药物临床试验基本概念GCP与试验技术解读20120223

药物临床试验基本概念

——GCP与试验技术解读北京协和医院临床药理研究中心单渊东1GCP核心内容保证药物临床试验具科学性：过程规范、结果科学可靠。符合伦理学：保护受试者的权益，保障其安全。2申办者的职责1.发起、申请、组织一项临床试验，在试验过程中实施监查、稽查、并承担全部费用。2.选择试验机构和研究者，制订相应的SOP。3.提供下列文件：（1）研究者手册（含药学、药理、毒理及临床资料，并撰写成综述）。3（2）SFDA临床研究批件。（3）药检报告。SFDA指定的生物制品、血液制品、疫苗等由药检部门提供，其他产品由研制企业提供。（4）试验方案、CRF、知情同意书（或和研究者共同设计）。44.提供试验药物（包括对照药）及根据方案要求的包装、标签。5.会同研究者处理严重不良事件，及时向药监和卫生行政部门报告，并向参与试验的其它研究单位通报6.承担与试验/试验药物相关损害/死亡的受试者的治疗费用和/或相应补偿；向研究者提供法律、经济担保。原则上应购买保险。57.建立质控系统，保证试验质量。包括派遣监查员、不定期稽查、进行中期分析、召开数据管理会、设立数据监管委员会（DMC）等。

根据试验情况是否终止某研究者参加试验或中止该项试验。8.向SFDA递交试验小结表及总结报告。6研究者的职责研究者必备条件（1）医疗机构任职（行医资格）。（2）相应专业水平。（3）经过培训，有试验经验或能获本单位有经验者指导。（4）有充分时间及相应的支配权力（人员、设施）。7职责（1）熟悉试验药物有关资料，尤其是安全性资料，还有试验期间获得相关的新信息。（2）制定或和申办者共同制定试验方案、知情同意书、CRF，并获伦理委员会批准。（3）制定和项目有关的应急预案，配置相应的抢救设施，并负责做出有关的医疗决定，以保证受试者的安全，同时及时报告严重不良事件。（4）保证试验数据的真实、准确、完整和及时记录，并审核签字。8（5）建立质控系统（机构/专业组），并接受和配合监查、稽查及视察，以保证试验质量。（6）和申办者/CRO签署合同，明确双方责任，商定费用。（7）试验结束后完成/或和申办者共同完成总结报告，并将所有试验文件上报机构归档。（8）指定专人管理试验药物，并规范记录及贮存。保证试验用药仅用于受试者，不得出售。9试验方案的主要内容1.试验题目、目的、背景。2.申办者、CRO、统计分析单位、研究者的有关信息。3.设计类型、随机化分组方法、设盲水平及病例数的统计学依据。4.入选/排除/剔除/中止标准。5.试验用药的剂型、剂量、给药途径、给药方法、疗程，以及包装和标签的说明、编码、揭盲及紧急破盲的规定。106.观察指标（疗效及安全性）。7.疗效标准（主要/次要终点指标）应采用国际/国内公认标准。8.不良事件的记录要求；严重不良事件的报告、处理、随访要求。9.统计分析计划、分析数据集定义、数据管理规定及统计分析方法的选择。10.伦理学要求。GCP共23项，简化归纳为上述10项。1118October2024pumch12安慰剂对照的优势1.明确试验药物的绝对疗效。2.提高研究效率，减少样本。3.确定不良事件与试验药物关系。4.减少受试者和研究者对试验药致疾病改善程度的期望。18October2024pumch13适用安慰剂对照的条件1.适应证尚无疗效确切的市售药物。2.疾病在短期内不予治疗，病情不会恶化。3.用药时间原则上＜3月，最多不＞6月，否则使受试者丧失选择其它药物的权利。

长期应用安慰剂的临床试验应设阶段监测指标及制定停止试验标准。18October2024pumch14阳性对照药物选择原则1.优先选择同类药。2.疗效肯定。3.已上市，说明书中含试验选用的适应证。4.原则上选用说明书中核定的剂量及用法。各期临床试验设计和病例数确定原则1.I期

20-30例，每个剂量组常需设安慰剂对照，按2:1/3:1设置。2.II期采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验，根据假设检验满足统计学要求，试验组不少于100例（为安全性）。153.III期基本同II期，但试验组不少于300例，一般应具足够样本量的随机盲法对照试验。4.IV期试验组原则上需2000例，设计上无硬性规定。16盲法设计的类型1.双盲

二种制剂包装，标签、外观、气味完全一样，研究者、受试者均无法辨认。2.双盲双模拟

准备二种阳性药均有和其外观、气味完全一样的模拟剂（安慰剂），每次用药试验组服试验药及对照阳性药的模拟片，对照组服对照药及试验药的模拟片。17此种设计的前提是：①试验药和对照药外观、气味不一样。②技术上能达到2种模拟剂分别和试验药及对照药一致。3.仅用几次药即结束试验的注射剂型研究可采用第3方不盲的设计。知晓盲底的护士将试验药/对照药装入同一类型（外观完全一致）的注射器或输液瓶中，然后交另一护士执行注射。其他研究者和受试者均处于盲态。4.主要终点指标测定者处于盲态，对其他研究者及受试者不设盲，如影像学、心电图/动态心电图、眼压等判定/测量者处于盲态。单盲、大包装一致，次给药包装不一致的盲法包装、将对照注射剂装入试验药的容器内、将对照液体口服剂装入试验药的容器内等均不是真正意义上的盲态，或违反药剂学原则。受试者的权益保障受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。独立的伦理委员会既独立于申办者，又独立于研究者。成员组成原则：①医药相关专业人员②非医药专业人员③法律专家④外单位人员⑤不同性别人员⑥出席每次会议人数≥5非委员专家可被邀参会，但不投票。参与审查项目工作的委员应回避（可参会但不投票）。18October2024pumch23会前送达资料1.研究者、申办者需提交的资料：1）SFDA批件2）中央、省药检部门或药厂的药检报告3）研究者手册4）研究方案（附主要研究者及参加人员名单、简历及分工）5）知情同意书样本6）病例报告表7）PI申请报告8）专业组审核报告9）申办者资质证明（包括CRO/统计分析单位）10）招募广告11）保险单2418October2024pumch25审查内容主要研究者审议内容：1）资格2）研究临床新药经验3）有无时间及权利4）是否具备必须的研究设施5）参与人员的资历18October2024pumch26研究方案审议内容：1.受试者获益是否大于风险，安全性有无基本保证。2.方案是否合理、可行。包括：适应证、入选及排除标准、方案设计、给药方法、疗效指标、安全性监测指标、终止试验标准。18October2024pumch27知情同意书审议内容：必须让受试者知情，即获得参加某种临床试验有关的必要信息，包括：1.试验目的及新药背景。2.试验内容及过程：观察项目、检查操作、标本留取量及频度、用药量、方式及时间、观察时间。3.试验的益处和风险：必须交待某种疾病目前的其它治疗方法的利弊。18October2024pumch284.试验分组：告知随机原则，对照组或安慰剂对疾病的影响。5.自愿原则：受试者无须任何理由可拒绝参加或中途退出，不会影响和研究者的关系，更不会受到歧视和报复。6.补偿原则：发生与试验相关的非正常损害，受试者可获及时适当的治疗，和/或相应的补偿（或保险赔付）。18October2024pumch297.保密原则：受试者参加试验及试验资料属个人隐私，确定查阅者的范围。其全名不出现在除知情同意书、原始病历外的所有记录中。8.信息补充：发现新的不良反应、严重不良反应、疗效明显低于预计等、必须及时告知，受试者有权考虑退出试验，或需再次签署新的知情同意书。

研究者也有权中止/终止受试者试验。18October2024pumch30审议严重不良事件：主要研究者及时向IEC通报

IEC召开特别会议审理：

1.判定和试验药物的关系

2.决定：修改研究方案暂停试验终止试验18October2024pumch31审议研究方案、知情同意书的修改研究方案、知情同意书经IEC批准定稿后，原则上不能做任何修改，如确需修改必须重新向IEC申报。根据修改的内容决定备案或再上会审评。18October2024pumch32IEC审议结论1）同意2）作必要修改后同意3）作必要修改后再审4）不同意5）终止或暂停先前批准的临床试验上述结论由到会委员经讨论后投票决定，并签字。参与临床研究的委员不能投票。上述审议内容及结论通过IEC审核表，由主任委员签发生效，才能正式开始临床研究。18October2024pumch33知情同意书签署要求知情同意书的语言和文字文字必须是受试者的母语。语言应深入浅出、通俗易懂。尽量少用专业术语。知情同意书的签署原则上由受试者本人签字。无能力表达或阅读者，由法定代理人签字或见证人签字研究者也必须签字，并注明日期。免知情同意的临床试验必须事先获EC授权18October2024pumch34知情同意书的签署过程应做到：1.信息的全面告知。2.取得受试者的充分理解。3.受试者应具备同意的能力，否则应由法定代理人签署。4.自由同意，不给压力。（无引诱，不强制）药物临床试验的正常程序申办者/CRO选择“机构”/专业组/PI↓申办者/CRO送达必备文件↓召开研究者会商讨及完成试验方案、知情同意书初稿↓申办者/CRO申报伦理审查↓伦理委员会批准，下达批准文件↓申办者/CRO和研究者/机构签署合同↓集中/分中心召开试验启动会、项目培训↓正式入选受试者↓机构、专业组质控监查、稽查。报告、处理严重不良事件↓36中期分析会/数据监查会↓结束试验。召开数据管理会、完成分中心小结表↓首次揭盲后完成统计分析报告↓二次揭盲后完成临床总结报告↓所有文件归档，保存至试验结束后5年↓申办者/CRO向SFDA递交总结资料监查员职责监查员应有适当的医学、药学或相关专业学历；经过培训；熟悉GCP、药品管理法、该项目临床前及临床信息、试验方案及相关文件。由申办者委派，并对申办者负责，其主要职责如下：1.试验前确认研究单位的人员、设备条件，估计受试者的数量。2.监查受试者是否已按正常程序签署知情同意书、是否未违背入选/排除标准。3.确认所有数据的记录和报告正确完整、所有错误/遗漏均已改正/注明。4.确认每例受试者是否按方案执行，试验药剂量/用药变更。合并用药、间发疾病、检查遗漏、失访、退出等已记录及说明。5.确认不良事件已记录，严重不良事件及时报告及记录。6.核实试验药物接收、贮存、分发、回收、退还/销毁，并有相应记录。7.核实PI已对完成病例CRF的审核及签字。8.承担申办者和研究者的联络任务，并按时完成每次监查报告。规范总结报告1.内容应与方案一致。2.报告随机入组病例在各分析集的分布，应列表说明未进入PP分析集病例的情况，是否进入FAS/SS。3.不同组间病例的基线特征应进行比较，以确定有无可比性。4.主要/次要疗效终点指标进行统计学及临床意义分析，并作出结论。5.正确评价临床不良事件及安全性实验室指标异常的临床意义。附严重不良事件的病历摘要及评价。所有不良事件应列表报告，包括名称、发生时间、结束时间、程度、处理、转归及与试验用药的关系。6.对试验药物的疗效和安全性进行概述和讨论，提出实事求是的结论。多中心临床试验1.采用同一试验方案，试验前由各中心的主要研究者、申办者及统计分析人员共同讨论认定，经伦理委员会批准后执行。启动前根据同一试验方案组织培训。2.各中心同期开始与结束试验。3.国内多中心试验通常设组长单位及由一位主要研究者总负责，国际多中心试验（指国外已完成I期，正进入II/III期临床试验的创新药物由多国同期执行）在中国开展是否设组长单位/主要研究者由申办者决定。4.各中心的病例分配应符合统计学要求，必要时采用中央随机。5.试验有关的实验室检测项目应采用统一的质控，或由中心实验室完成。6.试验数据集中管理统计分析。据此撰写统计分析报告及临床试验总结报告。