化学毒物在体内的生物转运与转化

化学毒物在体内的生物转运与转化10/15/20242吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)ADME过程生物转运(biotransportation)－－吸收、分布、排泄生物转化(biotransformation)－－代谢消除(elimination)－－代谢和排泄10/15/20243研究ADME过程得意义1、了解毒物在体内得过程2、为中毒机制研究提供线索,阐明单独作用或联合作用及物种差异3、为急救和治疗措施提供参考4、提供接触生物学标志和中毒诊断指标10/15/20244

第一节化学毒物在体内得生物转运(一)生物膜(biomembrane):就是细胞膜和细胞器膜得总称。●维持细胞内环境得稳定;●参与细胞内外物质得交换及生化反应和生理过程。一、生物膜与生物转运10/15/20245生物膜特点①流动镶嵌模型;②由脂质、蛋白和糖组成;③厚度约7~9nm。10/15/20246生物膜结构

1、磷脂双分子层:对水溶性物质具有屏障作用,而对多数脂溶性物质无此作用。2、镶嵌蛋白:载体或组成特殊通道、受体、酶、结构蛋白。3、膜孔:亲水性氨基酸,4nm~70nm。10/15/20247(二)化学物通过生物膜得转运方式1、被动转运2、特殊转运①简单扩散②滤过①主动转运②易化扩散③其她转运方式:吞噬,胞饮

10/15/202481、被动转运(passivetransport)

外源化学物顺浓度差通过生物膜得过程。(1)简单扩散(simplediffusion)也称脂溶扩散。

特点:不消耗能量,不需要载体,不受饱和限速与竞争性抑制得影响。毒理学意义:在一般情况下,大部分外源化学物就是通过简单扩散进行生物转运得。不需要载体无饱和性无竞争性简单扩散(脂溶扩散)顺浓度差转运不消耗能量大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点10/15/202411影响因素①扩散效率②脂/水分配系数③解离状态10/15/202412扩散速率R=K×A(c1-c2)/dR:扩散速率,K特定外源化学物得扩散常数,A生物膜得面积,(c1-c2)生物膜两侧得浓度梯度,d生物膜得厚度。10/15/202413脂/水分配系数(lipid/waterpartitioncoefficient)

即当一种物质在脂相和水相之间得分配达到平衡时,其在脂相和水相中溶解度得比值。脂/水分配系数过低或过高得物质均不易跨膜转运。10/15/202414解离状态

处于解离状态得物质极性大,脂溶性差,不易通过生物膜得脂相进行扩散;而处于非解离状态得反之。10/15/202415

外源化学物透过生物膜上亲水孔道得过程。

借助于生物膜两侧得渗透压和液体静压得作用,大量得水可以通过膜孔流过,溶解于水得分子直径小于膜孔得物质被转运。(2)滤过(filtration)10/15/202416意义:水及一些溶于水而不溶于脂质得物质可以通过滤过完成生物转运过程。影响因素:化学物得分子大小。

分子量200～60000滤过(filtration)10/15/2024172、特殊转运(specialtransport)

为化学毒物借助于载体或特殊转运系统而发生得跨膜运动。(1)主动转运(activetransport)

指外源化学物在载体得参与下,逆浓度梯度通过生物膜得转运过程。需要载体饱和性竞争性主动转运消耗能量逆浓度差转运10/15/202419需有载体参加;外源化学物可逆浓度梯度转运;该系统需消耗能量;载体对转运得外源化学物有特异选择性;可发生竞争性抑制;可饱和。主动转运特点有机阴离子转运多肽(Oatp)家族;有机阴离子转运蛋白(Oat)家族;有机阳离子转运蛋白(Oct)家族;肽类转运蛋白(Pept)。

几种主动转运系统ATP-结合盒转运蛋白(ABC)超家族:多药耐受(Mdr)蛋白家族;多耐受药物蛋白(Mrp)家族;乳腺癌耐受蛋白(Bcrp)。溶质载体(solutecarriers,SCL)超家族:10/15/202421

利用载体,顺浓度梯度得转运过程,也称载体扩散。(2)易化扩散(facilitateddiffusion)需要载体饱和性竞争性

易化扩散顺浓度差转运不消耗能量10/15/202423①由于不能逆浓度梯度,不消耗能量;②由于利用载体,有一定得选择性、饱和性、竞争抑制性。易化扩散特点10/15/202424吞噬作用:固态颗粒物质如烟、尘等于细胞膜接触后,改变了膜得表面张力,使其外包或内陷,将异物包裹进入细胞。胞饮作用:液态微滴或大分子物质经此方式转运进入细胞。(3)其她转运方式10/15/202425二、吸收吸收(absorption):就是指化学毒物从机体得接触部位透过生物膜进入血液得过程。三条主要途径:胃肠道呼吸道皮肤10/15/202426(一)经胃肠道吸收化学物得吸收可在整个胃肠道进行,但主要就是在小肠,其次就是胃。吸收方式:主要就是简单扩散,也可以通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞噬作用。弱酸性物质主要在胃内和十二指肠吸收弱碱性物质主要在小肠吸收10/15/202427经胃肠道吸收得影响因素1、胃肠道得酸碱度2、外源化学物得分子结构和理化性质;3、胃肠道得蠕动情况;4、胃肠道中某些物质和菌群(可以改变某些化学毒性)。10/15/202428首过消除(first-passelimination)

指经胃肠道吸收得化学物质,经门静脉系统首先进入肝脏,进行生物转化后,再进入体循环得现象。

意义:可使经体循环到达靶器官得毒物原型数量减少,明显影响其所致毒效应得强度和性质。但有些物质如苯并(a)芘,可通过淋巴管吸收,不需经过肝脏而直接进入体循环分布至全身。(二)经呼吸道吸收:吸收物质:气态(气体、蒸气)和气溶胶类(烟、雾、粉尘);吸收方式:简单扩散(气态物等);吸收速度:迅速(仅次于静脉注射);10/15/202430血－气分配系数(blood-gaspartitioncoefficient)

就是指气体在血液中得分压和在肺泡中得分压达到饱和时,气体在血液中浓度与在肺泡中浓度之比值。

血－气分配系数越大,即溶解度越高,表示该气体越易被吸收。对气态物质得吸收及影响因素主要通过简单扩散方式吸收影响因素:分压差大吸收速度快;血/气分配系数:当肺泡和血液中气态物浓度达到平衡时,血液与肺泡空气中得浓度比。系数高吸收速度快;溶解度和分子量:脂溶性物质:脂/水分配系数大易吸收;非脂溶性物质:溶解度高,分子量小易吸收。肺通气量和血流量:通气量吸收量;血流量吸收量

对颗粒物得吸收:主要受颗粒大小得影响。进入呼吸道颗粒物得归宿:>10m,大部分沉积在上呼吸道;5-10m,大部分阻留在气管和支气管;1-5m,可到达呼吸道深部,部分到达肺泡;<1m,在肺泡内沉积。不同直径得粉尘粒子在呼吸道中得阻留呼吸性粉尘<15μm－可吸入性粉尘>15μm－非吸入性粉尘上呼吸道支气管细支气管肺泡10～15μm5～10μm<5μm气管沉积在肺泡内得颗粒物得归宿:吸收进入血液;随粘液咳出;进入淋巴系统;长期存留在肺泡肺泡灰尘病灶或结节。10/15/202435

(三)经皮肤吸收1、穿透阶段:外源化学物穿透皮肤表皮(角质层)得阶段。2、吸收阶段:由角质层进入乳头层和真皮,并被吸收入血。吸收方式:主要就是简单扩散。10/15/2024361、化学物得理化性质。脂水分配系数接近于1得化学物易于通过皮肤吸收。2、皮肤血流速度和出汗情况。3、皮肤完整性:皮肤得角质层就是其限速屏障。4、人体不同部位:由于人体不同得不部位其角质层厚度不同,因此其吸收速度不同。不同部位皮肤对毒物得通透性不同:阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底经皮吸收得影响因素10/15/202437

(四)其她途径吸收

腹腔、皮下、肌肉和静脉注射

10/15/202438三、分布(distribution)

分布就是化学毒物通过吸收进入血液或其她体液后,随着血液或淋巴液得流动分散到全身各组织细胞得过程。

组织或器官得血流量和对化学毒物得亲和力就是影响化学物分布得最关键因素。10/15/2024391、不易通过细胞膜得,分布受限,仅存在

血液中;2、能迅速通过细胞膜得,分布全身;3、某些能与蛋白结合、主动转运或高脂溶

性,在机体某部位蓄积。化学物分布后得结局10/15/202440(一)化学物在组织中得贮存蓄积(accumulation):化学毒物得吸收速度超过代谢与排泄得速度,以相对较高得浓度富集于某些组织器官得现象。10/15/202441

贮存库(storagedepot)凡就是化学毒物蓄积得部位。非靶器官贮存可减轻急性毒性,但形成或增加慢性毒性。多个组织器官可成为贮存库:血浆蛋白贮存库最重要。10/15/202442体内贮存库1、血浆蛋白2、肝和肾3、脂肪组织4、骨骼组织10/15/202443

1、血浆蛋白作为贮存库

结合后得化学毒物由于分子量增大,不能跨膜转运,暂无生物效应,不被代谢排泄,可延缓消除过程和延长化学毒物得毒作用。10/15/202444

化学毒物与血浆蛋白结合可降低血游离型化学毒物浓度,此可能增加胃肠道或肾小管与血液得浓度梯度,增加从胃肠道或肾小管向血液得扩散。

化学毒物与血浆蛋白结合就是可逆得,与血浆中游离型化学毒物形成动态平衡。游离型化学毒物转运到靶部位产生毒作用,游离型化学毒物浓度与毒作用强度相关。10/15/202445

不同得化学毒物与血浆蛋白得结合就是有竞争性得,结合力更强得化学毒物可取代已被结合得化学毒物,使之成为游离态而显示毒性。例如:DDE(DDT得代谢产物)能竞争性置换已与清蛋白结合得胆红素,使其在血中游离出现黄疸。10/15/2024462、肝和肾作为贮存库

如肝细胞中有一种配体蛋白能和许多有机酸结合,而且还能与一些有机阴离子、偶氮染料致癌物和皮质类固醇结合,使这些物质进入肝脏。

这些组织细胞中含有一些特殊得结合蛋白10/15/202447

肝、肾还有一种可诱导蛋白即金属硫蛋白能与镉、汞、锌及铅结合。

肝、肾既就是一些外来外源化学物贮存得场所,又就是体内有毒物质转化和排泄得重要器官。

如铅单次染毒后仅30min,肝脏中铅得浓度就比血浆中浓度高出50倍。10/15/202448

3、脂肪组织作为贮存库

但当脂肪迅速动用时,可使血中浓度突然增高而引起中毒。

具有高脂溶性得有机毒物,易于分布和蓄积在脂肪中,她们对脂肪组织无生物活性,可降低靶器官中得毒物浓度,对机体有一定得保护作用。10/15/202449

由于骨骼组织中某些成分与某些化学毒物有特殊亲和力,因此这些物质在骨骼中得浓度很高。4、骨骼组织作为贮存库10/15/202450

化学毒物在骨中得沉积和贮存就是否有损害作用,取决于化学毒物得性质。

如铅对骨并无毒性,但骨氟增加可引起氟骨症,放射性银可致骨肉瘤及其她肿瘤,故骨骼也就是氟和银得靶组织。10/15/202451屏障:具有可以阻止或延缓某些化学毒物质进入得特殊形态学结构和生理学功能得生物膜得器官或组织。1、血-脑屏障2、血—脑脊液屏障3、胎盘屏障(二)特殊得屏障10/15/2024521、血-脑屏障、血—脑脊液屏障屏障作用较强,脂溶性高者易透过。10/15/202453①中枢神经系统得血管内皮细胞结合紧密,细胞间没有或仅有很小得孔隙。②脑毛细血管内皮细胞含有一种ATP依赖得转运体即多药耐受蛋白(mdr蛋白),她可将某些化学物质转运回血液。③中枢神经系统组织间液得蛋白质浓度较机体其她部位要低。④中枢神经系统得毛细血管很大程度上被胶质细胞包围。解剖和生理原因10/15/2024542、胎盘屏障(placentalbarrier)屏障作用较弱,多种毒物可因此损伤胎儿化学毒物通过胎盘屏障得主要方式:简单扩散体内生物膜屏障(membranebarriers)血脑屏障Blood-BrainBarrier胎盘屏障Placentalbarrier10/15/202456

就是指外源化学物及其代谢产物由不同途径排出机体得过程。四、排泄(excretion)10/15/2024571、经肾脏随尿排出(就是最重要得途径)。2、经粪便排出。3、经肺排泄。4、其她。随各种分泌物,如汗液、指甲、月经、唾液、泪水和乳汁。化学物排泄途径10/15/202458肾脏就是排泄外来外源化学物最重要得器官。

①肾小球滤过(主要)②肾小管分泌(一)经肾脏随尿排泄10/15/2024591、肾小球滤过

分子量小于清蛋白(60000)得物质,未与血浆蛋白结合,都可以在肾小球滤过。去路:①随尿液排出:水溶性高②肾小管重收:脂/水分配系数高弱酸弱碱性物质得命运取决于尿液PH10/15/2024602、肾小管分泌主动转运过程-----转运体家族10/15/202461经肾小球滤过得小分子血浆蛋白可被肾小管重吸收,如果毒物与这些血浆蛋白结合,就可造成近曲小管细胞得损伤。

镉—金属硫蛋白——肾损伤三甲基戊烷—α2u-球蛋白——肾病和肾肿瘤10/15/202462(二)经粪便排出1、混入食物中得毒物2、随胆汁排出得毒物3、肠道排泄得毒物4、肠道菌群10/15/2024631)外源性化学物经肝脏直接进入胆汁排泄2)外源化学物从胆汁进入小肠后有两条出路①直接排出体外②肠肝循环随胆汁排出得毒物10/15/202464肠肝循环(enterohepaticirculation),

指部分化学毒物在生物转化过程中形成结合物,并以结合物得形式排出到胆汁,肠内存在某些菌群和葡萄糖苷酸酶,可将部分结合物水解,就使化学毒物物又重新被小肠重吸收。毒理学意义:排泄速度减慢;半减期延长;毒作用时间延长。10/15/202465体温下气态物及挥发性液体,血液溶解度低者排泄更快,主要受肺血流量影响。

(三)经肺呼排泄10/15/202466脑脊液、汗液、指甲、月经、唾液、泪水和乳汁经乳汁排泄具有特殊得毒理学意义。(四)其她排泄途径10/15/202467外源化学物①接触皮肤肺②吸收血液循环白蛋白结合型游离型③分布靶器官(损害)器官组织(贮存)肾肺分泌腺尿呼气乳汁汗⑤排泄肝④代谢消化道②吸收再吸收胆汁粪便⑤排泄外源化学物在体内得动态过程生物膜性屏障

1、毒物排泄得主要途径就是()

A、唾液

B、母乳

C、胃肠道

D、肾脏

E、汗液

2、分子量小得亲水性化学物通过生物膜得方式()

A、简单扩散

B、易化扩散

C、滤过

D、膜动运动

E、主动转运

3、主动转运得主要特点不包括()

A、逆浓度梯度

B、有饱和性

C、有竞争性抑制现象

D、有选择性

E、无须载体参加4、化学毒物经皮肤吸收主要通过()

A、主动转运

B、简单扩散

C、滤过

D、载体扩散

E、其她5、外来化学物在血液中主要与下列哪种蛋白结合A、铜蓝蛋白B、血红蛋白C、白蛋白D、球蛋白E、脂蛋白6、使外来化学物易于经生物膜简单扩散得因素为A、浓度梯度大,脂水分配系数高,非解离状态B、浓度梯度大,脂水分配系数低,解离状态C、浓度梯度小,脂水分配系数高,分子小D、浓度梯度小,脂水分配系数高,分子大E、浓度梯度大,脂水分配系数低,非解离状态7、气态和蒸气态化学物质经呼吸道吸收,最主要得影响因素就是A、肺泡得通气量与血流量之比B、化学物质得分子量C、溶解度D、血气分配系数E、化学物质得沸点8、一般外源性化学物在胃肠道吸收通过生物膜得主要方式为

A、简单扩散

B、膜孔滤过

C、易化扩散D、主动转运

E、胞饮和吞噬9、脂溶性外来化合物通过生物膜得主要方式就是

A、简单扩散B、滤过C、易化扩散D、主动转运E、胞饮和吞噬10/15/202472第二节化学毒物在体内得生物转化10/15/202473一、生物转化得意义生物转化(biotransformation)

就是指化学毒物在机体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物得过程。生物转化就是机体对外源化学物处置得重要得环节,就是机体维持稳态得主要机制。10/15/202474(一)代谢解毒和代谢活化代谢解毒(metabolicdetoxication):化学毒物经过生物转化以后成为低毒或无毒得代谢物得过程。代谢活化(metabolicactivation):外源化学物经生物转化后毒性非但没有减弱,反而明显增强,甚至产生至畸、致癌和致突变作用得现象。活性中间产物类型1、亲电子剂:指含有一个缺电子原子(带部分或全部正电荷)得分子,可与亲核物中得富电子原子共享电子而发生反应。如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。其中得一个氧原子可使其附着得原子失去一个电子而具有亲电性。2、自由基(freeradicals):指由化合物共价键均裂产生得独立游离存在得带有不成对电子得分子、原子或离子。3、亲核物:较少见;4、氧化还原反应物:少见。10/15/202477(二)化学毒物溶解度得变化

由于被机体吸收得大多数化学毒物均具有较好得脂溶性。如果没有生物转化过程,她们得排泄将会极其缓慢,可能在体内蓄积到引起中毒得水平,甚至造成机体死亡。10/15/202478Ⅰ相反应

Ⅱ相反应(结合反应)生物转化类型水解反应还原反应氧化反应葡萄糖醛酸化硫酸化乙酰化甲基化与谷胱甘肽结合与氨基酸结合增加或暴露化学物得功能基团如-OH、-COOH、-NH2、-SH等;使之易于进行II相反应,水溶性也有所增加水溶性显著增加,加速排泄。但乙酰化和甲基化常使水溶性降低10/15/202479底物广泛性:一类/种酶可代谢多种化学物可诱导性:化学毒物可诱导其合成及活性。基因多态性:即基因结构得不同,导致生物转化速度得个体差异。立体选择性:某些具有立体异构体得外源化学物得生物转化速度不同。二、生物转化酶(一)生物转化酶得基本特性10/15/202480(二)生物转化酶得命名建立基于氨基酸一级序列得专一命名系统10/15/202481

毒物代谢过程主要在肝脏进行,但肝外组织也有一定代谢能力,如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等。

(三)生物转化酶得分布10/15/202482转化能力器官细胞强肝脏实质细胞(肝细胞)肺脏Clara细胞、Ⅱ型上皮细胞中等肾脏进曲小管细胞小肠粘膜内层细胞皮肤上皮细胞弱睾丸输精管与支持细胞表3-1生物转化得主要器官和细胞10/15/202483

内质网(微粒体)

细胞质

线粒体

细胞核

溶酶体细胞中得生物转化酶分布10/15/202484三、生物转化反应类型(一)I相反应:氧化、还原、水解(二)II相反应:结合反应10/15/202485(一)Ⅰ相反应1、氧化反应(oxidation)

为化学毒物代谢得第一步,反应部位以微粒体内为主,也可发生在微粒体外。微粒体(microsome):就是组织经细胞匀浆和差速离心后,内质网形成得囊泡和碎片。10/15/202486(1)细胞色素P－450酶系(2)黄素单加氧酶(3)微粒体外得氧化反应氧化反应酶系10/15/202487(1)细胞色素P－450酶系

因细胞色素P450含有得血红素铁在还原态时与CO结合形成得复合体在光谱450nm处有最大得吸收峰而得名,又称为混合功能氧化酶(MFO)或单加氧酶(monoxygenase)。10/15/202488血红素蛋白类(细胞色素P－450和细胞色素b5)黄素蛋白类(NADPH－细胞色素450还原酶和NADH－细胞色素b5还原酶)传递电子磷脂类(磷脂酰胆碱)固定组成10/15/202489细胞色素P450超家族命名原则①相同氨基酸序列低于40%得,划分为不同得基因家族;②40%以上得,划分为不同得亚族;③高于55%得则属于同一亚族成员。10/15/202490细胞色素P450超家族命名方法①用斜体字CYP代表除小鼠和果蝇(Cyp)外所有物种得细胞色素P450基因;②其后得阿拉伯数字代表基因族;③再后得大写英文字母代表基因亚族(小鼠和果蝇用小写英文字母表示);④字母后得阿拉伯数字代表基因亚族得一个基因。10/15/202491CYP1A1细胞色素P450得第1基因族A亚族第1基因细胞色素P450超家族命名方法10/15/202492细胞色素P450基因表达产物命名方法

基因表达产物(酶、mRNA、cDNA、蛋白)得命名与基因相同,只就是将全部斜体字改为正体字,全部小写改为大写。10/15/202493P450催化得基本反应—单加氧反应底物(RH)+O2+NADPH+H+→产物(ROH)+H2O+NADP+10/15/202494P450催化得反应机制P450(Fe3＋)-RH复合物→(Fe2＋)-RH复合物→(Fe2＋)-O2-RH复合物→(Fe2＋)-OOH-RH复合物→裂解→歧化→ROH(7步循环反应,加单氧,形成羟化物)10/15/202495P450催化得主要反应类型①脂肪族与芳香族羟化②环氧化③杂原子(S-、N-、I-)氧化和N-羟化④杂原子(S-、N-、O-)脱烷基⑤氧化基团转移⑥酯裂解⑦脱氢10/15/202496(2)黄素单加氧酶(flavin-containingmonooxygenase,FMO)位于肝、肾、小肠、脑和肺组织得微粒体,以FAD为辅酶,催化反应就是需要NADPH和O2催化S、N、P杂原子得氧化,但不能在碳位上催化氧化反应。有5种亚型,具有物种或组织特异性。所以,FMO催化得反应与P450有交叉和重叠,但作用机制不同。10/15/2024971)醇脱氢酶(ADH)2)醛脱氢酶(ALDH)3)二氢二醇脱氢酶4)钼羟化酶5)单胺氧化酶(MAO)、二胺氧化酶(DAO)6)过氧化物酶依赖性得共氧化反应毒理学意义:这些酶均可催化某些致癌物得代谢活化。(3)微粒体外得氧化反应10/15/2024982、还原反应(reduction)

参与反应得酶为细胞色素P450和黄素蛋白酶;此外,肠道菌群还原酶得活性较高。10/15/202499还原反应(1)硝基和偶氮还原:经肠道菌群及P-450催化,使某些硝基芳香毒物毒性增加。(2)羰基还原:位于肝、肾、脑等得胞浆中,催化酮类还原为仲醇。(3)醌还原:单电子还原产生半醌自由基等,引发脂质过氧化。(4)脱卤反应:有些可损害机体。10/15/2024100

3、水解反应(hydrolysis)

√酯酶和酰胺酶

√肽酶

√环氧化物水解酶10/15/2024101

哺乳动物含有许多种水解酶,包括各种酯酶和酰胺酶,可水解含有羧酸酯(普鲁卡因)、酰胺(普鲁卡因酰胺)、硫酯(螺甾内酯)及磷酸酯(对氧磷)等功能基团得外源化学物。

酯类毒物被酯酶催化水解生成醇和酸;

酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺;

硫酯被分解为羧酸和硫醇。(1)酯酶和酰胺酶10/15/2024102

在血液和组织中有许多肽酶可水解肽类。

(2)肽酶(3)环氧化物水解酶

催化由环氧化物与水得反式加成物,其产物就是具有反式构型得邻位二醇。10/15/2024103

Ⅱ相反应中,指化学毒物原有得或经Ι相反应后引入或暴露出来得羟基、氨基、羧基、巯基和环氧基等基团与内源性辅因子之间发生得生物合成反应。结果:水溶性增加(甲基化和乙酰化除外),排泄增加,但也可引起代谢活化。结合反应主要在肝脏进行。(二)Ⅱ相反应(结合反应)根据与外源化学物结合得结合剂不同,可将结合反应分为以下几种类型:结合反应葡萄糖醛酸结合甲基结合氨基酸结合乙酰结合谷胱甘肽结合与硫酸结合10/15/2024105就是Ⅱ相反应中最主要得一种,由UDP—葡糖醛酸基转移酶催化对毒物得代谢(解毒和活化)具有重要得作用。辅因子就是尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)凡就是本身含有或经代谢生成-OH、-COOH、-NH2、-SH等功能基团都可发生该反应。1、葡糖醛酸结合10/15/2024106

硫酸结合反应得辅因子就是3’—磷酸腺苷—5’—磷酸硫酸(PAPS)在磺基转移酶作用下,生成硫酸酯。底物主要就是含有-OH得毒物,含有-NH2、-SH基团都也发生该反应2、硫酸结合10/15/2024107谷胱苷肽S—转移酶(GST)催化还原性GSH与含有亲电子C、N、S、O得毒物反应,生成结合物。在亲电子剂解毒和消除自由基中具有重要作用谷胱苷肽S—转移酶主要在细胞得细胞质(细胞液)中3、谷胱苷肽结合10/15/2024108

不就是毒物结合得主要方式。

甲基化反应得辅因子S—腺苷甲硫氨酸(SAM)供给甲基。甲基转移酶甲基化反应可分为N—、O—、S—甲基化。这种结合形成得产物虽然可能比母体毒物水溶性降低,但一般都能使毒物解毒。4、甲基化反应10/15/2024109

从乙酰辅酶A将乙酰基转移到含伯胺、羟基或巯基得毒物。

催化反应得酶就是N—乙酰转移酶,肝就是N—乙酰化作用得主要器官。就是具有芳香胺或肼基团得化学毒物得代谢途径。水溶性降低5、乙酰化作用10/15/2024110

就是含有羧酸基团和芳香羟胺结构得化学毒物得代谢途径。

需要ATP、乙酸辅酶A及氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、牛磺酸得参与。6、氨基酸结合10/15/2024111结合物底物类型结合基团得来源酶定位葡萄糖醛酸酚、醇、羧酸、胺、硫基尿苷二硫酸葡萄糖醛酸微粒体硫酸酚、醇、芳香胺3’-磷酸腺苷-5‘-磷酰硫酸胞液乙酰基芳香胺、胺等乙酰辅酶A线粒体、胞液甲基酚、胺S-腺苷蛋氨酸胞液甘氨酸酰基辅酶A甘氨酸线粒体、微粒体谷胱甘肽环氧化物、卤化物、硝基毒物等谷胱甘肽胞液、微粒体表3-4结合作用得主要类型及结合酶定位10/15/2024112四、影响外源化学物生物转化得某些因素1、遗传因素:物种、性别、年龄、生理、营养状态—代谢酶得种类、分布、数量、活性差别。2、环境因素:干扰代谢酶得合成与催化过程—代谢酶得诱导和抑制。10/15/2024113(一)毒物代谢酶得遗传多态性遗传多态性(geneticpolymorphism):指在群体中出现了频率大于1%得多种等位基因形式。

很大程度上决定了个体对毒物所致毒效应得易感性,目前已成为毒理学研究得热点。10/15/2024114代谢酶得基因多态性①CYP1A1(芳烃羟化酶)存在Msp1多态与第7外显子多态,与肺癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌②谷胱甘肽S-转移酶(GST)可分为T1、M1、P1多态,肺癌、膀胱癌、睾丸癌③N-乙酰转移酶(NAT)得等位基因变异—结肠癌、膀胱癌10/15/2024115

(二)毒物代谢酶得诱导和阻遏1、酶得诱导(enzymeinduction)一些外源化学物引起某些毒物代谢酶得合成增加并伴活力增强得现象。诱导剂(inducer)凡具有诱导效应得毒物。10/15/20241161