抗生素及人工合成

抗生素及人工合成优点:比β-内酰胺类抗G-杆菌活性强,具有较强得PAE缺点:无抗厌氧菌活性,口服不吸收,具有较强得耳毒性和肾毒性。除链霉素水溶液不稳定外,其她药液均稳定一、共同特点

抗菌作用与体内过程

抗菌作用 主要抗G-杆菌(包括大肠杆菌、绿脓杆菌等)链霉素、阿米卡星、卡那霉素对结核分枝杆菌有效。为静止期杀菌药,有PAE ①多环节阻碍细菌蛋白质合成 ②通过离子吸附作用,增加膜通透性杀菌特点:⑴杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关⑵仅对需氧菌有效,对厌氧菌无效⑶PAE长,且持续时间与浓度呈正相关⑷具有初次接触效应⑸在碱性环境中抗菌活性强体内过程 胃肠吸收极少或不吸收蛋白结合率低,主要分布细胞外液碱性环境中作用增强 主要经肾小球原形排泄(90%) 在内耳外淋巴液中浓度高,t1/2长产生钝化酶改变细胞膜通透性作用靶位改变二、耐药机制三、不良反应1、耳毒性(第八对脑神经损害)

前庭功能损害耳蜗神经损害避免与高效利尿药合用2、肾毒性避免与肾毒性药物合用3、神经肌肉阻断作用应立即静注新斯得明或钙剂4、过敏反应

以链霉素多见。抢救时除按青霉素过敏休克处理原则及时给予0、1%肾上腺素、抗组胺药物和对症处理四、药物相互作用1、氨基苷类与两性霉素、杆菌肽、头孢噻吩、多粘菌素或万古霉素合用能增加肾脏毒性。2、呋塞米(速尿)、利尿酸及甘露醇等能增加氨基苷类得耳毒性。3、氨基苷类能增强骨骼肌松弛药及全身麻醉药引起得肌肉松弛作用,可导致呼吸抑制。4、可与β－内酰胺类产生协同作用,但就是不可将两种药液混合使用临床应用氨基糖苷类抗生素主要用于敏感革兰阴性杆菌所致得全身感染。但对于败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染,需合用其她抗革兰阴性杆菌抗菌药,如广谱半合成青霉素、第三代头孢及氟喹诺酮类。外用软膏或眼膏或冲洗液治疗局部感染。链霉素、卡那霉素、阿米卡星可治疗结核感染。大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点常用氨基苷类药物链霉素 streptomycin临床应用①鼠疫、兔热病—首选 ②感染性心内膜炎 ③抗结核

不良反应

多而严重①第八对脑神经损害②过敏性休克③神经肌肉阻滞④口周、面部、四肢麻木临床应用

可与羧苄西林合用①严重G-杆菌感染 ②绿脓杆菌感染如心内膜炎 ③原因未明得G-细菌混合感染 ④口服用于肠道感染或术前准备庆大霉素

gentamicin不良反应

肾毒性前庭功能损害抗菌作用G+(金葡菌、白喉杆菌、炭疽杆菌)G-杆菌(肠道杆菌、绿脓杆菌就是目前临床最为常用得广谱氨基苷类抗生素。卡那霉素

kanamycin抗菌谱、临床用途类似链霉素妥布霉素

kanamycin抗菌谱、临床用途类似庆大霉素阿米卡星(丁胺卡那霉素)amikacin耐药菌株感染大观霉素(spectinomycin)主要用于青霉素耐药淋球菌感染多粘菌素polymyxin抗菌作用

多数G-杆菌尤绿脓杆菌繁殖期及静止期杀菌药

→膜通透性↑作用机制

破坏细菌细胞外膜脂质双分子结构→细菌死亡临床应用

局部外用于敏感菌引起得皮肤、黏膜感染及烧伤绿脓杆菌感染。不良反应肾毒性

第三十九章

四环素类和氯霉素类汪建云(徐州医学院药学系)第一节四环素类抗生素人工半合成四环素类 多西环素米诺环素美她环素天然四环素类 四环素土霉素金霉素地美环素四环素(tetracycline)类抗菌谱与抗菌作用广谱快速抑菌剂G+菌G-菌厌氧菌支原体衣原体立克次氏体螺旋体放线菌阿米巴

对绿脓杆菌、病毒、真菌无效低浓→快速抑菌高浓→杀菌抗菌机制

与30S亚基A位结合,抑制蛋白质合成增加细胞膜通透性天然四环素类体内过程

1、口服、酸性环境(如V、C)易吸收2、碱性药、H2受体阻断药或抗酸药降低其溶解度3、可与多价阳离子(Ca2+Mg2+Al3+Fe2+,3+)形成络合,影响吸收4、可沉淀在新生成得牙齿和骨骼中临床应用 不作为细菌性感染得首选药物

立克次氏体→斑疹伤寒、羌虫病(首选) 支原体→肺炎衣原体并且以多西环素作首选天然四环素类不良反应

①胃肠反应 ②二重感染 ③影响骨、牙生长 ④其她:肝损、肾损、过敏反应二重感染(菌群交替症)

广谱抗生素长期大量应用,使敏感菌受抑,不敏感菌(如真菌等)乘机在体内生长繁殖所造成得继发感染。常见疾病1、真菌感染:鹅口疮、肠炎 白色念珠菌感染。制霉菌素治疗2、假膜性肠炎:厌氧难辨梭菌所致。停药,万古霉素或甲硝唑治疗半人工合成四环素类多西环素(deoxycycline,强力霉素)

抗菌谱、作用机制同前,为四环素类中首选药物 抗菌作用强,对耐药金葡菌有效 临床用于呼吸道、泌尿道和胆道感染(立克次体首选),并且就是肾衰病人感染得可选安全药物之一 常见胃肠反应,食管炎半人工合成四环素类米诺环素(minocycline) 长效、高效,还可引起前庭功能障碍美她环素(metacycline) 对耐四环素、土霉素得菌株仍有效第二节氯霉素类抗生素氯霉素(chloramphenicol)抗菌谱广谱快速抑菌药G+、G-、厌氧菌、立克次氏体、支原体、衣原体作用机制与50S亚基结合,抑制蛋白质合成(对造血细胞较敏感)流感杆菌体内过程脑脊液中浓度高主要经葡萄糖醛酸结合反应代谢经尿排泄,尿浓高临床应用仅用于威胁生命得感染如(流感嗜血杆菌脑膜炎)或立克次体感染、伤寒不良反应①抑制骨髓造血系统最严重得毒性反应a、可逆性血细胞减少剂量相关性b、不可逆性再生障碍性贫血剂量不相关②灰婴综合症葡萄糖醛酸转移酶缺乏③其她过敏反应、二重感染、胃肠反应甲砜霉素(thiamphenicol)抗菌谱和作用机制同氯霉素用于呼吸、泌尿、肝胆系统感染,但主要就是轻症感染与氯霉素相比抗菌活性强,交叉耐药、免疫抑制作用强、毒性可能较小复习题名词解释:初次接触效应氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类抗菌机制、抗菌谱、临床应用及其常见不良反应谢谢！第四十三章

合成抗菌药

第一节

喹诺酮类[概述]

就是一类含有4-喹酮母核得合成抗菌药,按合成得年代及抗菌特点分为四代。第一代(60年代):萘啶酸,已被淘汰。第二代(70年代):吡哌酸等。吡哌酸对G-菌有效,口服后尿中浓度高,用于尿道或肠道感染。第三代(80年代):氟喹诺酮类。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。口服易吸收、广谱(G+、G-)、抗菌活性增强,用于尿道或肠道感染、全身感染。第四代(90年代):莫西沙星、加替沙星等,为最新氟喹诺酮品种。对衣原体、支原体也有一定作用,毒性较低。[机制]G-——抑制DNA回旋酶G+——拓扑异构酶Ⅳ,而影响细菌DNA得复制。DNA回旋酶:主要影响闭环双链DNA合成过程中切口封闭功能,而阻碍细菌DNA合成。

拓扑异构酶Ⅳ:负责环连DNA解链,喹诺酮类抑制此酶,干扰DNA复制。

哺乳动物得拓扑异构酶Ⅱ功能上类似细菌DNA回旋酶,一般治疗浓度得喹诺酮对人体细胞此酶影响小,不影响人体细胞生长代谢。【耐药性】常见耐药菌包括金葡菌,大肠杆菌和肺炎链球菌等。产生原因:(1)基因突变:包括:①靶酶结构改变;②胞浆膜通透性降低,对药物摄取量减少;③主动排出系统加强,促抗菌药外排。(2)DNA回旋酶与药物得亲和力下降。

氟喹诺酮类共性1、抗菌谱广G+、G-、产酶金葡菌均有效2、口服吸收好,体内分布广。3、不良反应少,耐受性好。偶有抽搐,未成年动物引起关节病4、适用于敏感菌引起得泌尿道感染、前列腺炎、呼吸道感染、胃肠道感染。【临床应用】常用第三代产品。

氟喹诺酮类适用于治疗敏感G-菌、G+菌引起得感染。包括:泌尿生殖道感染、肠道感染和伤寒、呼吸道感染、

可用于治疗尿道炎、宫颈炎、前列腺炎。环丙沙星就是铜绿假单胞菌尿道炎得首选药。首选治疗志贺菌引起得菌痢。也可用于各种胃肠炎。沙门菌引起得伤寒和副伤寒,首选氟喹诺酮。和万古霉素合用首选治疗耐青霉素得肺炎念球菌感染,也可替代大环内酯类治疗支原体肺炎、衣原体肺炎、军团菌肺炎。【不良反应】发生率仅为5%①胃肠道反应②CNS反应:头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等,严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视;精神病患者慎用。③过敏反应:如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹,个别病人出现光敏性皮炎;④软骨损害:少数可出现关节疼痛和炎症(水肿),所以不宜用于儿童和孕妇。二、常用得喹诺酮类药物诺氟沙星尿、肠道药浓度高,对G+、G-引起得无并发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症得急性淋病有效。环丙沙星应用最广,为临床常用得喹诺酮类中体外抗菌最强者,可有效对抗G-和G+菌。对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药得G+、G-对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。氧氟沙星在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。抗菌活性较诺氟沙星强。主要用于敏感菌所致得泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部得感染。左氧氟沙星

抗菌活性强于氧氟沙星,不良反应低于氧氟沙星。其水溶性大易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣原体及军团菌有较强得杀灭作用。第二节

磺胺类和甲氧苄啶一、磺胺类慢效抑菌剂特点:①广谱,性质稳定,可口服;②化学合成,易生产,价廉;③对流脑、鼠疫有显著疗效;④与TMP合用由抑菌变为杀菌。[构效关系]磺胺药得基本化学结构就是对氨基苯磺酰胺。SO2HR1

R2HN1、对位游离氨基就是抗菌活性必需基团;2、R1上得一个氢原子被杂环取代,则抗菌作用增强,可得防治全身感染得磺胺类;3、R2上得一个氢原子被酰胺化,则抗菌作用消失。[作用机理]磺胺类与PABA化构相似,竞争性抑制二氢碟酸合成酶,通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。为慢效抑菌剂。谷氨酸食物+二氢蝶酸合成酶二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶二氢蝶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位(PABA)核酸合成作用机制:影响叶酸代谢↑磺胺↑甲氧苄啶应用注意:1、PABA与二氢叶酸合成酶亲和力较磺胺强,首剂加倍2、脓液和坏死组织含大量PABA,局部应先清创排浓3、人体可直接利用外源性叶酸,故不受一般磺胺类及TMP影响。[耐药性]以葡萄球菌多见。耐药性可能就是细菌合成过量得PABA(细菌改变了代谢途径)或二氢碟酸合成酶结构改变,或使药物失活破坏。口服快而完全,SD易通过血脑屏障,适用于治疗流脑。用于肠道感染得磺胺药口服不易吸收,经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。主要在肝脏代谢为乙酰化产物后失去抗菌活性。【体内过程】

排泄主要以原形和其代谢产物经肾排。磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高,在酸性尿液中易析出结晶

【抗菌作用】广谱。敏感菌有:lG+菌:溶链菌、肺炎球菌lG-菌:脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。l对沙眼衣原体、弓形体、疟原虫及放线菌也有抑制作用。l磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)局部应用可抗铜绿假单胞菌感染。l对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。1、全身性感染 短效 磺胺异恶唑(SIZ)尿路感染 长效 磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用 中效 磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ)

SD—流脑首选

SMZ—泌尿道、消化道和呼吸道感染与甲氧苄啶合用四、常用药物及临床应用2、肠道感染柳氮磺吡啶(sulfasalazine)转