化妆品用原料光甘草定用量计算方法(征求意见稿)

11范围本文件规定了光甘草定原料安全用量、推荐用量的计算方法，相关的术语和定义、基本原则、试验方法和报告形式。本文件适用于纯度高于90%光甘草定原料的安全用量计算和推荐用量规定。2规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。在实验中观察到的最大无毒性作用水平。这个概念用于描述在特定条件下，化学物质或药物可以安全使用的最高剂量，而不会观察到任何有害的生理反应。3.2全身暴露量(SED)全身暴露量(SED)是指通过皮肤、呼吸道或其他途径进入体内的化学物质或药物的总3.3安全边际值(MoS)为未观察到有害作用的剂量(NOAEL)与预期的全身暴露量(SED)之间的比值。4基本原则国家在《化妆品安全技术规范》(2015年版)规定了能够得出原料NOAEL值的毒理学试验方法。根据《化妆品安全评估技术导则》(205试验方法5.1NOAEL值的获得根据《化妆品安全技术规范》(2015年版)、《化妆品安全评估技术导则》(2021年版)、国全技术规范(2015年版)的通告(2019年第12号)》(其中《致畸试验》替换《化妆品安全技术规范(2015年版)》中原有检测方法)的规定，光甘草定的NOAEL值由以下毒理学试验得出：5.2不确定因子(UF)的选择2T/GDMPAS从5.1规定的试验报告中获得光甘草定NOAEL值。根据《化妆品安全评估技术导则》 (2021年版)规定：当选择NOAEL计算安全系数时，应选择来自系统毒性试验的数据，如亚慢性重复剂量毒性试验、慢性毒性/致癌试验、生殖发育毒性试验、致畸试验等，还应该考虑该值获得的试验条件与被评估物质使用条件和品种敏感度的相关性。如果选择28天重复剂量毒性试验数据时，应增加相应的不确定因子(UF,一般为3倍)。5.3全身暴露量(SED)计算SED计算依据《化妆品安全评估技术导则》(2021年版)规定：如果经皮吸收率是以百分比形式给予时，根据使用量，按公式(1)计算：其中：A:以单位体重计的化妆品每天使用量(mg/kg·BW/day)C:在产品中的浓度(%)据《THESCCSNOINGREDIENTSANDTHEIRSAFETYEVALUATION12THREVISION》中使用的化妆品总日均暴露量A为269mg/kgBW/day。在无透皮吸收数据时，吸收率以100%计，DAp=100% (某些算法若要考虑驻留因子，按保守评估，驻留因子按1计)。5.4安全边际值(MoS)的规定计算依据《化妆品安全评估技术导则》(2021年版)规定：对于化合物的有阈值毒性MoS=NOAEL/SED(2)MoS:安全边际值NOAEL:未观察到有害作用的剂量SED:全身暴露量(mg/kg·BW/day)在通常情况下，当MoS≥100时，可以判定是安全的。如MoS<100,则认为其具有一定的风险性，原则上不允许使用，应结合毒代动力学数据进一步评估。100是由种间差异10和种内差异10相乘所得，如有毒代动力学等数据，应考虑进行调整。如果毒理学数据质量存在缺陷，MoS值应适当增加。特别指出，如果选择28天重复剂量毒性试验数据时，当MoS≥300时，可以判定是安全的。5.5最高全身暴露量(SEDmax)计算对于试验(a)(c)(d)以MoS=100评估最高全身暴露量(SEDmax)。计算公式(3)为对于试验(b)以MoS=300评估最高全身暴露量(SEDmax)。计算公式(4)为5.6最高安全用量(Cmax)计算最高安全用量(Cmax)为准许使用最高安全浓度。计算公式(5)为5.7不同试验来源Cmax的处理(1)若同时具有试验(a)90天亚慢性经皮毒性试验和(b)染毒时间28天的亚慢性经皮毒性3T/GDMPAS试验的试验报告，以试验(a)的结果计算Cmax。该规定的主要原因是光甘草定毒性很低，此两项试验得出的NOAEL值为试验所能采取的最高剂量，进一步增加剂量也不一定会产生毒性。依据两种试验结果计算得到的Cmax差异，是采用不同UF导致，并非真正的毒性差异。(2)除上述情况外，若不同试验计算所得Cmax不一致时，以最低的Cmax为准。对于光甘草定样品(纯度>90%)有以下毒理试验报告：(1)90天亚慢性经皮毒性试验：根据广东省质量监督医疗保健器具检验站出具的《亚慢性经皮毒性试验报告Y22-286D》,NOAEL=1000mg/kg·BW/day。根据公式(3)求得SEDmax=10mgkg·BW/day。根据公式(5)求得Cmax=3.7%。(2)染毒时间28天的亚慢性经皮毒性试验：根据微谱出具的《亚慢性经皮毒性试验报告(染毒时间由90天改为28天)SHA01-21120629-JC-01》,NOAEL=1000mg/kg·BW/day。根据公式(4)求得SEDmax=3.3mg/kg·BW/day。根据公式(5)求得Cmax=1.2%。(3)慢性毒性/致癌性结合试验：中国食品药品检定研究院根据提交的光甘草定毒理数据发布了《化妆品安全评估资料提交指南》。其在1.危害识别章节中指出“原料经基因水平和染色体水平的毒理学试验结果均未显示具有遗传毒性，且重复剂量毒性试验未发现致癌性相关指标异常，也无其他已有证据显示有相关危害，经对上述相关资料进行充分分析，确认无潜在的致癌风险，可豁免其致癌性毒理学试验数据的评估。”(4)致畸试验：根据宁波海关中心出具的《致畸试验报告232300008613》,NOAEL=1000mg/kg·BW/day。根据公式(3)求得SEDmax=10mg/kg·BW/day。根据公式(5)求得Cmax=3.7%。以(1)为准，(1)(4)所得Cmax一致，故光甘草定Cmax=3.7%。即光甘草定的最高安全用量为3.7%。5.8光甘草定推荐用量的规定光甘草定推荐用量上限应参考其最高安全用量Cmax的同时，考虑到化妆品中其它成分的毒性。在实践中，以Cmax计算值的约30分之一作为光甘草定推荐用量上限。推荐用量下限采纳行业标准《QBT4951-2016