交叉设计与统计分析课件

交叉设计与统计分析交叉设计与统计分析交叉设计（cross-overdesign）是一种特殊的自身配对设计配对设计：研究A、B两药作用有无差别(样本量2n)对子A药B药差值d123…n交叉设计与统计分析交叉设计自身配对设计：比较治疗前后有无差别(样本量n)个体治疗前治疗后差值d123…n交叉设计与统计分析交叉设计研究目的：比较A、B两药作用希望：节约样本含量（样本量n）,提高分析效率Ⅰ阶段Ⅱ阶段个体A药洗脱期B药123…n交叉设计与统计分析交叉设计存在问题：每一个个体都是先用A药，后用B药，会不会使试验结果有某种倾向性（顺序效应或残留效应）？处理效应（A－B）与时期效应（Ⅰ－Ⅱ）混杂。解决办法：一部分个体先用A药，再用B药；另一部分个体先用B药，再用A药。交叉设计与统计分析交叉设计什么是交叉设计？（完全随机分组，一次交叉）个体Ⅰ阶段Ⅱ阶段1A处理洗脱期B处理2…………………n1………n1+1B处理洗脱期A处理n1+2…………………n………受试对象随机分组交叉设计与统计分析交叉设计什么是交叉设计？（配对分组，一次交叉）对子个体Ⅰ阶段Ⅱ阶段11A处理洗脱期B处理2B处理洗脱期A处理23A处理洗脱期B处理4B处理洗脱期A处理………………………n/2n-1A处理洗脱期B处理nB处理洗脱期A处理受试对象交叉设计与统计分析交叉设计什么是交叉设计？（完全随机分组，二次交叉）个体Ⅰ阶段Ⅱ阶段Ⅲ阶段1A处理洗脱期B处理洗脱期A处理2……………………………n1……………n1+1B处理洗脱期A处理洗脱期B处理n1+2……………………………n……………受试对象交叉设计与统计分析交叉设计什么是交叉设计？（配对分组，二次交叉）对子个体Ⅰ阶段Ⅱ阶段Ⅲ阶段11A处理洗脱期B处理洗脱期A处理2B处理洗脱期A处理洗脱期B处理23A处理洗脱期B处理洗脱期A处理4B处理洗脱期A处理洗脱期B处理…………………………………n/2n-1A处理洗脱期B处理洗脱期A处理nB处理洗脱期A处理洗脱期B处理受试对象交叉设计与统计分析交叉设计时期效应：Ⅰ阶段－Ⅱ阶段处理效应：A处理－B处理顺序（残留）效应：AB-BA（常常可平衡）区组效应：对子之间（对配对分组）2个处理，2个时期，属两因素设计，又称作2×2交叉设计。2个处理，3个时期，称作2×3交叉设计。交叉设计与统计分析交叉设计交叉设计要求：两个阶段之间，应设置一个“洗脱期”或“清洗阶段”。目的：避免前一个阶段的处理效应对后一个阶段的处理效应有影响。要求：各处理终止后没有残留效应（carry-overeffect）或各处理的残留效应相等。自然状态→A处理→自然状态→B处理→自然状态收集“本底值”（baseline）交叉设计与统计分析交叉设计洗脱期的长短：由试验药物的半衰期、药物效应或血中的药物浓度来决定。注意：药物的链锁反应，即有的药物虽在血中已经测量不出，但仍然保持疗效，应延长洗脱期。交叉设计与统计分析交叉设计适用于：病情较稳定的慢性迁延性疾病的疗效观察。疗效指药物或治疗方法的作用多为了缓解症状。如支气管哮喘、原发性高血压、良性心律失常、失眠等等。不适用于：有蓄积作用、排泄缓慢、不良反应大的等药物的疗效观察。交叉设计与统计分析交叉设计优点：同一受试对象先后接受不同处理，属自身对照试验，节省样本含量。同时研究处理效应、时期效应、残留效应等等，检验效率高。如有本底（baseline），还可作协方差分析。交叉设计与统计分析交叉设计缺点：同一对象经历至少2个阶段，接受2种处理，还要设置洗脱期，试验周期长。如试验处理效应无法清除，不宜用交叉设计。交叉设计与统计分析统计分析数据类型：可以是定量，也可以是定性。假设：时期效应和处理效应间不存在交互作用；药物之间不存在交互作用。交叉设计与统计分析统计分析一般分析内容：不考虑时期作用时，处理的作用；考虑时期作用时，处理的作用；检验时期作用；检验残留效应（延滞作用）；扣除协变量后检验上述各效应。交叉设计与统计分析交叉设计统计分析例1在儿童哮喘病治疗中，采用双盲、交叉试验法，将13个病人随机分成两组，分别在两个时期中按次序FS和SF服用两种药物，F（formoterol）和S（salbutamol,舒喘宁），服药后8小时测PEF值（peakexpiratoryflow），单位为升/分钟，得下表数据。交叉设计与统计分析

表1儿童哮喘治疗交叉试验结果病人no次序seq时期1per1时期2per21FS3102702FS3102603FS3703004FS4103905FS2502106FS3803507FS3303658SF3703859SF31040010SF38041011SF29032012SF26034013SF90220交叉设计与统计分析配对t检验procmeanstprt;vard_FS;run;配对秩和检验proc

univariate;vard_FS;run;1.不考虑时期作用时，两处理比较交叉设计与统计分析病人no次序seq时期1per1时期2per2d_per(per1-per2)d_FS(F-S)Tot_per(per1+per2)1FS31027040405802FS31026050505703FS37030070706704FS41039020208005FS25021040404606FS38035030307307FS330365-35-356958SF370385-15157559SF310400-909071010SF380410-303079011SF290320-303061012SF260340-808060013SF90220-130130310

表1儿童哮喘治疗交叉试验结果交叉设计与统计分析成组t检验Procttest;Classseq;Vard_per;Run;方差分析Procglm;Classseq;Modeld_per=seq;Run;2.校正时期作用后，两处理比较成组秩和检验proc

npar1way;classseq;vard_per;run;交叉设计与统计分析成组t检验Procttest;Classseq;Vard_FS;Run;3.检验时期作用方差分析Procglm;Classseq;Modeld_FS=seq;Run;成组秩和检验proc

npar1way;classseq;vard_FS;run;交叉设计与统计分析4.检验残留效应（顺序效应）

H0：两药物残留效应相同成组t检验Procttest;Classseq;Vartot_per;Run;方差分析Procglm;Classseq;Modeltot_per=seq;Run;成组秩和检验proc

npar1way;classseq;vartot_per;run;交叉设计与统计分析病人no次序seq时期1per1时期2per2d_perd_FSTot_per1FS31027040405802FS31026050505703FS37030070706704FS41039020208005FS25021040404606FS38035030307307FS330365-35-356958SF370385-15157559SF310400-909071010SF380410-303079011SF290320-303061012SF260340-808060013SF90220-130130310数据排列方式1交叉设计与统计分析

数据重新排列

数据排列方式2检验处理效应（假设无顺序效应，无阶段效应）proc

glm;classnotrt;modely=notrt;run;病人no次序seq时期per处理trty1FS1F3101FS2S2702FS1F3102FS2S260……………13SF1S9013SF2F220交叉设计与统计分析检验处理和时期效应Procglm;Classnopertrt;Modely=nopertrt;Estimate‘F-S’trt1-1；Run;数据排列方式2病人no次序seq时期per处理trty1FS1F3101FS2S2702FS1F3102FS2S260……………13SF1S9013SF2F220交叉设计与统计分析检验顺序效应、阶段效应和处理效应procglm;classseqnopertrt;modely=seqno(seq)pertrt;testh=seqe=no(seq);run;*seq－嵌套效应；

数据排列方式2次序seq病人no时期per处理trtyFS11F310FS12S270FS21F310FS22S260……………SF131S90SF132F220交叉设计与统计分析方差分析表变异来源：总变异

个体间变异顺序间个体间误差

个体内变异

处理间阶段间个体内误差交叉设计与统计分析第1种数据排列方式→第2种数据排列方式dataa2;seta1;per=1;y=per1;output;per=2;y=per2;output;run;交叉设计与统计分析配对分组的交叉设计检验顺序效应，阶段效应和处理效应proc

glm;classblockseqnopertrt;modely=blockseqno(seqblock)pertrt;testh=seqe=no(seqblock);testh=blocke=no(seqblock);run;交叉设计与统计分析方差分析表变异来源：总变异

个体间变异

区组间顺序间个体间误差

个体内变异

处理间