惰性淋巴瘤的化疗进展课件

惰性淋巴瘤的化疗进展惰性淋巴瘤的化疗进展惰性淋巴瘤的化疗进展恶性淋巴瘤的分类淋巴瘤分类1893年Dreschfeld和Kundrat分类；1942年Gall和Mallory分类；1949年Jackson和Parker分类；1966年Rappaport分类；1974年Dorfman分类；1974年英国Bennet分类；1974—1992年Kiel分类；1975、1976年Lukes和Collins分类；1976年WHO分类；1978年英国淋巴瘤分类；1979年日本淋巴瘤分类；1982年工作方案（WF）；1994年修订的欧美分类（REAL）1998年、2001年WHO分类惰性淋巴瘤的化疗进展我国的淋巴瘤分类：1977年郑州分类1979年洛阳分类1982年上海分类1983年北京分类1985年成都分类1999年遵义分类惰性淋巴瘤的化疗进展WHO2001分类2001年WHO淋巴瘤分类具有以下特点：1、独立疾病，每一个独立的淋巴瘤都有其独自的定义，具有独特的病理、免疫、遗传和临床特征。2、病理特点、免疫表型、遗传学特征、临床特点的综合3、包括NHL、HL和淋巴细胞性白血病。4、细胞起源:B细胞,T细胞和NK（自然杀伤）细胞。5、分化阶段：发生于前驱细胞的淋巴瘤和发生于成熟(周围)细胞的淋巴瘤。6、发病机制和相关因素惰性淋巴瘤的化疗进展NHL各型的细胞来源骨髓B细胞T细胞前B细胞SLL边缘区/套区生发中心淋巴结MZLMCLFLDLBCL前T细胞胸腺结外组织外周T细胞淋巴瘤淋巴结ALCL生发中心SLL：小淋巴细胞淋巴瘤MZL：边缘区（MALT）淋巴瘤（后生发中心）MCL：套细胞淋巴瘤（前生发中心）FL：滤泡型淋巴瘤DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤ALCL：间变性大细胞淋巴瘤惰性淋巴瘤的化疗进展2001年WHO淋巴瘤分类B细胞淋巴瘤

1、前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）

2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)

3、B-前淋巴细胞白血病（B-PLL）

4、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）

5、脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/-

绒毛状淋巴细胞（SMZL）

6、毛细胞白血病（HCL）

7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL）

8、MALT型节外边缘区B

细胞淋巴瘤（MALT-MZL）

9、淋巴结边缘区B

细胞淋巴瘤，+/-

单核细胞样B

细胞（MZL）

10、滤泡淋巴瘤（FL）

11、套细胞淋巴瘤（MCL）

12、弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL）

13、伯基特淋巴瘤（BL）惰性淋巴瘤的化疗进展

T/NK细胞淋巴瘤

1、前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）

2、母细胞性NK细胞淋巴瘤

3、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）

4、颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）

5、侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）

6、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）

7、节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）

8、肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）

9、肝脾γδT细胞淋巴瘤

10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤

11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)

12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,

原发性皮肤型

13、周围T细胞淋巴瘤(PTL)

14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)

15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),

T和非T非B细胞,

原发性全身型

惰性淋巴瘤的化疗进展NHL的各亚型比例弥漫大细胞型 31%滤泡性淋巴瘤 22%边缘带，结外（MALT） 8%周围性T细胞型 7%小细胞（B）型 7%外套细胞型 6%原发纵隔大细胞 2%间变性大细胞淋巴瘤 2%Burkitt-likeB细胞 2%边缘带Nodal 2%T细胞淋巴母细胞型 2%淋巴浆细胞型 1%Buikitt型 <1%惰性淋巴瘤的化疗进展ILSG建议的临床分组1、惰性淋巴瘤

B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL）淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）

滤泡淋巴瘤（FL）（小细胞和混合性）边缘带白血病毛细胞白血病（HCL）

浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL）颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）（闷燃型）

菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)ILSG:国际淋巴瘤研究组惰性淋巴瘤的化疗进展ILSG建议的临床分组2、中度侵袭性淋巴瘤

B-前淋巴细胞白血病（B-PLL）

套细胞淋巴瘤（MCL）

滤泡淋巴瘤（FL）（大细胞）慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）（慢性）血管中心型淋巴瘤

血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)3、侵袭性淋巴瘤

弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL）

周围T细胞淋巴瘤(PTL)

间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)惰性淋巴瘤的化疗进展ILSG建议的临床分组4、高度侵袭性淋巴瘤

前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）

伯基特淋巴瘤（BL）高度恶性B细胞淋巴瘤，伯基特样

前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）（急性和淋巴瘤）惰性淋巴瘤的化疗进展惰性淋巴瘤的发病情况流行病学：FL占低度恶性淋巴瘤的比例可高达70%，占美国成人非霍奇金淋巴瘤的35%，占全世界的22%。FL的发病率在欧洲、亚洲及不发达国家要低一些FL主要影响到成人，平均年龄59岁，男：女为1：1.7，20岁以下的人罕见。台湾：FL占NHL的6-13%中国大陆：FL占NHL的5.5-11%惰性淋巴瘤的化疗进展FL四种分型比较

W.F.(1982)Kiel(1992)REAL(1994)WHO(2001)滤泡，小裂细胞为主型滤泡，大小细胞混合型滤泡，大细胞为主型中心细胞中心母细胞滤泡型中心母细胞，滤泡型滤泡中心型淋巴瘤，滤泡：I型II型III型滤泡型淋巴瘤I级:0-5中心母细胞II级:6-15中心母细胞III级:>15中心母细胞3a:>15中心母细胞，仍存在3b:中心母细胞成片浸润，无中心细胞弥漫性小裂细胞型中心细胞中心母细胞，弥漫型滤泡中心淋巴瘤变异亚型：皮肤滤泡中心淋巴瘤弥漫性大小细胞混合型弥漫性小细胞型弥漫滤泡中心淋巴瘤惰性淋巴瘤的化疗进展惰性淋巴瘤的治疗惰性淋巴瘤的化疗进展I-II期的治疗占10-20%的病例17个临床试验（1066例）表明：放射治疗是首选治疗，可能治愈加用化疗可提高无病生存率，但对总生存期无影响。LarsBrandt,etal:ASystematicOverviewofChemotherapyEffectsinIndolentNon-Hodgkin’sLymphoma.ActaOncologicaV.40No.2/3pp.213-223,2001惰性淋巴瘤的化疗进展III期的治疗占10-15%的惰性淋巴瘤多数患者用IV期患者的化疗方法放射治疗的5年的FFS约60%是否能治愈有争论惰性淋巴瘤的化疗进展IV期的治疗根据：随机试验24/3664前瞻性试验24/1314回顾性试验6/1016文献综述 6

共：60/5994惰性淋巴瘤的化疗进展IV期的治疗结论：1.多数患者烷化剂是姑息治疗的首选药物，经常复发，但再用仍有效。2.无证据表明，开始治疗用联合化疗相对于单药治疗能延长生存期。3.无本病引起的相关症状，治疗可以推迟。4.加用干扰素于初始化疗，可增加有效率和延长缓解期，但仍无足够的证据证明能延长生存期。5.烷化剂治疗后复发或对其耐药用其他药物仍有效，特别是蒽环类或嘌呤类。Fludarabin/mitoxantrone/corticosteroids有效率非常高（有效率70%-90%）。6.单克隆抗体（Rituximab）对复发患者约50%的患者有效。惰性淋巴瘤的化疗进展超大剂量化疗19个临床试验（1639例）结果：复发的患者，自体和异体骨髓移植可以取得较长期缓解，但延长生存期的证据仍不足；用于初治阶段或复发阶段，是否能提高无病长期生存率，仍需进一步研究。惰性淋巴瘤的化疗进展惰性淋巴瘤化疗进展嘌呤类药物氟达拉滨克拉曲滨(Clodribine,2-chlorodeoxyodenosine)喷司他丁(Pentostatin(2’-deoxycoformycin)新的联合化疗方案惰性淋巴瘤的化疗进展M.D.Anderson一线治疗惰性淋巴瘤（IV期）的25年回顾SurvivalRegimenPeriodNo.ofPts5yr(%)10yr(%)15yr(%)CHOP-Bleo1977-198296643729CHOP-Bleo->IFN1982-1988131755242ATT->IFN1988-19921368260-ATT->IFNvs.FND->IFN1992-199714282--FND-Rvs.FND->R(+IFN)1997-200220090--IFN:interferon;ATT:alternatingtripletherapywithCHOD-B/ESHAP/NOPP;FND:fludarabine,mitoxantrone,anddexamethasone

2003ASH,Abstract1446惰性淋巴瘤的化疗进展SWOG一线治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾S7204:CHOPS7426、S7713:CHOPS8809:ProMACE-MOPPS9501:FN(Fludarabine＋Novantrone(Mitoxantrone)WilliamS.Velasquez,DanikaLew,etal.CombinationofFludarabineandMitoxantroneinUntreatedStagesIIIandIVLowGradeLymphoma:S9501.JournalofClinicalOncology,V21:10:pp1996-2003惰性淋巴瘤的化疗进展SWOG治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾CHOP(1974) 15011173%CHOP(1977) 20614862%FM(1995) 781988%ProMACE-50117677%MOPP(1988) 051015年0%20%40%60%80%100%

病例数死亡4年生存率惰性淋巴瘤的化疗进展惰性NHL化疗方案比较治疗方案CR率%有效率%MCP20-3085CHOP20-3085COP2183氟达拉宾单药(9研究,345例)30-4060-80FM/FMD(9研究,354例)60(42-81)87(71-97)FC(6研究,204例)66(51-89)93(74-100)惰性淋巴瘤的化疗进展bcl2–易位原癌基因在肿瘤发生中发挥作用见于约85%的滤泡性淋巴瘤患者未见于正常B细胞基因敲除伴有疾病无进展生存延长PCR分析精度可达100,000到1,000,000分之一惰性淋巴瘤的化疗进展各化疗方案的分子缓解率治疗情况分子缓解率研究者/年份方案初治复治病例数病例数百分率DanaFarber/1994各种XX2121<1%M.D.Anderson/1994ATTX191368%M.D.Anderson/1998FMDX242082%IDEC/2001RituximabX543755%RoswellPark/1999CHOP+RituximabXX7686%UniversityofMichiganI-131anti-B1X14962%PeterMcLaughlin,Progressandpromiseinthetreatmentofindolentlymphomas.Theoncologist2002;7:217-225惰性淋巴瘤的化疗进展分子缓解率对预后的影响5年疾病无进展率:治疗3个月后获得分子生物学缓解者

78%治疗3个月后未获分子生物学缓解者35%Ref.:CabanillasF;VIIInt.ConferenceonMalignantLymphome;Lugano;1999惰性淋巴瘤的化疗进展FM与CHOP联合Rituximab治疗初治FL的随机对照研究159病例入组入组标准：CD20+滤泡型(I-II级)AnnArborII-IV期ECOG0-2随机分组FM28天重复，6疗程CHOP28天重复，6疗程随机分组观察Rituximab375mg/m2/weekX4CR/PR稳定或进展退出研究惰性淋巴瘤的化疗进展FM与CHOP联合Rituximab治疗初治FL：疗效 CHOP FM p值化疗后

cCR 38% 67% .0013 mCR 20% 36% 未报Rituximab后

cCR 70% 88% 未报

mCR 42% 58% .049cCR:临床完全缓解mCR:分子学完全缓解惰性淋巴瘤的化疗进展氟达拉滨方案治疗难治复发的惰性淋巴瘤治疗方案有效率%PFS(month)氟达拉滨单药50-707-10FCM84-100(CR30-69)FMD90-100(CR20-50)F+Rituxan90(67)>1.5yearsFND+Rituxan90%Zavelinvs.Rituxan80%vs.56%13.9vs.11.8惰性淋巴瘤的化疗进展FMD方案治疗惰性淋巴瘤的II期临床研究（上海）19例复发难治的低度恶性淋巴瘤入组平均年龄45岁（16-59岁）ECOG评分：0分:4；1分；7；2分:8AnnArbor分期：均IV期13例有结外病灶，其中6例有骨髓侵润病理类型：SLL：6滤泡型：6皮肤T细胞淋巴瘤：3T细胞淋巴瘤：2皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤：1弥漫大B细胞淋巴瘤：1惰性淋巴瘤的化疗进展FMD方案氟达拉滨

25mg/m²/d i.v. d1-3米妥蒽醌

10mg/m² i.v. d1地塞米松

20mg/d p.o. d1-5

每4周重复1次平均接受的化疗疗程：2.5个惰性淋巴瘤的化疗进展结果完全缓解：10例/19例（52%）部分缓解：5例（26%）总有效率：78%稳定和进展：4例惰性淋巴瘤的化疗进展毒性骨髓抑制：白细胞最低点：2.45x109/lIII-VI级粒细胞下降：4例（21%）III级贫血：1例III级发热：1例II级出血：2例其它毒性：恶心呕吐：II级3例，I级8例肝毒性：II级1例，I级2例心脏毒性：I级1例惰性淋巴瘤的化疗进展结论FMD是有效的治疗复发难治性低度恶性淋巴瘤的方案，尤其完全缓解率较高。FMD方案的耐受性较好，主要毒性为骨髓抑制。惰性淋巴瘤的化疗进展含氟达拉滨方案的初步结论作为一线治疗可使约60-80%的患者获得完全缓解大多数缓解均可持续对经治患者的完全缓解率约为50-60%具有高于任何其它化疗方案的完全缓解率有较高的分子缓解率治疗易于耐受惰性淋巴瘤的化疗进展研究设计题目：氟达拉滨、米托蒽醌（FM）与 CHOP方案治疗初治滤泡型淋巴瘤的 配对对照临床研究目的：评价FM方案与CHOP方案治疗初治 滤泡性淋巴瘤的的疗效(有效率、中位 生存期和中位疾病进展时间)和安全性 对比惰性淋巴瘤的化疗进展治疗方案A组：氟达拉滨(FLU)25mg/m2i.v.ondays1-3,米托蒽醌(MTN):10mg/m2i.v.onday1,每28天重复，共6个疗程B组：CTX：750mg/m2ivday1;ADM：50mg/m2ivday1;VCR：1.4mg/m2ivday1;Prednison：60mg/m2podays1-5，每28天重复，共6个疗程惰性淋巴瘤的化疗进展入选标准符合恶性淋巴瘤的诊断标准，本病的确诊有赖于病理组织学检查，包括免疫组化及分子遗传学检查。年龄16~65岁。一般状况可，ECOG评分≤2分。病理诊断为滤泡型淋巴瘤I-II级AnnArbor分期II-IV期至少有一个可测量的病灶。GFR或血清肌酐浓度在正常范围内。无中枢神经系统侵犯有随访条件。患者了解所患疾病特征，自愿加入本研究方案，接受治疗和随访。惰性淋巴瘤的化疗进展排除标准肾功能不全；血清胆红素升高；谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清肌酐高于正常高限2倍；心功能Ⅱ级以上。距离较大的手术28天以内。女性患者处于妊娠及哺乳期。合并其他恶性肿瘤（非恶性黑色素瘤的皮肤肿瘤除外）。合并严重感染或代谢性疾病。非恶性淋巴瘤引起的肝功能损伤（胆红素、AST、r－GT在正常1.5倍以上）。骨髓功能损伤(中性粒细胞<1.0x109/l或血小板<50x109/l),骨髓受累除外。惰性淋巴瘤的化疗进展剔除标准

入选时间可持续18个月直至达到所需病例数。患者应该坚持到试验结束，以下情况除外：病情进展不能接受的毒性反应患者选择退出伴发非肿瘤病症阻碍继续进行治疗研究者决定终止治疗两次给药间隔超过2周（不包括休息的1周）惰性淋巴瘤的化疗进展配对标准

根据以下要素进行配对，分别进入A组（FM组）或B组（CHOP组）年龄性别ECOG一般状况评分病理类型和分级临床分期结外病变（受累器官）巨大肿块B症状LDH、β2-MG血色素和淋巴细胞计数各个参加单位完成配对惰性淋巴瘤的化疗进展评估本研究为前瞻性多中心研究，对入选患者需进行长期随访。疗效评估分别在2个疗程后、6个疗程后、1年末进行。1年末初步统计前期的结果，包括各组的完全缓解率(CR)、治疗有效率(OR)、无事件生存率(DFS)、毒副反应发生率。若前期的结果有一定指导治疗的意义，则根据具体情况调整研究方案。惰性淋巴瘤的化疗进展BCL－2检测：根据参加单位实际情况决定。惰性淋巴瘤的化疗进展疗效评估标准（