创新药系列报告：安罗替尼上市解析抗血管生成肿瘤药的临床定位与前景

2018年05 2018年05月15 投资评 首选股 目标 评 恒瑞医 增持- 复星医 买入-批准上市，获批适应症为晚期NSCLC的三线治疗。同时，CDE官网 显示由国内创新药研发公司和记黄埔研发的呋喹替尼目前已完成审评，也有望近期获批上市。安罗替尼和呋喹替尼均属于作用于血管内VEGRTKI（针对不同的适应症在肿瘤的临床治疗中发挥重要作用。

VEGFR-2对非特定驱动基因阳性的NSCLC患者作为一线用药及肺癌耐药后的三多组合联用潜力大，包括与免疫治疗、与其它靶向药物、与化疗等方式的组合有望进一步提高临床疗效。因此，一款抗血管生成类肿瘤新药在研发路径上有多样化的选择，包括适应症拓展（在已验证的六大适应症上理论上成功率更高（。症及临床表现介绍，供投资参考。投资建议方面，建议关注（600276.SH、中国生物制药（1177.HK）及创新药研发企业等在抗血管生成药物领域已有重磅产品上市或即将上市的龙头企业。

相对收 -绝对收 徐衍 分析崔文 分析 肝癌 肾癌 胃癌 风险提 VEGFR-1、-2和-3三种，其中VEGFR-2主要在血管内皮细胞和造血干细胞中表达，是血管新生的主要通路。VEGFR-2在多种恶性肿瘤中高度表达，因VEGFR-2抑制剂在抗肿瘤中发挥重要作用。VEGFR-1、-2、-3具有相似的结构使得VEGFR-2抑制剂可抑制多种VEGFR；如抑制VEGFR-1、-2能同时抑制肿瘤转移抑制VEGFR-3也能减少肿瘤向淋巴扩散。同时一些酪氨酸激酶受体家族成员,包括PDGFRs、CSF1R、c-Kit、FGFR1、FLT3等与VEGFR-2在催化区域具有序列同源性,VEGFR-2抑制剂一般为多靶点抑制剂。VEGFR-2的弱选择性会1：VEGF/VEGFRVEGF⑵VEGFR⑶VEGFR多靶点激酶抑制剂（VEGFR-TKIs：如索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼等。图(((Apatinib)；索拉非尼(Solafenib)；安罗替尼(Anlotinib)Ｒet等靶点与细胞增殖相关。可以看出不同药物具体作用靶点上有所区别，这导致它们在不选手术治疗，其后采用化疗治疗，再之后就是靶向药物和近些年兴起的免疫治疗（DL1单抗、CT等治疗用药。2000K药（MSDPD-1keytruda10余年来，不同种类的抗血管生成肿瘤药物在肺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌大约14的SCE、AK14者DL1DL1（）如用免疫治疗在改善生存期方面仍与驱动基因阳性的激酶靶向药物存在很大差距，仍需要更CC（RS2。抗血管生成的肿瘤药物在NSCLC的临床治疗中定位主要针对非上述驱动基因阳性的患者及注：抗血管生成靶向药针对的主要是非鳞NSCLCIII期临床中。组合也已被证明是能够带来显著的生存获益的。如抗血管生成药物++EGFR靶向药（NSCLC的试验中，在亚组分析中，EGFR阳性的患者EGFR-TKI吉非替尼的联用也正在临床中，抗血管生成肝癌但有效药物也很少。4个药物在OS2017年乐伐替尼在靶向药。另外，瑞戈非尼、PD-1O药也被批准用于索拉非尼耐药后的肝癌二线治疗。肾癌Opdivo）CLTA4抑制剂的双免疫组合疗法（IO+IO）在与舒尼替尼的头对头试验中胜出（ORR41.6%vs26.5%;mPFS11.5vs8.3个月）20184FDA批准成RCC的一线疗法。26%的疾病进展或死亡风险；OS数据尚未成熟。另外，免疫治疗与其它小甲状腺癌18个月；另外，卡博替尼在用于晚期甲状腺癌的治疗中也能显著改善生存期。胃癌尼则在国内被批准用于三线治疗（延长mPFS2.5OS不到一年，结直肠癌40%CRC患者会发生KRAS基因突变而对EGFR另一类便是OS（3.73个月。此外，免疫OFDA批准用于高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的mCRC患者（5%左右）的二线治疗。肿瘤耐药性的出现使得抗血管生成类药物即便是在某些适应症上作为三四线治疗用药市场5。PD-1单抗联用显示很强的临床优势、与其它靶向药物联用（EGFR-TKIEGFR阳性NSCLC）及与化疗联用等。多组合联用的有效一旦得到确证，无疑会图图NSCLC等癌症目前主要改善ORR和PFS，对OS的改善不明显。随着研究的深入，这些问题得到解决后也能够进一步提高贝伐珠单抗（罗氏50%的进展风险。值得一提的是，贝伐珠单抗与其它治疗EGFR突变阳性晚期NSCLCPFS显著延长（16.0vs9.7个月，P=0.0015除以上适应症，针对HER2PFS，而抗血管生成药物整体也未能在SCLC上取得突破。PD-atezolizumabNSCLCPFS获益。201767.9亿美元，目前国内贝伐珠单抗的仿制竞争激烈，仅处III7NSCLC雷莫芦单抗（礼来索拉非尼（拜耳PFS10.8vs5.8个月安慰剂对照组。晚期肾细胞癌：二线用于化疗失败的患者mPFS5.5vs2.8个月安慰剂组，疾病进56%。NSCLC或单独用于三四线NSCLC的治疗中，相对对照组均没有表现出生存获益。但在亚组分析中，EGFR阳性的患者组有明显获益。亚组分析显示，89例EGFRmOS（13.9vs6.5个月，P=0.002）PFS（2.7个vs1.4月，P<0.001）EGFR可能是预测索拉非尼疗效的分子20179.47亿美元瑞戈非尼（拜耳OS26个月。索拉非尼耐药后，服用瑞戈非尼的mOS10.6vs7.837%。舒尼替尼（辉瑞胃肠道间质瘤：二线治疗，用于对伊马替尼耐药后的治疗，中位疾病进展时间mTTP较4倍以上（27vs6周对照组67%，51%。卡博替尼（Exelixis公司ORR46%vs18%，mPFS8.6vs5.3个月，mOS26.6vs21.23OS和PFS，OS10.2vs8.0个月安慰剂组。OS，26.6vs21.1个月安慰剂对照组；在RET基因突变的患者人群中，mOS44.4个月。乐伐替尼（日本卫材肝癌：在肝癌的一线治疗中的疗效不劣于索拉非尼（此前曾经有4个药物在一线治疗中OS的主要终点ORR24%vs9%，mPFS7.4vs3.7个月，OS13.6vs12.3个月。针对乙肝病毒相关肝癌，OS获益5个月以上。有望成为第二个肝癌的一线靶向用药。3安罗替尼（中国生物制药，2018年5月获批上市NSCLC：三线治疗非小细胞肺癌（有望成为标准疗法照组临床优势显著：ORR9.18%vs0.7%，mPFS5.37vs1.40个月，mOS9.63个月vs6.30个月。此前索拉非尼、舒尼替尼等在晚期NSCLCPFS有获益，但OS无显著获益，安罗替尼则有显著的获益。而且安罗替尼针对不同的EGFR突变状态（突变型或野生型PFSOS获益。II期临床中。呋喹替尼（2017年提交NDA，已完成审评，预计即将获批结直肠癌：OS9.30个月，较安3.73个月（P＜0.00135%死亡风险。III期临床中。vs1.1个月安慰剂对照组EGFR-TKI（如吉非替尼）EGFR突变患者。阿帕替尼（恒瑞医药，2014年获批上市晚期胃癌或胃食管结合部腺癌：三线治疗，mOS6.5vs4.7个月安慰剂对照组，死29.1%。治疗晚期EGFRIII期临床中；联合PD-1630010