复发性小细胞肺癌治疗进展

复发性小细胞肺癌治疗进展复发性SCLC概述复发性SCLC化疗进展复发性SCLC免疫、靶向治疗进展主要内容小细胞肺癌(SCLC)特点GustafssonBI,etal.Cancer2008;113:5-21.1、占所有肺癌的15%～20%，2、发病与吸烟密切相关3、倍增时间短、恶性度高、全身转移早4、对化放疗敏感，近期疗效好；治愈率低，预后差局限期病变局限于一侧胸腔，包括对侧纵隔和同侧锁骨上淋巴结转移，病变能够被纳入一个放疗治疗野内的Ⅰ期和Ⅱ期SCLC广泛期病变超出一侧胸腔，包括对侧肺门和锁骨上淋巴结转移、恶性胸腔、心包积液或血行转移的病变，还包括同一肺叶或不同肺叶多个病灶的Ⅲ期和Ⅳ期SCLC小细胞肺癌分期目前临床上常常结合AJCC的TNM分期标准进行分期SCLC全程治疗策略以化疗和放疗为主，手术仅适用2~5%的I期患者，EP为一线标准局限期SCLC通过根治性化疗、放疗或手术，治疗的目标是达到临床治愈，但复发或远处转移更常见，5年生存率仅为10％广泛期SCLC以化疗缓解患者临床症状、延长患者生命为目标，但极少数能长期生存，5年生存率仅为2％NCCNv2016.1SCLC

复发性SCLC一线化疗结束

一线化疗后3个月

原发耐药

继发耐药

敏感耐药难治或耐药性复发

RR<10%一线化疗后6个月

敏感性复发≥RR25%OverallSensitiveRefractoryPN1692912780mOS6.77.75.4P=0.0035ORR17.90%27.70%14.80%P=0.0001OR2.2(1.5-3.3)-P=0.001复治SCLC的一项荟萃分析Owonikoko,etal.JTO2014;7(5)866-872

总生存的单、多因素分析复发性SCLC概述复发性SCLC化疗进展复发性SCLC免疫、靶向治疗进展主要内容一项1999年的III期随机临床研究，比较了在一线化疗60天后复发的小细胞肺癌患者中分别应用拓扑替康或CAV方案（

环磷酰胺、阿霉素、长春新碱），结果显示两组有效率(24.3%vs.18.3%)和中位生存期相似(25vs.24.7weeks)，但拓扑替康组具有更好的安全性。另一项2006的III期临床研究显示，和最佳支持治疗相比，应用拓扑替康可延长中位生存期(26vs.14weeks).JClinOncol1999;17:658-667.JClinOncol2006;24:5441-5447.以O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶作为一个潜在的生物标志物来评价替莫唑胺治疗复发的敏感性或难治性小细胞肺癌的II期临床试验

1-2线失败年龄>18岁KPS评分>60无症状脑转移有脑膜转移或21天内接受过放化疗的排除入组.入排条件主要终点ORR（CR+PR）其他终点OSTTP

安全性

标记物替莫唑胺(75mg/㎡/d，21/28)分别免疫组化和PCR方法检测MGMT启动子甲基化状态研究设计

目的:评估替莫唑胺（75mg/㎡/d，21/28）治疗复发小细胞肺癌（SCLC）的疗效ClinCancerRes;18(4)February15,2012试验流程敏感组（一线治疗结束后超过2个月复发）难治组（一线治疗期间复发或一线治疗结束后2个月内复发）ClinCancerRes;18(4)February15,20121:3患者基线特征除了1名例外的患者，其余患者既往一线化疗方案为：依托泊苷联合铂类。个别患者进行了手术切除。术前使用紫杉醇联合卡铂新辅助治疗，术后使用依托泊苷联合顺铂辅助治疗；二线治疗方案包括：依托泊苷联合铂类的二次用药方案（12例），拓扑替康单药（8例），拓扑替康联合制剂方案（3例），环磷酰胺、阿霉素和长春新碱的三联方案（3例），紫杉类方案（2例），SNS-595方案（1例）和舒尼替尼方案（1例）；脑转移在入组时确诊。ClinCancerRes;18(4)February15,2012研究结果48例敏感组患者中有1例CR和10例PR，客观缓解率是23%。16例难治组患者中有2例PR，客观缓解率是13%。总体缓解率为20%该方案作为二线治疗方案时客观缓解率为22%，作为三线治疗方案时客观缓解率为19%，二者没有统计学差异在两个队列中，24例颅内转移病灶患者中有38%的脑转移患者得到了CR和PR。颅内缓解率与全身缓解率是有对应关系的ClinCancerRes;18(4)February15,2012A、B为敏感复发组，C、D为难治复发组研究结果ClinCancerRes;18(4)February15,2012MGMGT分析ClinCancerRes;18(4)February15,2012安全性3/4级血液学不良反应中血小板减少和中性粒细胞减少症的发生率为14%（9例）ClinCancerRes;18(4)February15,201221天替莫唑胺试验结论替莫唑胺对于复发性SCLC安全有效，尤其是对于脑转移癌的SCLC替莫唑胺的疗效可能与SCLC的MGMT甲基化状态有关ClinCancerRes;18(4)February15,2012以6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶评价替莫唑胺5天剂量方案治疗复发小细胞肺癌的临床试验LungCancer.2014Nov;86(2):237-40

1-2线失败年龄>18岁KPS评分>60无症状脑转移有脑膜转移或21天内接受过放化疗的排除入组入排标准替莫唑胺(200mg/㎡/d，5/28)分别免疫组化和PCR方法检测MGMT启动子甲基化状态免疫组化检测MGMT表达主要终点

ORR（CR+PR）其他终点OSTTP

安全性

标记物

研究设计目的：评估替莫唑胺(200mg/㎡/d，5/28)治疗复发小细胞肺癌（SCLC）的安全性及疗效LungCancer.2014Nov;86(2):237-40患者基线特征LungCancer.2014Nov;86(2):237-40安全性5位患者出现了治疗相关的3-4级毒性(除外淋巴细胞减少症）LungCancer.2014Nov;86(2):237-40疗效分析部分缓解率（PR）为12%[3/25;95%CI:3–31%],2位难治性SCLC和1位敏感性SCLC患者达到了PR，8位患者达到疾病稳定（SD），DCR44%

在8位脑部有靶病灶的的患者中，1位PR，4位脑部病灶稳定,[50%,95%CI:16–84%],DCR62.5%中位疾病进展时间（TTP）1.8月[95%CI:0.9–3.5months]中位生存期5.8月[95%CI:3.3–9.8months]，1年生存率26%[95%CI:11–45%]LungCancer.2014Nov;86(2):237-40MGMT分析在13位可进行MGMT表达免疫组化检测的患者中，1位(8%)MGMT未表达，并达到了PR。在8位可进行PCR检测MGMT启动子甲基化患者中，7位启动子甲基化，其中1位达到PR[14%,95%CI:0–40%]。

LungCancer.2014Nov;86(2):237-405天替莫唑胺试验结论5天方案和21天方案毒性相比，5天方案非血液学毒性更低，无3-4级的疲乏和皮疹；2个方案贫血和中性白血球减少症发生比例类似；尽管5天方案的血小板减少症比例更高，但持续时间更短且没有影响进一步治疗。5天方案和21天方案的缓解率是相似的（12%[95%CI:3–31%]vs20%[95%CI:11–32%]），和其他复发性SCLC研究也是类似的。21天方案的敏感性SCLC患者比例更高(75%vs64%)可能导致缓解率的差异。基于以上，作者更推荐5天方案。LungCancer.2014Nov;86(2):237-40氨柔比星洛铂长春氟宁贝洛替康苯达莫司汀吡铂卡巴他赛沙戈匹隆氨柔比星被认为是最具前景的化疗新药洛铂是我国拥有自主知识产权新药已经报道的化疗新药化疗新药研究，寻求突破氨柔比星vs拓扑替康二线治疗SCLC的Ⅲ期研究入组标准(n=637)SCLC局限期或广泛期敏感或难治性（一线化疗结束后≥90天进展或＜90天进展，且对一线治疗有反应）化疗过1周期ECOGPS0-1氨柔比星IV40mg/m2D1-3,q3w(n=424)拓扑替康IV1.5mg/m2D1-5，q3w(n=213)R2:1主要终点：OS次要终点ORRRFSTTPQOL安全性SparsePK分层因素敏感性vs.难治性局限期vs.广泛期vonPawelJ,etal.JClinOncol.2014Nov10vonPawelJ,etal.JClinOncol.2014Nov10氨柔比星N=424(%)拓扑替康N=213(%)HRp值ORR31.1(132)16.9(36)2.2230.0001CR1.7(7)0.5(1)PR29.5(125)16.4(35)SD38.9(165)44.6(95)PD16.5(70)20.7(44)研究结果——ITT人群敏感复发人群难治/耐药人群研究结果——分层分析OSvonPawelJ,etal.JClinOncol.2014Nov10氨柔比星(N=408)拓扑替康(N=197)P血液学毒性贫血65(15.9)60(30.5)<0.001粒缺性发热38(9.3)7(3.6)0.003白细胞减少62(15.2)43(21.8)0.044中性粒细胞减少168(41.2)105(53.3)0.004血小板减少86(21.1)107(54.3)<0.001非血液学毒性呼吸困难18(4.4)13(6.6)0.253乏力43(10.5)24(12.2)0.546低钠血症21(5.1)11(5.6)0.822感染64(15.7)19(9.6)0.430肺炎27(6.6)6(3.0)0.070研究结论：氨柔比星二线治疗SCLC有效且安全性较好。与拓扑替康比较，SCLC接受氨柔比星二线治疗仅提高了有效率并没有明显生存获益。难治/耐药病人接受氨柔比星二线治疗生存期优于拓扑替康。研究结果——3/4级血液学毒性vonPawelJ,etal.JClinOncol.2014Nov10洛铂/依托泊苷与顺铂/依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌

有效性及安全性的动态随机、平行对照、多中心临床研究R初治ED-SCLC18-70岁病理证实为SCLC广泛期PS：0-1(N=234)EL组（n=121）LBP：30mg/m2d1VP-16：100mg/m2d1-3EP组（n=111）DDP：80mg/m2d1VP-16：100mg/m2d1-321天1周期，最多6周期主要研究终点：PFS次要研究终点：OS、RR、DCR、安全性评估、生活质量探索性研究：循环肿瘤细胞（CTCs）的水平与SCLC疗效和预后的关系两组基线特征相似1:1

中国，14家研究单位YingCheng，2014ASCOAbstract7595.结果EL组：5.17个月EP组：5.79个月HR=1.242,95%CI0.901−1.712;P=0.1821EL组：12.52个月EP组：11.56个月HR=0.868,95%CI：0.650−1.160;P=0.3383PFSOSEL(N=117)EP(N=105)PRR（%）53.8567.620.0401DCR（%）85.4786.670.8480YingCheng，2014ASCOAbstract7595.安全性分析

EL组（%）EP组（%）P任何级别Ⅲ/Ⅳ级任何级别Ⅲ/Ⅳ级任何级别Ⅲ/Ⅳ级所有事件44.635.7969.3715.320.00020.0188肾毒性2.48-11.71-0.0079-胆红素升高24.799.0936.9411.710.04750.5265恶心22.310.8342.342.70.00120.3514呕吐14.050.8335.1411.710.00020.0005食欲下降6.61-16.22-0.0229-呃逆0.00-6.31-0.0052-疲乏10.740.8322.520.900.02041.0000白细胞减少89.2633.8889.1933.331.00001.0000中性粒细胞减少78.5164.4685.5973.870.17590.1553贫血79.3423.1478.3815.320.87340.1390血小板减少52.0728.9341.4410.810.11540.0006SAE：EL组：8例；EP组：7例；发生率分别为6.61%和6.31%，P=1.0000EL组没有因SAE导致死亡，治疗相关的SAE为血小板减少；EP组因SAE死亡1例，与治疗不相关，治疗相关的SAE为中性粒细胞减少。YingCheng，2014ASCOAbstract7595.研究结论与EP方案相比，EL方案安全性更好；EL方案总体不良反应发生率及发生程度明显低于EP方案，差异有统计学意义；非血液学毒性方面：EL方案的肾毒性、恶心、呕吐、乏力等发生率明显低于EP方案；血液学毒性方案：除血小板下降外，其他发生率基本一致。EL方案对生活质量的改善明显好于EP方案EL方案可作为中国ES-SCLC广泛期小细胞肺癌一线治疗可选择的方案之一，同时EL方案在SCLC中的疗效和安全性仍然需要通过更广大的人群包括老年病人、肾功能异常的人群进行验证。YingCheng，2014ASCOAbstract7595.目前在研的治疗SCLC化疗新药药物类别/机制期别研究编号CRLX101将小分子化疗药喜树碱和一个β-环糊精-聚乙二醇聚合物共价连接起来的纳米药物IINCT01803269EtirinotecanPegol(NKTR102)拓扑异构酶Ⅰ抑制剂共轭聚合物类似物IINCT01876446TAS-102口服核苷类抗肿瘤药物，由三氟胸苷（FTD）和胸苷磷酸化酶（TP）抑制剂组成IINCT01904253Lurbinectedin(PM01183)四氢异喹啉家族的新合成药物，能够与DNA小沟结合并诱导DNA断裂和转录停滞INCT01831089CPI-613诱导丙酮酸脱氢酶（PDH）的肿瘤特异性抑制-NCT01931787复发性SCLC概述复发性SCLC化疗进展复发性SCLC免疫、靶向治疗进展主要内容复发性SCLC免疫治疗T细胞第一信号：MHC-Ag-TCR（+）（-）免疫抑制信号：CTLA-4和PD1针对CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫检测点的抗体获得了较好的效果免疫治疗：CheeckMate032:ninolumab+ipilimumab治疗复发SCLC的I/II期研究既往接受过含铂方案的一线治疗后疾病进展的SCLC(N=128)未根据PD-L1表达进行选择Nivo1mg/kgiv2w/次（N=40）Nivo1mg/kg+Ipilimumab1mg/kgiv3w/次*4（N=41）Nivo1mg/kg+Ipilimumab13mg/kgiv3w/次*4（N=38）Nivo3mg/kg+Ipilimumab1mg/kgiv3w/次*4（N=38）首要研究终点：ORR,次要研究终点：安全性，探索性终点：PFS,OS，生物标记物分析Nivo3mg/kgiv2w/次ASCO2015Abstract37503疗效评估双药联合疗效更加ASCO2015Abstract37503修改自JoshiM,etal.AdvExpMedBiol.2013;779:385-404抗血管生成药物研究最广泛的领域已经开展SCLC研究的靶向药物贝伐珠单抗联合化疗治疗初治ES-SCLC

的随机Ⅱ/Ⅲ期研究：IFCT-0802PE：顺铂依托泊苷PCDE：顺铂+环磷酰胺+表阿霉素+依托泊苷主要终点：化疗4周期后持续对肿瘤缓解的患者比例次要终点：PFS,OS,生物标志物，安全性，生活质量(LCSS)PujolJ-L,etal.2014ASCOAbstract7505.PS0-1PS2策略APEPE策略BPCDEPECTCTCTCTCTCTCR/PRN=74PD/SDPCICTCT无PCICTCTR分层因素PS肝转移性别策略AvsB研究中心贝伐珠单抗7.5mg/kgq3w;直到PD终点入组标准ED-SCLC(VALG)PS0-2年龄≤75岁体重减轻<10%知情同意书N=37N=37PujolJ-L,etal.2014ASCOAbstract7505.mPFS(月)95%CICT(n=37)5.54.9-6.0CT+Bev(n=37)5.34.8-5.8CT:HR=1.05,95%CI:0.67-1.6700.20.40.60.81.0061218生存率随机分组后时间(月)生存率00.20.40.60.81.00612301824随机分组后时间(月)mOS(月)95%CI

CT(n=37)13.39.8-16.6CT+Bev(n=37)11.18.7-14.0CT:HR=0.80,95%CI:0.50-1.28OSPFS实验结果研究结论：贝伐单抗联合化疗不能改善初治的广泛期SCLC患者的生存期贝伐单抗组未观察到意外的安全毒性III期试验终止EP

凡德他尼在初治ES-SCLC

的随机双盲II期研究：HOGLUN06-113主要终点：TTP(至疾病进展时间)次要终点：安全性与耐受性，缓解率(CR+PR)，疾病控制率(CR+PR+SD)，OS第三终点：VEFG多态性SanbornR,etal.2014ASCOAbstract7506.6例患者安全性导入期A组（n=33）化疗(顺铂/卡铂，依托泊苷)+安慰剂B组（n=41）化疗(顺铂/卡铂，依托泊苷)+凡德他尼100mg/日连续治疗初治ES-SCLCECOG0-1共4个周期不允许维持治疗TTP&OSSanbornR,etal.2014ASCOAbstract7506.安慰剂(N=31)凡德他尼(N=31)HR5.68个月5.62个月0.982CI:3.98,6.41CI:5.09,6.24CI:0.542,1.7791.00.80.60.40.20.0051015202530安慰剂凡德他尼至疾病进展时间(月)生存率p=0.95181.00.80.60.40.20.001020304050总生存期(月)生存率安慰剂凡德他尼p=0.4577安慰剂(N=33)凡德他(N=33)