018第十八章有机合成基础

第十八章有机合成基础18.1碳架的构建

一、碳-碳键的形成

二、碳碳双键的形成三、碳-碳键和官能团的同时形成

四、碳环和杂环的形成

五、碳链的缩短18.2官能团的导入和互相转变

一、官能团的导入

二、官能团的互相转变18.3官能团的保护、占位和导向

一、官能团的保护

二、官能团的占位

三、官能团的导向18.4构型的控制

一、Z-E构型的控制

二、构型的保护和构型的翻转

三、烯键上的立体选择性反应

四、杂原子螯合效应控制立体选择性18.5合成路线的推导18.6绿色有机合成基础一、原子经济性反应和高选择性反应

二、设计理想的合成路线

三、设计安全有效的优质有机产品

四、无毒无害的原料和可再生原料

五、无毒无害的反应介质

六、高选择性易回收的催化剂

有机合成(organicsynthesis)：

由简单的有机化合物和无机试剂通过一系列有机反应制备结构较复杂的有机化合物的过程。第十八章有机合成基础

有机化合物，即目标分子(targetmolecule,简称TM)的结构包括碳架、官能团的种类和位置以及分子的构型。

良好的合成路线：步骤少，产率高，中间产物和最终产物都易于提纯，并且原料易得、价格便宜。18.1碳架的构建

一、碳—碳键的形成亲核性碳

亲电性碳

碳-碳键的形成反应是增长碳链建立碳架的基础。有机化学中，大多数反应是共价键异裂的离子型反应，因此亲核性碳(电子给予体)和亲电性碳(电子接受体)之间结合是形成碳-碳键的最基本的反应。亲核性碳：有机金属化合物(RMgX、RLi等)中与金属相连的碳原子、羰基化合物烯醇盐的α-碳原子、活性亚甲基化合物在碱性条件下的亚甲基碳原子、烯胺的α-碳原子、氰离子、末端炔碳原子以及富电子芳环碳等。亲电性碳：卤代烃、磺酸酯和环氧化合物中与杂原子相连的碳原子、羰基碳原子、α,β-不饱和羰基化合物中的β-碳原子等。

1、亲核取代

卤代烃、磺酸酯等与碳负离子(或潜在的碳负离子)的亲核取代反应。例如：卤代烃的氰化反应(§8.3)，炔化钠的烃化(§4.2)，烯胺的烃化反应(§10.2)，碱性条件下的活性亚甲基化合物的烃化反应(§13.4)等。

2、亲核加成

碳负离子(或潜在的碳负离子)与醛酮或羧酸衍生物的羰基的亲核加成反应，例如：格氏试剂(RMgX)、有机锂试剂(RLi)、有机锌试剂(如BrCH2COOEt)、氰离子等与醛酮的亲核加成反应(§10.2);羟醛缩合(§10.3，§14.1)、克莱森缩合(§13.4)、安息香缩合反应(§10.6)等。

3、共轭加成

碳负离子(或潜在的碳负离子)与α,β-不饱和羰基(包括硝基、氰基等)化合物的共轭加成(迈克尔加成反应)，例如：格氏试剂(RMgX)、氰离子、烯胺、碱性条件下的活性亚甲基化合物与α,β-不饱和羰基(包括硝基、氰基等)化合物的迈克尔加成反应(§13.4)等。

4、芳环上的亲电取代反应

碳正离子(或潜在的碳正离子)进攻芳环引起的亲电取代反应，例如：Friedel-Crafts烃化和酰化反应、氯甲基化反应(§6.3,§9.5,§15.2)、质子化的羰基化合物与活泼芳烃的缩合反应(§10习题10.10)等。

5、还原偶联反应

酯的偶姻缩合(acyloincondensation)反应：醛、酮在的还原偶联反应：

6、钯催化交叉偶联反应(a)Heck反应卤代芳烃或芳香族磺酸酯与烯烃或乙烯基化合物在钯配合物(常用醋酸钯加三苯基膦或Pd(PPh3)4催化下形成碳-碳键的偶联反应。赫克-根岸英一-铃木章(Heck-Negishi-Suzuki)提供了芳环与烯键偶联的方法获2010年Nobel化学奖

X=Cl、Br、I、—OSO2R;Z常为Ph、CN、CO2R、COR等吸电子基团，R＝芳基，烯基。B:代表碱。反应物烯键的构型保留在产物中。分子中其它官能团如醛酮的羰基、羟基、酯基、硝基、氰基等对反应没有影响。(b)Suzuki反应X=Cl、Br、I、—OSO2R;R=芳基，烯基。B:代表碱。反应条件和Heck反应相似。Suzuki反应的产物也具有立体专一性。卤代芳烃或芳香族磺酸酯与芳基或乙烯基硼酸或硼酸酯在钯配合物催化下形成碳-碳键的偶联反应。有机硼酸和硼酸酯可由格利雅试剂或有机锂试剂与烷基硼酸酯制备：

二、碳碳双键的形成1.维悌希反应和HWE反应形成碳碳双键，同时增长碳链(§14.8)。2.诺文格尔缩合反应:活性亚甲基化合物在弱碱催化剂存在下与醛酮脱水缩合生成α,β-不饱和羰基化合物，形成碳碳双键，同时增长碳链(§13.4)。3.烯烃复分解反应(olefinmetathesis)形成碳碳双键，同时增长碳链(§5.5)4.利用消去反应也能形成碳碳双键，不过它们是官能团转变反应(§8.3,§9.2,§14.3)。5.炔烃在Lindlar钯催化加氢下选择性生成烯烃(§4.2)。

三、碳—碳键和官能团的同时形成的反应

1、官能团在相邻碳原子

（§10.2）安息香缩合（§10.6）（§10.4）

2、官能团在1,3-位碳原子

羟醛缩合(§10.3)列弗尔马茨基反应(§13.2)克莱森缩合（§13.4）

3、官能团在1,4-位碳原子

丙二酸酯合成法和乙酰乙酸乙酯合成法(§13.4)及烯胺与α-卤代羰基化合物或环氧化物反应

4、官能团在1,5-位碳原子

（迈克尔加成反应,§13.4）烯胺与α,β-不饱和羰基化合物亦可。

四、碳环和杂环的形成

环化反应：从链状化合物转变为环状化合物。分两类：一、双官能团链状化合物前体分子内反应（如二元羧酸酯分子内克莱逊缩合）；二、两个或多个非环前体分子之间两点或多点反应实现环合(如环加成反应)。如环化反应生成碳-碳键即形成碳环，如同时生成碳杂原子键即形成杂环。

1、碳环的形成

(1)分子内亲核和亲电反应成环分子内亲电取代：分子内克莱逊缩合成环(Dieckmann缩合反应）：分子内羟醛缩合反应成环：鲁滨逊成环(Robinsonannulation)反应:羟醛缩合迈克尔加成分子内克莱森缩合迈克尔加成(2)

RCM(RingClosingMetathesis)关环反应——可以生成各种大小的环烯烃(§5.5)。(3)环加成反应——[2+2]环加成反应生成四元环化合物(§5.5)。[4+2]环加成反应(Diels-Alder反应)生成六元环化合物(§4.5)。

(4)碳烯与烯键的加成反应——碳烯与烯键的加成反应和Simmons-Smith反应生成三元环化合物(§5.5)。(5)双羰基化合物分子内还原偶联

2、杂环的形成

碳-碳键形成：碳亲核试剂(烯醇、烯醇负离子、烯胺等)对羰基碳的亲核加成或对α,β-不饱和羰基化合物的迈克尔加成或对饱和碳原子上卤素等易离去基团的亲核取代。碳-杂原子键的形成：带未共用电子对的N(或S、O)原子对羰基碳的亲核加成或对饱和碳原子上卤素等易离去基团的亲核取代。例1：亲核加成形成C-N键亲核加成形成C-N键亲核取代形成C-C键亲核加成形成C-N键例2：迈克尔加成形成C-C键亲核加成形成C-N键例3：例4：例5：尿素巴比妥酸硫酸胍盐4,6-二甲基嘧啶-2-胺例6：例7：苯肼1,3,5-三苯基吡唑2,4,5-三苯基咪唑

五、碳链的缩短(1)烯键、炔键的氧化断裂(§3.4,§4.2)、芳烃侧链的氧化(§6.3)、邻二醇和邻二羰基及α-羟基羰基化合物的氧化断裂(§9.2)等。(2)甲基酮的卤仿反应生成少一个碳原子的羧酸(§10.3)。(3)酰胺的霍夫曼重排生成少一个碳原子的伯胺(§12.6)。(4)拜耳-魏立格氧化转化酮为酯(§10.4)，然后水解。(5)α或β-酮酸的氧化分解或脱羧(§13.3)。18.2官能团的导入和互相转变

一、官能团的导入饱和碳原子上官能团的导入常通过卤代反应导入卤素，然后再转变成其它官能团。

例如烷烃的卤化，烯烃、烷基芳烃、醛酮和羧酸的α-卤代。芳环上官能团的导入常通过硝化、卤化、磺化、傅-克酰化、氯甲基化等亲电取代反应。烷基芳烃的侧链氧化可导入羧基。卤代烃和醇通过取代反应互相转变:(2)烯烃和卤代烃或醇通过烯键的亲电加成反应和β-消去反应互相转变：

1、氧化程度相同的官能团

二、官能团的互相转变(3)通过芳基重氮盐的取代反应(§14.4)和芳环上的亲核取代反应(§14.1)。(4)羧酸、羧酸衍生物通过亲核加成-消去反应互相转变(§12.5)：

2、氧化程度不同的官能团——转变通过氧化还原反应实现。醛酮酰卤酯酰胺羧酸腈亚胺硝基化合物卤代烃LiAlH4醇醇醇醇胺醇胺胺(a)烃NaBH4醇醇－(b)－－－胺－－BH3·BMS醇醇－－胺醇胺－－－还原剂反应物氢化物的还原产物(a)脂肪族硝基化合物还原为胺，芳香族硝基化合物还原为氢化偶氮化合物。(b)反应速度很慢，加Lewis酸如AlCl3加速反应，产物为醇。钯炭(Pd/C)等催化加氢还原时，可实现选择性氢化。常见基团催化氢化从易到难的大致次序(括弧内为氢化产物)为：注意试剂的反应选择性。例如PCC试剂氧化不饱和伯醇的羟基为醛基，而不氧化碳碳重键(§9.2)，金属氢化物硼氢化钠和氢化锂铝还原不饱和醛酮的羰基为羟基，而不还原碳碳重键(§10.4)。18.3官能团的保护、占位和导向

一、官能团的保护理想的保护基(protectinggroup)必须满足三个基本条件：(1)导入时反应条件温和、选择性好、产率高；(2)导入后能承受其他官能团希望进行的反应；(3)除去保护基时反应条件温和、不发生重排和异构化等副反应。羟基保护基结构式缩写除去方法

Benzyl苄基PhCH2O-BnPd/C,H2t-Butyl叔丁基(CH3)3CO-tBu

HCl,HBr,CF3CO2H

Trimethylsilyl三甲基硅基(CH3)3SiO-TMSCH3CO2H,

TBAFt-Butyldimethylsilyl叔丁基二甲基硅基(CH3)3C(CH3)2SiO-TBS,TBDMSCH3CO2H,CF3CO2Ht-Butyldiphenylsilyl叔丁基二苯基硅基(CH3)3CPh2SiO-TBDPSHCl,TBAFAcetyl乙酰基CH3COO-AcK2CO3,NH3,Et3NBenzoyl苯甲酰基PhCOO-BzNaOH,Et3NTetrahydropyranyl四氢吡喃

THPCH3CO2H,HCl

醛酮羰基用缩醛和缩酮保护，酸性条件下水解除去(§10.2)。氨基保护基结构式缩写除去方法

Benzyl苄基PhCH2N-BnPd/C,H2t-Butoxycarbonyl叔丁氧羰基(CH3)3COCON-Boc

HCl;CF3CO2H

Benzyloxycarbonyl苄氧羰基PhCH2OCON-Cbz,ZPd/C,H2Acetyl乙酰基CH3CON-AcNaOHBenzoyl苯甲酰基PhCON-BzNaOHFluoren-9-ylmethoxycarbonyl芴-9-甲氧羰基FmocEt2NH,四氢吡啶

羧基常通过酯化形成甲酯、乙酯、叔丁酯等保护，碱性或酸性水解解除保护。

二、官能团的占位

在有机合成中，为了避免在某一活泼位置引入不需要的基团，反应前先在此位置引入某一特定的官能团，反应后将其除去。

三、官能团的导向

在芳香族化合物的合成中，由于定位效应的影响，有时不能用直接的方法把所需的官能团引入指定位置，这时必须先引入一个合适的基团，发挥定位作用后再把它除去。18.4构型的控制

一、Z-E构型的控制非末端炔键用LiAlH4和Na-NH3(l)还原一般得到E-构型烯键；催化加氢得到Z-构型烯键(§4.2)。

HWE反应主要得到E-构型烯键(§14.8)。

Heck和Suzuki反应(§18.1)中，Diels-Alder反应等环加成反应(§4.5)中原料中烯键的构型保持在产物中。

二、构型保持和构型翻转

仲醇用氯化亚砜氯代时，反应是SNi机理，产物的构型保持；用吡啶催化时，反应为SN2机理，构型翻转。

SN2机理(如Mitsunobu反应)的亲核取代反应中，产物的构型发生翻转。Nu可以是羧酸、醇、酚、胺、硫醇、卤离子等

三、烯键上的立体选择性反应顺式加成反式加成顺式加成顺式加成顺式加成反式开环

四、杂原子螯合效应控制立体选择性

烯键、羰基等反应中心附近有含杂原子的官能团，常和某些试剂形成螯合环，从而导致反应具有对映或非对映选择性。Simmons-Smith反应：

五、底物手性控制立体选择性当反应底物分子中邻近反应中心存在手性单元时，由于手性诱导(chiralinduction)，反应具有立体选择性。Cram规则没有手性的反应底物可导入手性辅基控制反应的非对映或对映选择性：Evans手性辅基手性辅基可回收循环

六、手性催化剂控制立体选择性

运用手性配合物催化是实现非对映体选择性和对映选择性最有效并发展最快的方法：反应构型可以预测。如Sharpless环氧化反应(§9.7)、不对称氢化反应(§7.11)。18.5合成路线的推导逆向合成分析(retrosyntheticanalysis):

结构比较复杂的目标分子的合成路线的推导一般从目标化合物开始，通过对化学键合理的“切断”和官能团的“逆向变换”，逐步倒推到简单的有机原料的倒推过程。科里(Corey)创建有机合成的逆合成分析法获

1990年Noble例1：式中波纹线表示切断(disconnection,简写作dis)

共价键被切断后得到两种分子片断，叫做合成子(synthon)，与合成子作用相当的试剂和原料称为合成子的合成等价物。合成:逆向官能团变换：只变更官能团的种类或位置而不改变碳架的变换。主要包括逆向官能团的互换(functionalgroupinterconversion，FGI)和逆向官能团添加(functionalgroupaddition，简写作FGA)。官能团变换的目的：(1)为了便于作逆向切断，将目标分子上原有不合适的官能团变换成合适的官能团，或者添加必需的官能团。(2)为了提高区域选择性或立体选择性，在碳架适当的位置添加致活、导向、阻断等基团。例2：合成:例3：合成:例4：合成:例5：合成:例6：抗忧郁药氟西汀(Fluoxetine)合成:18.5绿色有机合成基础绿色化学的要求：任何化学过程，包括使用的原料、溶剂、催化剂、应用的化学反应、化工过程以及最终产品，对人类的健康和生态、资源、环境的可持续发展都应该是友好的。高选择性可回收催化剂无毒无害溶剂绿色有机合成反应过程无毒无害原料，可再生原料反应物安全有效优质有机产品：高效、低毒、可降解或产物可再利用原子经济性和高选择性反应理想的合成路线反应路线设计绿色化学有机合成的主要内容和任务概括为：

一、原子经济性反应和高选择性反应1991年，Trost提出“原子经济性(atomeconomy)”，要求：原料和试剂分子的原子最大限度地结合到产物分子中，以达到减少以至无废弃物产生的目的。预期产物的相对原子质量生成物质的相对原子质量总和原子经济性可用原子利用率来衡量：甲醇羰基合成法生产醋酸(§12.7)，催化加氢(§3.4)，狄耳斯-阿尔德反应等周环反应(§4.5)，克莱逊重排(§9.6)，迈克尔加成(§13.4)等反应都是原子利用率100%的原子经济性反应。近年发展的烯烃复分解反应(§5.5)仅排放副产物乙烯，并易于回收利用，因而也是具有发展潜力的原子经济性反应。原子利用率

=×100%二、设计理想的合成路线抗炎药布洛芬(ibuprofen)

：老工艺：5步，原子利用率40%新工艺：3步，原子利用率99%三、设计安全有效的优质有机产品菊酯农药氟硅菊酯(silafluofen)(硅白灵)苯甲酸脲类农药除虫脲(hexaflumuron)低毒农药：可生物降解的聚合物：聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚羟基丁酸酯(PHB)和聚羟基戊酸酯(PHV)等(§13.1)及它们的共聚物。四、无毒无害的原料和可再生原料

1.例如用无毒的碳酸二甲酯代替有毒的光气和硫酸二甲酯，用无毒的碳酸乙叉酯代替有毒的2-氯乙醇、2-溴乙醇作羟乙基化试剂(§12.7)。尽可能采用空气或氧气或者双