胰岛素及口服降血糖药幻灯片

胰岛素及口服降血糖药1胰岛素及口服降血糖药

胰岛素及口服降血糖药1

糖尿病概况11月14日为世界糖尿病日据国际糖尿病联盟调查预计到2025年可达5亿，新增加的约2/3或3/4在发展中国家。中国糖尿病发病率3级跳，1994年为2.5%,2002年为5.5%,到2008年达9.7%2011年最新统计显示，中国糖尿病患者已达9200万人，糖尿病前期患者达1.24亿人。已经成为全球第一糖尿病大国。令人担忧的是我国患病率不断增加的同时，患者血糖达标率却不到30%。流行病学胰岛素及口服降血糖药1

糖尿病概况肥胖与2型糖尿病关系患2型糖尿病的日本人和中国人30%肥胖北美人60~70%肥胖Pima印第安人和南太平洋的Naura和Samoa人全部肥胖摄入高热量及结构不合理的(高脂肪、高蛋白、低碳水化合物)膳食及体力活动不足，易导致肥胖及降低胰岛素敏感性可促进糖尿病的发生。胰岛素及口服降血糖药1

糖尿病概况糖尿病已成为继肿瘤、心脑血管病之后严重危害人类健康的第三大疾病。作为一种慢性疾病，糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并发症。引起并发症的因素有持续性高血糖、胰岛素抵抗、长期用药的毒副作用等。

糖尿病是终身疾病，患者对糖尿病的知识掌握越多，自我保健越好，寿命就越长，除医生以外，治疗的效果取决于患者对该病的认识和自我保健。胰岛素及口服降血糖药1糖尿病是由于胰岛素绝对或相对不足所致的代谢紊乱性疾病从胰岛B细胞合成与分泌胰岛素，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合，引发细胞内物质代谢的效应，在这一整体过程中任何一个环节发生变异，均可导致糖尿病

糖尿病概况胰岛素及口服降血糖药1

糖尿病概况分型1型：由于胰岛B细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏所引起的糖尿病2型：由于胰岛素相对不足（胰岛素抵抗为主）及胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗所致治疗:综合治疗原则：饮食控制、药物治疗和体育锻炼。控制血糖是治疗糖尿病的关键胰岛素及口服降血糖药1

糖尿病1型2型代谢紊乱：糖蛋白质脂肪水电解质

胰岛素分泌不足靶细胞对胰岛素敏感性降低糖尿病高血糖并发症合并症急性：酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷慢性：冠心病缺血性、出血性脑血管病失明肢端坏疽感染妊娠创伤手术消耗性疾病控制高血糖饮食、锻炼+药物治疗胰岛素及口服降血糖药1胰岛素胰岛素是由胰岛B细胞所分泌的蛋白激素，由A、B两条肽链组成，借2个二硫键相连。1921年由Banting和Best分离。1965年由我国科学家率先合成结晶牛胰岛素1982年后应用重组DNA技术成功地合成人胰岛素目前，药用的主要是从动物（猪、牛）胰腺中提取图31-1

胰岛素原结构示意图B链C肽A链SSSSSS胰岛素化学结构胰岛素及口服降血糖药1胰岛素生理药理学作用血糖下降糖代谢◆蛋白质代谢合成和贮存不可缺少◆脂肪代谢减少游离脂肪酸和酮体生成◆电解质代谢降低血钾◆血糖增高胰岛素分泌增加葡萄糖摄取增加葡萄糖贮存增加葡萄糖利用增加葡萄糖异生减少血糖下降胰岛素及口服降血糖药1胰岛素生理药理学作用胰岛素及口服降血糖药12.脂肪代谢：↑脂肪酸的转运，↑脂肪合成，↓分解，↓游离脂肪酸与酮体生成3.蛋白质代谢：↑氨基酸的转运，↑蛋白质的合成，↓蛋白质分解胰岛素生理药理学作用胰岛素及口服降血糖药1胰岛素对肌肉、脂肪、肝脏组织的物质代谢作用代谢作用肝细胞脂肪细胞肌肉糖糖原异生葡萄糖摄取葡萄糖摄取糖原分解甘油合成糖酵解糖酵解糖原合成糖原合成脂肪脂肪合成三酰甘油合成脂肪酸合成蛋白质蛋白质分解氨基酸摄取蛋白质合成图31-2胰岛素受体模式图细胞膜SSNN富半胱氨酸域aβ酪氨酸蛋白激酶域CCaNβPPPPSSTyrTyrTyrTyrSSNCNCN受体酪氨酸激酶（Receptor

tyrosinekinase，RTK）胰岛素及口服降血糖药1胰岛素受体模式图胰岛素与胰岛素受体结合后，激活β单位上酪氨酸激酶，并使酪氨酸残基磷酸化，引起细胞内活性蛋白的磷酸化级联放大，导致生物效应产生胰岛素作用机制胰岛素及口服降血糖药1细胞分子水平的胰岛素信号转导通路

PTP1B：蛋白酪氨酸磷酸酯酶1；IR：胰岛素受体IRS－1：胰岛素受体底物－1PI3K：磷脂酰肌3激酶PIP2：二磷酸磷脂酰肌醇PDK1：3－磷脂肌醇依赖性蛋白激酶－1PIP3：三磷酸磷脂酰肌醇AKt：蛋白激酶B；PKC:蛋白激酶C；GLUT4：葡萄糖转运蛋白4胰岛素及口服降血糖药1胰岛素体内过程口服无效、皮下注射与组织结合肾排肝、肾灭活谷胱甘肽转氨酶还原后蛋白水解酶水解或胰岛素酶直接水解吸收

分布排泄生物转化

为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后→沉淀→缓慢释放吸收胰岛素及口服降血糖药1胰岛素制剂短效正规胰岛素

中效低精蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素

长效精蛋白锌胰岛素给药途径作用时间皮下静脉开始高峰维持皮下皮下制剂类型和作用特点快快短中中中慢慢长胰岛素及口服降血糖药1通过重组DNA技术合成类似物将氨基酸顺序颠倒，将原β链中28位脯氨酸变为赖氨酸，29位赖氨酸变为脯氨酸具有明显的胰岛素类似物生物效应，但减少胰岛素二聚体和六聚体的形成，易吸收，为速效类制剂防低血糖反应。赖氨酸脯氨酸胰岛素

InsulinLysineProline胰岛素及口服降血糖药1口服降糖药分类及常用药物甲苯磺丁脲tolbutamide氯磺丙脲chlorpropamide格列齐特gliclazipe格列美脲glimepride格列本脲glibenclamide格列吡嗪glipizide甲福明metformin苯乙福明phenformine罗格列酮rosiglitazone等阿卡波糖acarbose瑞格列奈repaglinide磺酰脲类

双胍类胰岛素增敏药-葡萄糖苷酶抑制药餐时血糖调节药

胰岛素及口服降血糖药1口服降糖药磺酰脲类分子结构SO2N-HCONHR1R2磺酰脲类分子结构图磺酰脲类药物作用机制示意图SUR：磺酰脲受体胰岛素——+———+—膜电位SURATPADP磺酰脲类药物L型钙通道K+KATPcAMPADP+Ca2+磷酸化作用氨基酸膜内膜外代谢葡萄糖胰岛素及口服降血糖药1胰岛B细胞上有磺脲受体D+R→DR→阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外流→膜去极化→钙通道开放→钙内流↑→触发胞吐作用，↑胰岛素释放磺脲类作用机制胰岛素及口服降血糖药1磺脲类药物作用特点剂量达峰时间持续时间第一代甲苯磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲开始起效大慢慢短第二代格列本脲格列吡嗪格列齐特格列美脲小快快长胰岛素及口服降血糖药1口服降糖药作用机制阻滞钾通道IK（ATP）促进胰岛素释放长期用药：抑制胰岛素代谢抑制胰高血糖素分泌胰岛素受体数目增加亲和力增强（改善2型患者的胰岛素受体及/或受体后缺陷，增强靶组织细胞对胰岛素的敏感性）磺酰脲类胰岛素及口服降血糖药1↑Insulin的作用，（↑Insulin与其受体结合能力等；↑肌肉脂肪组织对胰岛素的敏感性）↓Glucose从肠道的吸收↑肌肉等外周组织对Glucose的摄取和利用↓糖原异生，促进糖无氧酵解双胍类口服降糖药作用机制PS：不促进胰岛素分泌，不引起低血糖对正常人无降血糖作用胰岛素及口服降血糖药1口服降糖药作用机制噻唑烷二酮类-PPARλ选择性激动剂增加肌肉、脂肪组织对胰岛素敏感性(过氧化物酶增殖活化受体-PPARλ)药物与核受体结合，激活核转录因子，可调控多种影响糖、脂肪代谢基因的转录，使胰岛素的作用放大竞争小肠水解碳水化合物的酶，如麦芽糖酶、淀粉酶、蔗糖酶，减缓葡萄糖吸收，餐后血糖峰值下降胰岛素增敏药-葡萄糖苷酶抑制药胰岛素及口服降血糖药1刺激胰岛素分泌,也称为非磺酰脲类胰岛素促分泌剂餐时血糖调节药口服降糖药作用机制与磺酰脲类作用相似：可阻滞胰岛B细胞膜上的ATP敏感钾通道，抑制钾外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖钙通道，细胞外钙内流，促进胰岛素释放，降低血糖。胰岛素及口服降血糖药1胰岛素及口服降血糖药临床应用1型

2型

Diabeti+并发症或合并症

饮食、锻炼+胰岛素饮食、锻炼双胍类/磺酰脲类/胰岛素增敏药双胍类+磺酰脲类胰岛素胰岛素注：格列本脲、氯磺丙脲能促进抗利尿素分泌，可用于尿崩症首先胰岛素的强化治疗胰岛素及口服降血糖药1胰岛素临床应用1型

2型，经饮食控制和口服降糖药治疗未能控制者；某些新诊断的2型糖尿病，一开始就胰岛素强化治疗。

Diabeti+并发症或合并症胰岛素及口服降血糖药1口服降血糖药临床应用磺酰脲类单用饮食控制无效的轻、中度2型患者尿崩症（氯磺丙脲、格列本脲）PS：是不太肥胖的2型糖尿病的第一线药物；其降糖作用有赖于尚存在的相当数量的（至少30%以上）有功能的胰岛B细胞胰岛素及口服降血糖药1口服降血糖药临床应用双胍类单用饮食控制无效的2型患者与磺酰脲类合用1型患者胰岛素治疗过程中血糖波动明显者PS：主要适应证是症状轻体型肥胖或超重的2型患者，如不满意可加用磺酰脲类。胰岛素及口服降血糖药1口服降血糖药临床应用-葡萄糖苷酶抑制药单用饮食控制无效的轻症2型患者与磺酰脲类合用1型患者胰岛素治疗过程中血糖波动明显者PS：适用于餐后高血糖为主要表现的病人。单用本类药物一般不引起低血糖。胰岛素及口服降血糖药1口服降血糖药临床应用胰岛素增敏药——罗格列酮rosiglitazone餐时血糖调节药——瑞格列奈repaglinide2型糖尿病老年人糖尿病有胰岛素抵抗的糖尿病2型糖尿病也可与胰岛素和其他降糖药合用胰岛素及口服降血糖药1胰岛素不良反应过敏反应

动物制品，牛胰岛素多见。现在少见。但有IgE介导的皮肤过敏反应。瘙痒、荨麻疹。处理：抗组胺药物治疗，必要用糖皮质激素。严重过敏反应必要时按过敏性休克处理低血糖症

最易发生轻：摄食或饮糖水明显：50％GS，20～40mliv胰岛素及口服降血糖药1胰岛素不良反应胰岛素抵抗（胰岛素耐受性）：

脂肪萎缩或增生

急性抵抗：由于合并感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态所致。血中抗胰岛素物质增多，妨碍了葡萄糖的转运和利用。慢性抵抗：系指每日必须用200u以上的胰岛素并且无并发症者胰岛素及口服降血糖药1机制：1、人体多次注射胰岛素1个月后，体内出现抗胰岛素抗体2、靶细胞膜上胰岛素受体减少、受体后缺陷、靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常等因素处理：

换用低抗原性、高纯度胰岛素或人胰岛素制剂。适当调整剂量。无并发症者用Insulin>200

U／d

胰岛素及口服降血糖药1口服降血糖药不良反应磺酰脲类

低血糖反应造血系统：白细胞减少消化系统：胆汁郁积性黄疸肝损害双胍类

胃肠道反应，抑制VitB12吸收—巨幼红细胞性贫血乳酸血症（最严重）-葡萄糖苷酶抑制药

胃肠道反应低血糖（与胰岛素合用时）胰岛素及口服降血糖药1磺酰脲类药物相互作用竞争结合蛋白

药理性拮抗

保泰松、水杨酸钠、B受体阻断药、双香豆素糖皮质激素、雌激素、噻嗪类利尿药、钙通道阻滞药胰岛素及口服降血糖药1案例

患者，女，22岁，17岁时被诊断为糖尿病，长期服用胰岛素治疗，一周前因自行更换口服甲苯黄丁脲，出现口渴，尿量大增，疲倦无力，食欲减退。今起床四肢厥冷，不时恶心、呕吐，呼吸加速，神志模糊，来院急诊。检查体温36.9度，心率100次/分，测血糖27mmol/L,尿糖+++，尿酮体+++，C02结合力11mmol/L,血钾3.4mmol/L，诊断：1型糖尿病；糖尿病酮症酸中毒。

患者经补液、胰岛素治疗和补钾等综合治疗后病情好转。胰岛素及口服降血糖药1案例分析

本例患者为1型糖尿病，需终生服用胰岛素治疗，但因换磺酰脲类药物，导致糖尿病酮症酸中毒的发生。

胰岛素可使血糖降低和酮体生成减少。补液可纠正高渗性利尿造成的机体脱水。胰岛素治疗促进钾离子向细胞内转移易致低血钾，因此治疗过程中注意补钾。胰岛素及口服降血糖药1硫脲类药物和磺脲类药物的作用、用途？口服降血糖药的作用机制，与胰岛素的作用机制有何不同及与临床应用的关系。思考题胰岛素及口服降血糖药1第32题(A型题)：1型糖尿病和2型糖尿病最根本的区别是

A发病年龄不同

B胰岛B细胞分泌功能的差异

C病情严重程度不同

D病情发展快慢不同

E应用胰岛素治疗的时机不同答案：历年执业医师考试真题点津B胰岛素及口服降血糖药1第33题(A型题)：关于噻唑烷二酮类降糖药不正确的是

A主要作用是增强靶组织对胰岛素的敏感性

B可减轻胰岛素抵抗

C为2型糖尿病的首选治疗药物

D可单独使用

E可与磺酰脲类或胰岛素联合应用答案：历年执业医师考试真题点津C胰岛素及口服降血糖药1第34题(A型题)：双胍类药物的作用机制正确的是

A可促进糖原异生

B可增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用

C不妨碍葡萄糖在肠内的吸收

D对血糖在正常范围内者也有降糖作用

E可增加血清胰岛素水平答案：历年执业医师考试真题点津B胰岛素及口服降血糖药1第35题(A型题)：关于α葡萄糖苷酶抑制剂不正确的是

A作用于小肠粘膜上皮细胞表面的α葡萄糖苷酶

B可延缓碳水化合物的吸收

C不能作为2型糖尿病的一线用药

D适用于空腹血糖正常而餐后血糖明显升高者

E可以与磺酰脲类、双胍类和胰岛素合用答案：历年执业医师考试真题点津C胰岛素及口服降血糖药1第14题（A型题）：磺酰脲类降血糖作用环节是

A直接刺激胰岛B细胞释放胰岛素，使内源性胰岛素增加

B可增强外源性胰岛素的降血糖作用

C增加葡萄糖的转运

D抑制糖原的分解和异生

E对胰岛功能完全丧失者也有效答案：历年执业医师考试真题点津A胰岛素及口服降血糖药1第15题（A型题）：胰岛素中加鱼精蛋白及微量锌的目的是

A增加溶解度，提高生物利用度

B在注射部位形成沉淀，缓慢释放、吸收

C收缩血管，减慢吸收

D减少注射部位的刺激性

E降低排泄速度，延长作用时间答案：历年执业医师考试真题点津B胰岛素及口服降血糖药1第16题（A型题）：双胍类降血糖作用机制是

A抑制胰高血糖素的分泌

B刺激胰岛B细胞

C增强胰岛素的作用

D促进葡萄糖的排泄

E抑制糖原异生，促进组织摄取葡萄糖答案：历年执业医师考试真题点津E胰岛素及口服降血糖药1第17题（A型题）：患重度感染的重症糖尿病病人宜选用

A甲苯磺丁脲

B格列本脲

C苯乙双胍

D胰岛素

E精蛋白锌胰岛素答案：历年执业医师考试真题点津D胰岛素及口服降血糖药1第18题（A型题）：胰岛素与磺酰脲类共同的不良反应是

A胃肠道反应

B粒细胞缺乏

C胆汁淤积性黄疸

D低血糖

E过敏反应答案：历年执业医师考试真题点津D胰岛素及口服降血糖药1第19题（A型题）：下列关于胰岛素作用的描述，哪一项是错误的

A加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原合成和贮存

B抑制糖原的分解和异生

C促进脂肪合成并抑制其分解

D增加蛋白质的合成，抑制蛋白质分解

E减少氨基酸的转运答案：历年执业医师考试真题点津E胰岛素及口服降血糖药1第21题（A型题）：关于胰岛素的描述哪一项是错误的

A这是由胰岛β细胞分泌的酸性蛋白

B多由猪、牛胰腺提得

C口服给药吸收快而完全

Dt1／2时间短，但作用维持时间长

E主要在肝、肾