎等引起的感染性休克。但对休克伴有心率过快或高热者不宜用阿托品。由于阿托品抗休克时所用剂量较大，中枢兴奋等副作用较多，目前临床往往用山莨菪碱代替。6.解救有机磷酸酯类中毒阿托品可迅速有效地控制有机磷酸酯类中毒的M样症状及部分中枢症状，但对N样症状无效，也不能使失活的胆碱酯酶复活，故应配合胆碱酯酶复活药及其他抢救措施。【不良反应及用药注意】治疗量常见的副作用为口干、皮肤干燥、瞳孔扩大、畏光、视力模糊、面部潮红、心悸、体温升高、排尿无力等。过量可致急性中毒，除上述症状加重外，还可出现中枢兴奋症状，如不安、激动、幻觉、言语不清、精神错乱、谵妄、高热、抽搐、惊厥等。严重时可由中枢兴奋转入抑制，出现昏迷、血压下降、呼吸抑制等。阿托品的最低致死量在成人为80～130mg，儿童为10mg。阿托品中毒的解救除按一般中毒处理外，主要为对症治疗。拟胆碱药毛果芸香碱、新斯的明能有效拮抗阿托品的外周副作用。也可用毒扁豆碱，不仅可拮抗阿托品的外周副作用，还可迅速对抗阿托品中毒症状（包括谵妄和昏迷）。但如解救有机磷酸酯类中毒致阿托品过量中毒时，则不宜用新斯的明和毒扁豆碱，因为它们与有机磷酸酯类同属于胆碱酯酶抑制药，可加重有机磷酸酯类中毒症状，此时只可用毛果芸香碱。患者如有明显中枢兴奋症状时，也可适当使用地西泮等镇静催眠药对抗，但剂量不宜过大，以免与阿托品中毒时的中枢抑制作用产生协同作用。对呼吸衰竭者可用人工呼吸等措施抢救。青光眼、前列腺肥大患者禁用。体温在39℃山莨菪碱（anisodamine)山莨菪碱是我国从茄科植物山莨菪根中提出的生物碱，简称654-1，其人工合成品称654-2。本品具有与阿托品相似的药理作用，与阿托品相比，其作用特点为：①对胃肠道平滑肌、血管平滑肌解痉作用选择性高，解痉作用的强度与阿托品类似或稍弱；②抑制腺体分泌和扩瞳作用较弱，仅为阿托品的1/20～l/10；③不易透过血-脑脊液屏障，故无明显中枢作用。由于本药的选择性相对较高，不良反应（尤其是中枢不良反应）较阿托品少，毒性较低，临床常用于解除胃肠绞痛、感染性休克以及多种微循环障碍性疾病。颅内压增高、脑出血急性期及青光眼患者禁用。东莨菪碱（scopolamine)该药是从植物洋金花、颠茄或莨菪中提取的生物碱。本品与阿托品相比，其作用特点为：①外周作用：与阿托品相似，但抑制腺体分泌作用较阿托品强，扩瞳、调节麻痹作用较阿托品稍弱，对心血管系统及内脏平滑肌的作用较阿托品弱。②中枢神经系统作用：与阿托品相反，表现为抑制作用，随剂量增加依次可出现镇静、催眠、麻醉作用。但能兴奋呼吸中枢；同时能抑制前庭神经和大脑皮层，而表现抗晕止吐作用；另外能阻断黑质-纹状体M受体，有抗震颤麻痹作用。临床主要用于：①全身麻醉前给药：本药对中枢神经系统有明显抑制作用，抑制腺体分泌作用较阿托品强，而对呼吸中枢有兴奋作用。故麻醉前给药优于阿托品；②抗晕止吐：与苯海拉明合用对晕动病有明显疗效；也可用于妊娠呕吐及放射病呕吐等；③抗震颤麻痹：对震颤麻痹患者，有改善流涎、震颤和肌肉强直的效果。不良反应及用药注意和禁忌证同阿托品。二、阿托品的合成代用品1．合成扩瞳药目前临床主要用于扩瞳的药物有后马托品（homatropine）、托吡卡胺（tropicamide）、环喷托酯（cyclopentolate）和尤卡托品（eucatropine）等，均属短效M受体阻断剂，与阿托品相比，其扩瞳作用维持时间短，病人视力恢复快。适用于一般的眼底检查和成人验光配镜。青光眼患者禁用。各药滴眼后作用比较见表7-1。表7-1几种扩瞳药滴眼作用的比较药物浓度扩瞳作用调节麻痹作用（%）高峰（min）消退（d）高峰（h）消退（d）硫酸阿托品1.030～407～101～37～12氢溴酸后马托品1.040～601～20.5～11～2托吡卡胺0.5～1.020～400.250.5<0.25环喷托酯0.530～50110.25～1尤卡托品2.0～5.030约0.1～0.25无调节麻痹作用2．合成解痉药丙胺太林（Propanthehnebromide，普鲁本辛）为季铵类解痉药，口服吸收不完全，食物可妨碍其吸收，故宜饭前服用。其作用特点为：①对胃肠道M受体阻断作用选择性高，抑制胃肠道平滑肌作用较强而持久，并能不同程度地减少胃液分泌；②不易透过血-脑脊液屏障，中枢作用不明显。临床主要用于治疗胃、十二指肠溃疡、胃肠绞痛，也可用于尿毒症及妊娠呕吐等。不良反应类似于阿托品，但较轻。中毒量可因神经肌肉接头阻断而引起呼吸抑制。青光眼患者禁用。贝那替秦（benactyzine，胃复康）为叔胺类解痉药，口服较易吸收。其作用特点为：①解除胃肠道平滑肌痉挛作用较明显，也有抑制胃液分泌作用；②易透过血-脑脊液屏障，产生中枢安定作用。临床适于治疗兼有焦虑症的消化性溃疡患者，亦可用于肠蠕动亢进及膀胱刺激征患者。主要不良反应为口干、头晕及嗜睡等。第二节N胆碱受体阻断剂一、N1胆碱受体阻断药【药理作用与临床应用】N1胆碱受体阻断药（N1-cholinoceptorblockingdrugs）能选择性地与神经节细胞上的N1胆碱受体结合，竞争性地阻断乙酰胆碱与受体结合，使乙酰胆碱不能引起神经节细胞的除极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递，故也称神经节阻断药（ganglionblockingdrugs）。神经节阻断药对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，因此它对效应器的综合效应常视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。例如交感神经对血管的支配占优势，用神经节阻断药后，则使血管，特别是小动脉扩张，总外周阻力下降，加上静脉扩张，回心血量和心输出量减少，结果常使血压显著下降。而在胃肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体则以副交感神经占优势，因此，用药后常出现便秘、扩瞳、口干、胃肠道腺体分泌减少和尿潴留等。神经节阻断药在临床可作为麻醉辅助药以发挥控制性降压作用，可减少手术区出血。也可用于主动脉瘤手术，尤其当禁忌用β受体阻断剂时，用神经节阻断药，不仅能降压，还能有效防止因手术剥离、撕拉组织造成的交感神经反射，使血压不致明显升高。神经节阻断药在过去曾用于治疗高血压，但由于其作用过于广泛，副作用多，且其降压作用过强过快，故现已被其他治疗高血压药取代。现在应用的神经节阻断药主要是美卡拉明（mecamylamine，美加明）、磺咪芬（trimetaphancamsylate，阿方那特），其他药物已基本不用。本类药物常见不良反应是嗜睡、口干、便秘、排尿困难及视力模糊等。对冠心病、肾功能不良者禁用。二、N2受体阻断药又称骨骼肌松弛药，简称肌松药。为全身麻醉用药的重要组成部分，能使病人在较浅麻醉下进行外科手术。按其作用机制不同，可分为除极化型肌松药和非除极化型肌松药两类。（一）除极化型肌松药琥珀胆碱（succinylcholine，司可林)【药理作用与临床应用】其分子结构与乙酰胆碱相似，与骨骼肌运动终板上的N2受体有较强亲和力，产生与乙酰胆碱相似，但较持久的除极化作用，使之长期处于不应期状态，不再对乙酰胆碱起反应，从而导致骨骼肌松弛。该药特点是：①静脉注射后先出现短暂的肌束颤动，后骨骼肌松弛；②连续用药有快速耐受性；③抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗其肌松作用，反而加重之。肌肉松弛顺序依次为眼睑肌、颜面部肌肉、颈部肌、上肢肌、下肢肌、躯干肌、肋间肌和隔肌。肌力恢复的顺序与上述肌松顺序相反。本药临床作为外科麻醉辅助药，静脉滴注使肌肉完全松弛，且维持时间较长，便于在较浅的全身麻醉下进行外科手术，增加全麻的安全性。静脉注射用于气管内插管、气管镜和食管镜检查等短时操作，因有强烈的窒息感，故清醒患者禁用。一般可继硫喷妥钠静脉注射后给本品。【不良反应及用药注意】1．呼吸麻痹过量可致呼吸肌麻痹，致自主呼吸停止。用本药时应备有人工呼吸机，抢救时须进行人工呼吸。因新斯的明不能对抗琥珀胆碱的肌松作用，反而能增强之，故禁用新斯的明抢救。2．肌肉酸痛少数人用药后可引起，可能由于肌束颤动损伤肌梭所致，一般3～5天可自愈。3．血钾升高由于本药使骨骼肌持久性除极化，导致大量钾离子外流，故血钾升高。对血钾偏高的患者，如烧伤、广泛软组织损伤、偏瘫等禁用，以免发生高钾血症性心跳骤停。

4．眼内压升高本药能引起眼球外骨骼肌短暂挛缩而升高眼内压，故青光眼和白内障晶体摘除术患者禁用。严重肝功能不全、营养不良和电解质紊乱者慎用。（二）非除极化型肌松药筒箭毒碱（d-tuboeurarine）非除极化型肌松药是指药物对骨骼肌运动终板上的N2受体只有较强的亲和力，但缺乏内在活性，不能激动受体，不引起运动终板膜去极化，不产生终板电位，且可竞争性拮抗乙酰胆碱对N2受体的作用，使骨骼肌松弛。肌松顺序同琥珀胆碱类似。主要作为外科麻醉辅助用药。本药静脉注射后3～4分钟产生肌肉松弛作用，约5分钟达高峰，持续20～40分钟，24小时后仍有一定作用。因有蓄积性，重复使用本药时应减量。过量也可引起呼吸肌麻痹，但可用新斯的明解救。因有神经节阻断作用和促进组胺释放作用，可致血压下降、支气管痉挛和唾液分泌增多，故禁用于支气管哮喘、重症肌无力和严重休克患者。10岁以下儿童对此药敏感，不宜用于儿童患者。本药来源有限（需进口），缺点较多，现已少用。临床应用较多且较安全的非除极化型肌松药有以下几种，如泮库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵等。均在各类手术、气管插管、破伤风及惊厥时作肌松药使用。【章节案例】患者，男性，56岁，1小时前出现右上腹部发作性持续性疼痛，向右肩放射，被家人急送医院。问病史得知患者患慢性胆囊炎胆石症5、6年，有反复发作史。入院检查：体温39.0℃，右上腹局部肌紧张，有压痛，可扪及肿大的胆囊，B超检查结果：胆囊肿大。入院诊断：慢性胆囊炎急性发作。为了缓解患者的疼痛症状主要选用哪种药物？为什么？【知识拓展】慢性胆囊炎急性发作的治疗原则是：镇痛、解痉及抗感染，配合禁食或胃肠减压，维持水、电解质平衡。镇痛、解痉常选用阿托品等解痉药加哌替啶等镇痛药合用。因阿托品等M受体阻断药单用对胆道平滑肌选择性不高，效果不佳，而哌替啶等镇痛药单用常诱发胆绞痛，故应联合应用。【本章小结】抗胆碱药药物分类药名作用及应用特点M受体阻断药阿托品等具有抑制腺体分泌、松弛平滑肌、兴奋心脏、扩张血管作用，对眼有扩瞳、升高眼压和调节麻痹作用。用于麻醉前给药、胃肠绞痛、膀胱刺激症状、胆绞痛和肾绞痛、过缓型心律失常、感染性休克虹膜睫状体炎和眼底检查、有机磷农药中毒等。青光眼、前列腺肥大者禁用N受体阻断药琥珀胆碱等与骨骼肌运动终板上的N2受体结合，产生与乙酰胆碱相似但较持久的除极化作用，从而导致骨骼肌松弛。用于外科麻醉辅助药、气管内插管、气管镜和食管镜检查等短时操作。过量可致呼吸肌麻痹应备有人工呼吸机。禁用新斯的明抢救【制剂及用法用量】硫酸阿托品(atropinesulfate)片剂，0.3mg，口服，每次0.3~0.6mg/次，3次/日。注射剂，0.5mg/ml，1mg/2ml，5mg/ml。肌内或静脉注射，每次0.5mg。滴眼液，0.5%，1%，服膏,1%。极量，口服，1mg/次，3mg/d；皮下或静脉注射,每次2mg。氢溴酸山莨菪碱(anisodaminehydrobromide)片剂,5mg、10mg,口服每次5~10mg，3次/日。注射剂，5mg/ml，10mg/ml，20mg/ml，静脉注射或肌内注射，每次5~10mg，每天1~2次。.氢溴酸东莨菪碱(scopolaminehydrobromide)片剂，0.2mg，口服，每次0.2~0.3mg，3次/天，注射剂0.3mg/ml，0.5mg/ml，皮下或肌内注射，每次0.2~0.5mg。极量，口服，每次0.6mg，2mg/d；注射,每次0.5mg，1.5mg/d。氢溴酸后马托品(homatropinehydrobromide)滴眼液，1%~2%。托呲卡胺(tropicamide)滴眼液0.5%，1~2滴/次，如需产生调节麻痹作用，可用1%浓度，1~2滴，5分钟后重复1次，20~30分钟后可再给药1次。环喷托酯(cyclopentolate)滴眼液，0.5%，1~2滴，4次/日。尤卡托品(eucatropine)滴眼液，2%~5%，1~2滴/次。溴丙胺太林(propanthelinebromide)片剂，15mg，口服，每次15mg，3次/日。奥芬溴铵(oxyphenoniumbromide)片剂，5mg，10mg，口服，每次5~10mg，3次/日。注射剂2mg/ml，肌内注射，每次1~2mg，1次/6小时。格隆溴铵(glycopyroniumbromide)片剂，0.5mg，1mg，口服，每次1~2mg，2~3次/日。注射剂,0.2mg/ml。戊沙溴铵(valethamatebromide)片剂，10mg，口服每次10~20mg,3次/日。注射剂，10mg/ml，20mg/2ml，肌内注射，每次10mg。地泊溴铵（diponiumbromide）片剂，15mg，口服，每次15mg，3次/日。贝那替秦（benactyzine）片剂，1mg，口服，每次1~3mg，饭前，3次/日。双环维林（dicyclomine）片剂，10mg，口服，每次10~20mg，3~4次/日。哌仑西平（pirenzepine）片剂，25mg，口服，每次20~50mg，2次/日。索利那新（solifenacin）片剂，5mg，10mg，口服，每次5~10mg，1次/日。氯化琥珀胆碱(suxamethoniumchloride)注射剂，50mg/ml，100mg/2ml，1~2mg/(kg.次),静脉注射；也可溶于5%葡萄糖注射液中稀释至1%浓度，静脉滴注；极量：250mg/次。小儿1.2~2.0mg/(kg.次)，肌内注射。氯化筒箭毒碱(tubocurarinechloride)注射剂，10mg/ml。首次6~9mg，静脉注射，维持肌松常用量静注0.2~0.3mg/kg，药效持续60~100分钟后,每隔60~90分钟追加5~10mg。苯磺顺阿曲库铵(cisatracuriumbesilate)注射剂，5mg，10mg，,20mg。米库氯铵（mivacurium）注射剂，20mg/10ml，气管插管时，静注150~200ug/kg。泮库溴铵（pancuroniumbromide）注射剂，4mg/2ml，10mg/5ml，10mg/10ml，静脉注射，成人常用量100ug/kg。哌库溴铵(pipecuroniumbromide)注射剂，4mg/支，静脉注射剂量80~100ug/kg，肾功能不全者用量不超过40ug/kg。【目标检测】一、选择题（1-10单项选择题，11-13多项选择题）1．有关阿托品药理作用的叙述，不正确的是A．松弛内脏平滑肌B．中枢抑制作用C．抑制腺体分泌D．升高眼内压，调节麻痹E．抑制心脏，收缩血管2．阿托品可用于A．心房纤颤B．窦性心动过速C．室性心动过速D．窦性心动过缓E．青光眼3．阿托品对眼的作用是A．缩瞳、降低眼压、视远物不清B．散瞳、升高眼压、视近物不清C．散瞳、升高眼压、视远物不清D．散瞳、降低眼压、视近物不清E．缩瞳、升高眼压、视近物不清4．具有中枢抑制作用的M胆碱受体阻断药是A．后马托品B．哌仑西平C．山莨菪碱D．东莨菪碱E．丙胺太林5．不具有缩瞳作用的是A．有机磷酸酯类B．山莨菪碱C．新斯的明D．毒扁豆碱E．阿托品6．琥珀胆碱中毒的解救方法是A．静注筒箭毒碱B．静注毛果芸香碱C．静注新斯的明D．人工呼吸E．注射氯化钾7．阿托品类药物中毒时可用下列哪个药解救A．碘解磷定B．酚妥拉明C．肾上腺素D．毛果芸香碱E．新斯的明8．治疗胃肠绞痛应首选下列哪个药物

A．阿司匹林B．吗啡C．哌仑西平D．阿托品E．肾上腺素