从诊断到治疗聚焦糖尿病肾病全程管理

从诊断到治疗，聚焦糖尿病肾病全程管理从诊断到治疗，聚焦糖尿病肾病全程管理目录困局攻坚糖尿病肾病管理仍存在未满足需求全程发力，破开糖尿病肾病管理困局我国糖尿病肾病患病率不容小觑Xin-XinZhang,etal.JDiabetesRes.2020Feb3;2020:2315607.研究纳入了30项研究，共纳入79364例T2DM患者21.8%我国糖尿病肾病患病率高达21.8%我国各地区糖尿病肾病患病率均较高一项荟萃分析，使用PubMed、Embase、GoogleScholar、中国万方数据库和中国国家知识基础设施系统评价了1980年1月至2019年10月发表的关于2型糖尿病患者糖尿病肾病患病率的已发表研究。该荟萃分析共纳入了30项研究，共有79,364名参与者糖尿病肾脏疾病防治形势严峻1.GreggEW,etal.NEnglJMed.2014Apr17;370(16)1514-23.;2.NationalChronicKidneyDiseaseFactSheet,2017./diabetes/pubs/pdf/kidney_factsheet.pdf3.AfkarianM,etal.JAmSocNephrol.2013Feb;24(2):302-8;4.Managementofhyperglycaemiaintype2diabetes,2018.AconsensusreportbytheAmericanDiabetesAssociation(ADA)andtheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes(EASD).05October2018.Diabetologia.5.GregoryA,etal.DiabetesCare.2011Nov;34(11):2374–2378.危害巨大2,3理想与现实的碰撞？糖尿病肾病患者或具有糖尿病肾病风险的人群进行eGFR和UACR监测远远达不到预期1.中国糖尿病肾脏病防治指南（2021年版）.2.PeterBramlage,etal,BMCNephrol.?2021;22:184推荐病程5年以上的1型糖尿病患者及T2DM患者在确诊时就应进行UACR检测和eGFR评估以早期发现DKD，以后每年应至少筛查1次(证据等级B)中国糖尿病肾脏病防治指南（2021年版）一项德国的注册分析，纳入17,649和116,747名1型和2型糖尿病患者。评估在临床实践中医患对指南的依从性仅有一半的糖尿病患者会在每年进行≥1次的eGFR+UACR检测糖尿病肾病的疾病认识不足，早期诊断仍存在问题DKD：糖尿病肾病；CKD：慢性肾脏病；eGFR=估计的肾小球滤过率；UACR=尿白蛋白与肌酐比值1.Ene-IordacheB,etal.LancetGlobHealth.2016May;4(5):e307-19.2.SzczechLA,etal.PLoSOne.2014Nov26:9(11):e110535.目前还未有相关研究数据揭示我国人群DKD的知晓率，国外数据可以作为参考1524例高危人群，只有150例知晓患有慢性肾脏疾病1知晓率~10%早期DKD诊断率<20%一项多中心、观察性、横断面研究于2011年6月28日至2012年2月2日期间在美国的466家初级保健实践中进行。在登记的9339人中，有9307人完成了数据收集以供分析。研究旨在评估T2DM患者的CKD患病率全球12个国家的慢性肾病和心血管风险现状调查研究；高危人群指存在患病风险或已患有慢性肾脏病，高血压，糖尿病或心血管疾病的人群＜50%3.6%亚洲糖尿病联合评估计划（JADE）是一项疾病管理计划，纳入亚洲五国(中国、韩国、越南、印度、菲律宾)近3万例，年龄18岁以上的糖尿病患者，通过电子系统获取所有入选患者的临床特征。在2007年7月至2012年12月期间，对连续登记的患者数据进行分析，旨在探讨亚洲T2DM患者慢性肾病的疾病负担及治疗质量。N=28110，中国患者占66.5%ACEi=血管紧张素转换酶抑制剂；ARB=血管紧张素受体阻滞剂；DKD=糖尿病肾病；HbA1c=糖化血红蛋白；LDL：低密度脂蛋白LukAO,etal.DiabetMed.2016Sep;33(9):1230-9.治疗率风险因素综合达标率启用ACEi/ARB的比例仅为49%他汀类药物比例为53.6%生活方式干预的仅为27.4%降压药物使用比例为58.8%血糖：HbA1c<7%血压：<130/80mmHg血脂：LDL<2.6mmol/L我国及亚洲多国DKD治疗及控制率不容乐观3.6%DKD治疗及控制率不容乐观RAASi是既往药物中唯一经过验证的具有肾脏保护的治疗方法，但其治疗的DKD患者肾病进展风险仍高1.BrennerBMetal.NEnglJMed.2001;345:861–9;2.LewisEJetal.NEnglJMed.2001;345:851–60.IDNT研究21715例合并高血压和肾病的T2DM患者平均随访:2.6年RENAAL研究11513例伴肾病的T2DM患者平均随访:3.4年a相对风险经过血压校正RRR,相对风险下降;ESRD,终末期肾病;RAASi,肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂;T2D,2型糖尿病RAASi治疗后仍存在肾病进展风险RAASi治疗方案存在一定局限性，其实际使用率仍较低中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409.2.CollenMajewski,etal.CurrDiabRep(2016)16:24.3.PeterBramlage,etal,BMCNephrol.?2021;22:184.4.JunM,etal.PLoSONE14(3):e0213192.RAASi获益主要来自于蛋白尿改善1许多患者在接受最大耐受RASi治疗后仍继续进展为ESRD2使用RAASi治疗的患者中随着eGFR水平的恶化，高钾血症的发生率逐渐增加3RAASi治疗方案存在局限性ACEi/ARB实际使用率低4一项德国的注册分析，纳入17,649和116,747名1型和2型糖尿病患者。评估在临床实践中医患对指南的依从性糖尿病肾病治疗新药出现显示具有显著获益，为糖尿病肾病患者带来了希望和变革SinghAK,etal.WorldJDiabetes.?Jul15,2022;?13(7):471-481获益中性有害20002005201020152020200020052010201520202020年以来，多项药物研究结果显示其具有明显的肾脏获益DAPA-CKDFIDELIO-SDKDFIGARO-DKDCREDENCESONAREMPA-KIDNEYIDNTRENAAL4-DPKC-βiTREATASCENDTGF-βiSun-MACROALTITUDEVA-NEPHRON-DBEACONARBSGLT2iMRAERAARB+ACEIDRISTATINEXD临床试验结果已证明SGLT2抑制剂能够降低T2DM患者的肾脏结果风险1.WannerC,etal.NEnglJMed2016;375:323–334;2.NealB,etal.NEnglJMed2017;377:644–657;3.MosenzonO,etal.LancetDiabetesEndocrinol2019;7:606–617;4.PerkovicV,etal.NEnglJMed2019;380:2295–2306;5.CherneyDZI,etal.Diabetologia2021;64:1256–1267a事后终点定义为dSCr伴有eGFR≤45mL/min/1.73m2、KRT或肾性死亡;b探索性终点定义为：eGFR、KRT或肾脏原因死亡减少40%;c探索性终点定义为：eGFR降低≥40%至<60mL/min/1.73m2、ESKD或肾性死亡；dESKD、dSCr或肾脏或心血管疾病死亡的主要复合材料;e探索性终点定义为总体人群中eGFR、慢性肾透析/移植或肾死亡从基线持续下降40%CI,置信区间;DKD,糖尿病肾病;dSCr,血清肌酐倍增;eGFR,估计肾小球滤过率;ESKD,终末期肾病;HR,危险几率;KRT,肾脏替代疗法;RRR,相对风险降低;SGLT2,钠-葡萄糖协同转运蛋白2;T2D,二型糖尿病然而，指南推荐的糖尿病肾病治疗药物使用率仍然很低1.2022ADA指南；2.Kdigo2022ClinicalPracticeGuidelineForDiabetesMangementInChronicKidneyDisease.3.PeterBramlage,etal,BMCNephrol.?2021;22:184.2022ADA指南12022KDIGO指南2推荐SGLT2i(1A)与二甲双胍(1B)共同作为糖尿病合并CKD患者一线治疗药物推荐SGLT-2i作为2型糖尿病合并ASCVD或高危因素、HF和/或CKD患者的初始治疗药物SGLT-2i实际使用率远低于10%3一项德国的注册分析，纳入17,649和116,747名1型和2型糖尿病患者。评估在临床实践中医患对指南的依从性糖尿病肾病患者出现治疗不依从，会增加进展至ESRD的风险Po-YaChang,etal.Medicine(Baltimore).2015Nov;94(47):e2051.一项基于人群的队列研究，使用了来自中国台湾省健康保险研究数据库的数据，包含2001年1月1日至2008年12月31日期间初步诊断为2型糖尿病并接受降糖治疗的1,239,635名患者。研究旨在调查了新诊断的糖尿病患者服药依从性与ESRD风险之间的关系CCI:查尔森合并症指数，根据不同的疾病凶险程度分为4个类别，分别为1分，2分，3分或6分用药不依从会增加终末期肾病的风险慢性肾病患者仍主要在初级保健医疗处就诊，转诊至肾科以及多学科合作就诊比例低1.糖尿病肾病多学科诊治与管理共识专家组.中国临床医生杂志,2020;48(5):522-7.;2.OKenrikDuru,etal.CurrDiabRep.2018Feb19;18(3):14.《糖尿病肾病多学科诊治与管理专家共识》1DKD及其他糖尿病并发症的防治，需要内分泌科、肾内科、心内科、神经内科和眼科等多学科合作，因此，以肾科为主的多学科合作是DKD防治的理想模式对美国肾脏数据系统(USRDS;2007-2012年）中在2012年被诊断为CKD的患者数据进行分析仅30%的CKD患者转诊至肾科治疗，60%的CKD患者就诊于心内科，91%的CKD患者在初级保健医生处就诊CKD3期患者中仅49%就诊于肾科，CKD4期患者中仅67%在诊断后一年就诊于肾科患者比例（%）患者比例（%）慢性肾病患者于各科室就诊情况2总体而言，糖尿病肾病在筛查诊断及干预管理方面仍然存在挑战FrankCBrosius,etal.ClinJAmSocNephrol.2021Oct;16(10):1590-1600.糖尿病肾病筛查监测不足糖尿病肾病早期疾病认识不足经济负担沉重糖尿病肾病控制率不足传统药物RAASi治疗存在不足SGLT2i等新型药物使用未达预期肾科就诊及多学科合作就诊率低目录困局糖尿病肾病管理仍存在未满足需求攻坚全程发力，破开糖尿病肾病管理困局自糖尿病诊断起，糖尿病肾病即“有迹可循”，因此需要早期识别疾病并提高疾病认知GiovannaLeoncini,etal.JNephrol.2020;33(5):949–963.糖尿病肾病进程对糖尿病肾病的认识应该覆盖多方面AlperSonmez,etal.Front.Clin.DiabetesHealthc.2021,2:728320.DKD管理风险因素结局结构改变组织学改变了解病理生理学伴随的风险因素预防的精准医学心血管疾病终末期肾病全因死亡生活质量评估非胰岛素治疗剂的影响新数据及其对临床实践的转化调节DKD进展的辅助技术“尽早发现，及时干预”是改善糖尿病肾病结局的关键AlbertoMartínez-Castelao,etal.ClinicalKidneyJournal,Volume14,Issue1,January2021:5–8,糖尿病肾病进程代谢组学可以用于识别糖尿病肾病代谢特征，可作为糖尿病肾病早期诊断和预后的工具Metabolomicsasatoolfortheearlydiagnosisandprognosisofdiabetickidneydisease.MedResRev.2022;1-27.代谢组学研究流程——从设计到建立特定生物标志物再到个性化医疗尽早发现代谢组学在糖尿病肾病诊断中的应用糖尿病肾病相关的代谢组学标记物蛋白质组学与代谢组学联合起来用于识别糖尿病肾病，可以提高诊断准确性ShijiaLiu,etal.MolMetab.2021Dec;54:101367.识别生物标记物综合分析验证队列综合组学提高了糖尿病肾病诊断的稳定性和准确性1102例患者初级中心血清样品前瞻性健康对照(HC)T2DM(2-DM)DKD-EDKD-ADKD-E:早期DKD，30≤UACR≤300mg/gDKD-A:晚期DKD，UACR＞300mg/g代谢组学探索性队列内部验证：174例患者3个亚组-中心：273例患者蛋白质组学代谢组学蛋白质组学+代谢组学准确性蛋白质组学与代谢组学联合在糖尿病肾病诊断中的应用尽早发现这项研究在4个独立的医疗中心，包括健康成人和诊断为2-DM、早期DKD(DKD-E)和晚期DKD(DKD-A)的患者，收集血清并进行蛋白质组学和大规模代谢组学试验。研究旨在评估血液在监测糖尿病肾病患病和区分其临床状态方面的诊断价值基于肾活检的回顾性和前瞻性队列研究：在伴有蛋白尿的T2DM中，TG/Cys-C比值对糖尿病肾病诊断有一定的预测价值Weietal.BMCNephrology(2022)23:270Logistic回归分析显示TG/Cys-C比值（OR=0.429）是2型糖尿病合并蛋白尿患者发生DKD的保护因素DR（OR=7.054）和SBP（OR=1.041）是2型糖尿病和蛋白尿患者发生DKD的危险因素（P??<0.05）DR:糖尿病视网膜病变;SBP:收缩压在TG/Cys-C比值<2.43的人群中，肾活检病理诊断DKD的比例明显较高，证实TG/Cys-C比值对诊断DKD具有一定的预测价值一项回顾性研究，收集2013年1月至2019年9月在2家医院接受肾活检的2型糖尿病合并蛋白尿患者的临床资料。研究旨在探讨甘油三酯和胱抑素C（TG/Cys-C）比值对DKD的诊断价值TG/Cys-C比值对糖尿病肾病预测的价值TG/Cys-C比值<2.43的患者糖更高尿病肾病诊断更高DKD:糖尿病肾病;NDKD:非糖尿病肾病尽早发现通过精准筛查以确定潜在的病理机制，有助于认识DKD患者群体的遗传和表观遗传多样性，以进行精准治疗JonatanBarrera-Chimal,etal.DiabetesObesMetab.2020Apr;22Suppl1:16-31.精准筛查在糖尿病肾病患者中的应用尽早发现鉴于糖尿病肾病患者的病理生理学存在异质性，并且其基因组和表观基因组具有多样性，基于糖尿病肾病病理机制的个性化治疗可以为特定患者群体设计最合适的药物，从而增加糖尿病肾病延缓进展的成功率尽早强效干预可以改善糖尿病肾病患者预后M.LuizaCaramori,etal.DiabeticKidneyDisease,20227.9年强化治疗组常规治疗组强化治疗组常规治疗组风险人数Steno-2研究始于1993年，纳入160例具有欧洲血统的丹麦T2DM患者，受试者均伴有微量白蛋白尿，按1:1随机分配至常规治疗组（n=80）与强化治疗组（n=80）及时干预STENO-2研究：尽早强效干预可以延长中位生存期生存期生存期随机化后时间（年）近年来随着对糖尿病肾病广泛和深入研究，发掘出更多治疗靶点，药物层出不穷JonatanBarrera-Chimal,etal.DiabetesObesMetab.2020Apr;22Suppl1:16-31.糖尿病肾病治疗靶点及相应药物及时干预尽早使用达格列净，可延迟糖尿病合并慢性肾脏病患者透析时间1.NEnglJMed.2020Oct;383(15):1436-1446,2.DiabetesTher.2021Feb;12(2):499-508,DAPA-CKD是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，纳入伴或不伴2型糖尿病的慢性肾脏病2-4期白蛋白尿升高患者4304例，评估在标准治疗基础上加用达格列净10mg/天的效果。该研究主要复合终点是肾功能恶化或死亡风险（定义为eGFR下降≥50％，进展至终末期肾脏病或心血管或肾脏原因导致死亡的复合终点）达格列净延缓eGFR下降速度及时干预而对于糖尿病肾病治疗与管理，多学科合作是目前的大势所趋JoshuaJNeumiller,etal.AdvChronicKidneyDis.2021Jul;28(4):318-327.2.糖尿病肾病多学科诊治与管理共识专家组.中国临床医生杂志,2020,48(5)初诊的糖尿病患者尿蛋白阳性或GFR下降肾病科区分DKD、NDKD、或DKD合并NDKD临床诊断、活肾活检病理诊断多学科联合诊治和管理每3个月1次多学科联合门诊随访每6个月1次系统性检查、评估和治疗多学科管理、定期想提醒评估和诊治多学科专家组糖尿病肾病多学科诊治和管理流程2多学科协作诊疗糖尿病肾病患者进行多学科管理可以改善多重结局PingMinChen,etal.AmJMed.2015Jan;128(1):68-76.研究纳入1382名慢性肾脏病患者（44%合并糖尿病），慢性肾脏病3B-5期，在肾脏科门诊就诊。使用年龄、性别、慢性肾脏疾病分期和糖尿病作为变量，592名多学科护理与614名非多学科护理患者相匹配。主要结局是长期肾脏替代治疗和死亡率。次要结局包括生化指标和血压的变化、感染住院、心血管事件和长期透析的紧急开始。比较了每年的医疗费用。累积发生率随访时间（年）非多学科护理组多学科护理组多学科护理组肾脏替代治疗的累积发生率显著更低糖尿病肾病患者入院情况紧急开始肾脏替代治疗患者比例多学科协作诊疗P<0.001荟萃分析显示，糖尿病肾病进行多学科管理可显著改善HbA1c和eGFR1.NancyHelou,etal.JBIDatabaseSystemRevImplementRep.2016Jul;14(7):169-207.2.PingMinChen,etal.AmJMed.2015Jan;128(1):68-76.荟萃分析显示，与标准常规护理相比，多学科护理与HbA1c改善具有统计学优势1多学科护理组的eGFR年下降率明显较慢（-2.57vs-3.74mL/min/1.73m?2，P?=0.021）P=0.021eGFR年下降率研究纳入1382名慢性肾脏病患者（44%合并糖尿病），在肾脏科门诊就诊。使用年龄、性别、慢性肾脏疾病分期和糖尿病作为变量，592名多学科护理与614名非多学科护理患者相匹配。主要结局是长期肾脏替代治疗和死亡率。次要结局包括生化指标和血压的变化、感染住院、心血管事件和长期透析的紧急开始研究纳入了三项RCT，患者人群为被诊断患有1型或2型糖尿病和慢性肾病的18岁及以上的成年人。评估多学科干预与DKD患者门诊环境中的常规标准护理进行比较的研究多学科管理对HbA1c的影响多学科管理对eGFR的影响多学科协作诊疗糖尿病肾病患者进行多学科管理可以显著降低治疗费用PingMinChen,etal.AmJMed.2015Jan;128(1):68-76.多学科护理患者每年净节省为1931美元研究纳入1382名慢性肾脏病患者（44%合并糖尿病），慢性肾脏病3B-5期，在肾脏科门诊就诊。使用年龄、性别、慢性肾脏疾病分期和糖尿病作为变量，592名多学科护理与614名非多学科护理患者相匹配。主要结局是长期肾脏替代治疗和死亡率。次要结局包括生化指标和血压的变化、感染住院、心血管事件和长期透析的紧急开始。比较了每年的医疗费用。多学科管理对糖尿病肾病医疗费用的影响vs非多学科管理，P<0.001多学科协作诊疗一项瑞士研究显示，糖尿病肾病患者进行多学科自我管理支持可以改善生活质量NancyHelou,etal.JClinMed.2020Jul8;9(7):2160.UC:标准护理MSMP:低血糖自我管理支持本研究通过生活质量使用糖尿病依赖生活质量审计(ADDQoL)测量进行评估，这是一种自我管理的问卷，包含19个项目，涵盖生活质量的三个不同维度:目前的生活质量、糖尿病对生活质量的影响以及糖尿病对生活领域的影响，包括社会生活、身体健康、自信、动机、对未来的感觉、对他人的依赖和生活条件.评分越高生活质量越好UC由全科医生、肾病专家和/或糖尿病专家进行随访，包括每3个月对肾病专家和糖尿病专家进行一次随访MSMP由全科医生、肾病学家和/或糖尿病学家进行相同的随访，但由高级执业护士(APN)、专门从事糖尿病护理的护士和临床营养师提供额外的护理。APN确保在需要时转诊给物理治疗师、药剂师、社会工作者和其他医疗保健