肺癌脑转移瘤复发意义和探讨

肺癌脑转移瘤复发意义和探讨提纲背景非小细胞肺癌脑转移放化疗复发结合替莫唑胺治疗病例非小细胞肺癌脑转移检测MGMT启动子甲基化意义背景脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，比原发肿瘤的发病率高10倍。成人癌症患者中20％－40％发生脑转移。最常见脑转移部位是肺癌，乳腺癌和黑色素瘤。肺癌脑转移发生率为40-55%，非小细胞肺癌患者20%出现脑转移，SCLC患者50%～80%，出现脑转移。80%脑转移灶在大脑半球，15%在小脑半球，5%在脑干脑转移瘤的RPA分级放疗在脑转移瘤探索的问题WBRT不同剂量分割是否影响疗效;单发病灶治疗。寡转移（≤3）病灶的治疗。多发转移（＞3）的治疗。全脑放疗的剂量应该多少？

全脑放疗的剂量和分割方式RTOG进行三期随机研究中位生存期均在3-6个月内最佳全脑放疗的剂量没有结论，常用的剂量分割方案是30Gy/2周和40Gy/4周NCCN2015*NCCN,2014***RTOG90-05,2000NCCN建议全脑放疗标准剂量分割为30Gy/10f或37.5Gy/15f；对于一般情况较差的患者亦可考虑20Gy/5f。*国内亦采常用30Gy/10f或40Gy/20f作为全脑放疗方案**。SRS靶区边缘最大剂量为24Gy，18Gy及15Gy，对应肿瘤最大径

≤20mm，21-30mm及31-40mm。***

**2010年AANSCNS《脑转移瘤的循证医学与治疗指南》1-3个病灶>3个病灶NCCN建议＞3个病灶行WBRT，对于瘤荷较小的患者也可考虑SRS。Summary1NCCN推荐WBRT标准剂量分割为30Gy/10f,此外对一般情况稍差的患者也可考虑20Gy/5f。对于单发病灶，可仅行SRS治疗，或术后加用WBRT，单纯WBRT是不够的。术后WBRT可以延长总生存。1-3个病灶，局部治疗（SRS/手术）联合WBRT有助于改善局控率。>3个病灶病灶应将WBRT作为标准治疗，SRS多应用于肿瘤负荷较小的患者。背景全脑放疗仍有1／3以上局部肿瘤难以控制，50%的患者死于颅内肿瘤的进展。有必要结合化疗来加强肿瘤的局部控制替莫唑胺—新型咪唑四嗪类药物生理pH条件下，替莫唑胺可自发转化为［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］（MTIC）替莫唑胺通过DNA甲基化发挥细胞毒作用DNA甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制：甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导致细胞死亡。替莫唑胺作用机制示意图有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，

直达肿瘤病灶该研究也提示：肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度RT+TMZ组（n=25）,放疗剂量相同，同步口服替莫唑胺75mg/m2/天至放疗结束，后续替莫唑胺200mg/m2/天x5，Q28DX6CS脑转移患者，患者随机接受全脑放疗(RT)或全脑放疗+替莫唑胺治疗(RT+TMZ)（n=48）中位随访时间为4个月主要研究终点为治疗有效率和神经学症状改善情况研究设计RT组（n=23）40Gy/20次放疗，2Gy/FByD.Antonadou.JClinOncol20:3644-3650病例资料ByD.Antonadou.JClinOncol20:3644-3650替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗有效率显著优于单独放疗组ByD.Antonadou.JClinOncol20:3644-3650替莫唑胺同步放化疗+后续化疗vs.单独放疗组：CR:38%vs.33%;PR:58%vs.33%P=0.017

替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗组

神经学功能改善明显D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50在TMZ+RT组，levelIandII:治疗前为80%，化疗后升高到92%；levelIII的病人从治疗前的20%，化疗后降低为8%；在RT组，levelIandII，治疗前为74%，化疗后升高到81%，levelIII的病人从治疗前的26%，化疗后降低为19%。神经学功能改善明显，2个月后需要糖皮质激素治疗的患者比例（67%vs91%，P<0.05）NeurologicfunctionscaleLevelⅠfullyfunctionalLevelⅡfullyfunctionalnotabletoworkLevelⅢstaysinbedandneedshelphalfthetimeLevelⅣrequireshelpallthetimeByD.Antonadou.JClinOncol20:3644-3650

替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗组

中位生存期8.6月ByD.Antonadou.JClinOncol20:3644-3650安全性TMZ联合放疗与单独放疗相比，会增加2级的恶心和呕吐，其他的副作用两组间没有差别。没有3或4度的骨髓抑制，替莫唑胺相关的骨髓抑制作用是可预见及可逆的，主要是血小板减少。D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50替莫唑胺同步放化疗+后续化疗vs.单独放疗组：恶心和呕吐的比例有所上升，但是药物可控；头痛和乏力出现的比例增加，但是不能确定是疾病引起的还是药物作用导致的。ByD.Antonadou.JClinOncol20:3644-3650替莫唑胺结合放疗+辅助化疗治疗肺癌脑转移，能提高近期疗效，并且耐受性良好。Summary2有限的颅内转移灶（1-3）或多发转移灶（>3）复发性疾病基于原发肿瘤用药方案的治疗可用替莫唑胺（泰道）5/28标准化疗方案。病例

肺腺癌脑转移放化疗后复发

TMZ治疗刘xx，女，66岁，不吸烟2013-12-16确诊为：右肺下叶中央型低分化腺癌T3N3M1IV期双肺，双侧胸膜转移，颈部、双锁骨上、双腋下、纵膈、双肺门、隔角后、腹膜后、腹腔多发淋巴结转移脑转移骨转移组织ALK(ventana)(+)。组织EGFR（-）多发脑转移，无症状培美曲塞+奈达铂4周期，肺内缩小的SD，脑SD2014-02全脑放疗30Gy/10F/14D，左侧额叶SRS16Gy/1F放疗前放疗后4月缩小放疗后10个月增大替莫唑胺150mg/m2/日x5天，共3周期，白细胞下降III度，停用。TMZ3个月TMZ8个月TMZ10个月ALK(+)，口服克唑替尼2个月，颅内肿物持续增大MGMT启动子的甲基化作用O6－甲基鸟嘌呤－DNA甲基转移酶MGMT为一种DNA修复酶。通过DNA甲基鸟嘌呤O6位发生致死交联而使细胞凋亡。MGMT可以将烷基从DNA甲基鸟嘌呤O6位转移到半胱氨酸残基，从而修复DNA的损害。细胞内MGMT的水平直接反映了它能耐受的DNA损伤的程度。没有或低水平表达MGMT的肿瘤细胞对烷化剂类药物有反应。反之，则可能耐药。MGMT测量方法焦磷酸测序

(Pyrosequencing)

一种新型的酶联级联测序技术，重复性和精确性能与SangerDNA测序法相媲美，速度提高。原理是：引物与模板DNA退火后，在DNA聚合酶、ATP硫酸化酶，荧光素酶和三磷酸腺苷双磷酸酶4种酶的协同作用下，将引物上每一个dNTP的聚合与一次荧光信号的释放偶联起来，通过检测荧光的释放和强度，达到实时测定DNA序列的目的。免疫组化方法MGMT表达：阴性(一)：无着色细胞：可疑(±)：着色程度弱，阳性细胞<10％阳性(+)：着色细胞在10％一30％强阳性(++)：强着色，阳性细胞>30％；

(+)及(++)者在本研究中界定为MGMT阳性，(一)及(±)者则界定为MGMT阴性北肿免疫组化预实验阴性可疑强阳阳性北肿PCR预实验（A549）100bp50bpPCUMPCUMPCUMPCUMNCUMNTCUMPC：甲基化的A549细胞系；NC：正常人的外周血淋巴细胞；NTC：未加模板的空白对照。PC从左往右依次为修饰DNA起始量100ng、200ng、500ng、1μg。北肿PCR预实验（Hct116）100bp50bpPCUMPCUMPCUMNCUMNTCUMPC：甲基化的Hct116细胞系；NC：正常人的外周血淋巴细胞；NTC：未加模板的空白对照。PC从左往右依次为修饰DNA起始量100ng、200ng、500ng。实体瘤脑转移325例总数肺癌乳腺癌肾癌黑色素瘤MS-PCR甲基化非甲基化199/24663202351133234624982061MGM免疫组化3+2+1+096/28577331113206229171244211742010423151947HomogeneousMGMTImmunoreactivityCorrelateswith

anUnmethylatedMGMTPromoterStatusinBrain

MetastasesofVariousSolidTumors

IngoldB1，2009;4(3):e4775.doi:10.1371/journal.pone.0004775.Epub2009Mar10.MGMT免疫阴性反应与MGMT基因启动子甲基化相关IngoldB1，2009;4(3):e4775.doi:10.1371/journal.pone.0004775.Epub2009Mar10.MGMT强阳性和阴性比较IngoldB1，2009;4(3):e4775.doi:10.1371/journal.pone.0004775.Epub2009Mar10.MethylationstatusofO6-methylguanine-DNA-methyltransferase

promoterregioninnon-small-celllungcancerpatientswithbrain

metastasisKenjiHashimoto·YoshitakaClinTranslOncol(2012)14:31-35

研究方法手术切除单发NSCLC脑转移n=55例

PCR测MGMT启动子WBRT30Gy/10F主要研究终点:ORR,OS,PFSClinTranslOncol(2012)14:31-35PatientcharacteristicsConclusionsNSCLC脑转移术后全脑放疗MGMT启动子甲基化组失败率较高。MGMT

GeneSilencingandBenefit

fromTemozolomideinGlioblastomaMonikaE.Hegi，NEnglJMed2005;352:997-1003.MonikaE.Hegi，NEnglJMed2005;352:997-1003MonikaE.Hegi，NEnglJMed2005;352:997-10