《药物化学》第1~7章

第一章

绪

论

Introduction第一节药物化学的定义、研究内容和特点凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节机体生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的特殊化学品，称为药物。一、药物研究与化学之间的关系多数的药物是有机小分子化合物药物的稳定性质与其化学结构相关药物的ADME性质与其化学结构相关药物的毒副作用与其化学结构相关药物在人体后会发生复杂的化学转化物质基础药物

化学 药物化学理论及应用基础

生命科学二、现有临床药物的构成有机小分子药物生化药物植物药和无机药物三、药物化学的定义和研究内容药物化学(Medicinal

Chemistry)是关于新药物的发现、药物的构效关系、药物的合成方法、药物的化学性质、药物在体内的代谢规律，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。药物化学研究的主要内容结合生物化学、医学和药理学的有关进展，合理设计和筛选新的药物先导化合物，并对先导化合物进行深入的结构优化研究药物的化学结构与活性之间的定性和定量关系研究药物的有效合成路线、产品的质量控制方法(4)研究药物在体内的化学变化过程研发新药⇒研究药物生产工艺⇒阐明药物的化学性质⇒研究药物分子与机体之间相互作用规律四、药物化学与相关学科的关系见教材p.

2学习药物化学主要掌握以下内容要点：化学结构与药名—通用名和化学名熟记药物结构与名称，看见结构式能写出通用名。理化性质—溶解性、稳定性和鉴定方法熟记重要药物的性质和鉴定方法。药理活性—作用机制、吸收与代谢途径和构效关系熟记重要药物的构效关系。第二节 药物化学发展历程从以天然药物中提炼有效成分、通过合成化学品进行药理试验，发现其药效，发展成以分子生物学和计算机科学为支撑，全方位发现新药的现代药物化学。19世纪天然药物和有机化学相互促进了药物化学的形成1806年从阿片中提纯了吗啡，后有从古柯叶中得到可卡因，从茶叶中得到咖啡因。1869年发现合成有机物水合氯醛具有镇静作用（应用到20世纪60年代）。1899年发现解热镇痛药阿司匹林（应用至今）。20世纪药物化学快速发展1920~1930年代麻醉药、镇静药、抗心绞痛药相继研发并被广泛使用。1930~1945年代发现了磺胺，为人们对细菌感染性疾病的治疗提供了很好的药物。1940~1950年代发现青霉素，开始了抗生素治疗细菌感染的新时代。在治疗学上带来了一次革命。青霉素的出现促使人们开始从真菌栩其他微生物中分离和寻找其他抗生素。1950年代以后，药物作用的靶点成为研发新药的主要对象，体现出现代药物化学与生命科学交叉的特征。新药研究的典型流程现代药物化学发展依赖的关键技术第二章 药物作用原理第一节 生物靶点和化学信使一、生物靶点(Targets)能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。目前已经发现的药物生物靶点类型：药物在生物体内能够产生各种生理作用，本质在于药物与生物体内的靶点产生特异性或非特异性结合，从而影响生物的各种生理过程。受体Receptors酶Enzymes核酸Nucleic

acids载体蛋白Protein

carriers类脂Lipoids糖Saccharides—————1.

受体(Receptors)受体是位于细胞膜或细胞内能识别和结合对应的化学信使，产生特定生理效应的一类生物大分子复合物受体具有饱和性、亲和性和特异性等特征(1)

G蛋白偶联受体GTPG腺苷酸环化酶、磷脂酶等

GDP(2)

通道性受体(3)

催化性受体腺苷酸环化酶、磷脂酶等(4)

胞内受体第二节 作用于各类生物靶点的药物一、作用于受体的药物药物受体拮抗剂受体激动剂 直接作用激动剂间接作用激动剂直接作用拮抗剂间接作用拮抗剂1.直接激动剂激动剂激动剂-受体复合物产生激动效应3.

直接拮抗剂拮抗剂2.

间接激动剂激动剂原配体激动剂-受体复合物激动剂-配体-受体复合物增强激动效应激动剂

4.

间接拮抗剂反向激动剂原配体

受体-激动剂复合物阻断激动效应（拮抗效应）阻断激动效应（拮抗效应）受体-拮抗剂复合物二、作用于酶的药物1.

竞争性抑制剂底物酶酶催化酶复能+产 物复能受阻竞争性抑制剂的药效与其浓度呈正比，结构上与酶的天然底物具有类似性。

产 物抑制剂底物酶2.

非竞争性抑制剂抑制剂+产 物 酶复能酶底物酶变构

底物酶催化 无活性非竞争性抑制剂的结构与酶的天然底物没有相关性。3. 不可逆抑制剂酶变性共价健结合+产 物酶复能酶催化底物抑制剂酶三、作用于核酸的药物1.

DNA嵌入剂a:正常的DNA结构b:药物嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度变化。c:

放线菌素D嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，分别为2个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内。共价健结合2.

烷化剂烷化剂DNA亲核基团共价健结合四、作用于载体蛋白的药物极性分子载体蛋白细胞外细胞膜细胞内某些药物能够抑制载体蛋白的转运过程，这些药物被称为载体蛋白抑制剂五、作用于类脂的药物作用于类脂的药物六、作用于糖的药物作用于糖的药物细胞表面的糖第三节药物与靶点作用的本质一、分子间作用力1.

共价键共价键(Covalent

bonds)的键能一般大于10

kCal/mol，没有酶的催化一般不能断裂。这类药物一般化学反应性高，一旦形成共价键结合，靶点就不能再复原，具有较大的毒性或很强的药效。2. 氢键(Hydrogen

bonds)药物分子中含有孤对电子的O、N、F能与靶点之间形成氢键氢键仅在短距离有效，具有方向性和饱和性，此外氢键对增加药物的水溶性也有重要的价值。3.

静电作用(Static

interactions)静电作用包括离子－离子相互作用(离子键)、偶极－偶极相互作用和离子－偶极相互作用。当同时还存在氢键等短距离键时，静电作用可得到加强。4.

范德华力(van

der

Waals'

forces)分子间的力由组成分子的原子所提供，又称为色散力，引力的强度随分子量的增大而增大范德华引属短距离作用力，当药物分子和靶点结构可达到相嵌互补时，这种引力对药物-靶点复合物的稳定性有显著的影响。5.

疏水作用(Hydrophobic

interactions)在水溶剂中，药物与靶点之间的烷烃或芳烃基团间能够相互靠拢，排挤出它们之间的水分子，这种相互作用称为疏水作用。TargetTargetwaterDrugDrug6.

电荷转移作用(Charge

transfer

interactions)富电子分子(电子供体)和缺电子分子(电子受体)间可通过电荷转移相互作用形成复合物。电子受体形成配位键电子供体这种作用相距较远，在药物与靶点作用的最初阶段很重要7.配位键(Coordination

bonds)含有孤对电子的原子或者π体系与缺电子的金属之间的一种相互作用8. π-π作用(π-π

Interactions)芳香环或者其它π体系之间的一种特殊作用力，

通过π轨道的重叠，降低体系的势能，π-π作用使芳香环趋向以平行的方式排列。DT二、药物-靶点相互作用的强度作用类型强度

(kCal/Mol)共价键15-110离子键5-10配位键2-5其它静电作用1-7氢键1-7电荷转移1疏水作用1范德华力0.5-1

-

作用0.5-1三、药物与靶点结构的互补性药物与靶点结构的互补性要求两个关键的匹配:(1)电荷分布上的匹配(2)空间排列上的匹配第三章 药物结构与药物性质的关系第一节 药物的物理化学参数一、脂水分配系数(Partition

Coefficient)物质在极性溶剂（如水）和非极性溶剂（如类脂）中的浓度比例叫分配系数。药物在生物体内主要是在水和脂肪、类脂之间分配，故通常称脂水分配系数，可用下式表示：P＝Co/Cw lgP＝lgCo/Cw分子结构改变对分配系数产生显著影响，一般在药物分子内引入非极性基团使其脂水分配系数增大，引入极性基团使其脂水分配系数减小。

=

lgP –

lgP(x)

X

H引入下列基团至脂肪烃类化合物，其lgP递降顺序大致为－C6H5>－CH3>－Cl>－COOCH3>－N(CH3)2>－OCH3>－COCH3>－NO2>－OH>－NH3

>－COOH>

－CONH2引入下列基团至芳香烃类化合物，其lgP递降顺序大致为－C6H5>－CH3>－I>－Cl>－OCH3>－NO2

－COOH>－COCH3>－CHO>－OH

>－NHCOCH3－NH3>－CONH2>

－SO2NH2为了方便计算一种化合物的脂水分配系数和选取适当的取代基，文献中也常常采用取代基的疏水性常数

，其定义如下：PX

：有取代基

X

时的脂水分配系数PH

：无取代基时的脂水分配系数表3-1

芳环上取代基的

值基团

基团

I1.12OCH3-0.02Br0.86COOH-0.32Cl0.71COO--4.36F0.14OH-0.67SH0.39SO2NH2-1.82CH30.56CONHCH3-1.27C2H51.02CONH2-1.49i-PrCF31.53CN-0.570.88NH2-1.23例：计算对溴苯甲醚的lgP值OCH3Br从化学手册中可以查到苯的lgP

=2.13，

(Br)=

0.94，

(MeO)=

-0.02，因此可以计算出对溴苯甲醚的lgPlgP = 2.13 + 0.94 - 0.02 = 3.05二、药物的离解度弱酸和弱碱类药物具有一定的离解度，由于药物仅以非离解形式通过生物膜，它们的生物利用度直接和它们在体内的离解程度相关，实际上较大地受体内介质pH的影响。弱酸

H

A

HAH++

A－

HA

Ka

pKa＝pH

+uClg

HB

H

B

Ka

pKa＝pH

+uCilg

C弱酸 B+

H+CiBH+NHNOO+

H+OOpKa=4.12体内环境pH＝7.4可以方便地计算出一种药物在体内的分布情况。例如，镇静催眠药物异戊巴比妥具有弱酸性，在体内能够离解成为酰亚胺负离子，中性分子与离子形式在体内的比例计算如下：NHHNOH3C CH3OOCH3NHNO-H3C CH3OOCH3+

H+O-

pKa=8.0

4.12=7.4+

lgCu/CilgCu/Ci=4.12-7.4=

-3.288.0=7.4+

lgCu/Ciu ilgC/C=8.0-7.4=

0.60.6Cu/Ci=10-3.28=1/103.28=

1/1905未离解式

=

1÷(1905

+

1)×100

=

0.052%Cu/Ci

=

10 =3.98=

3.98/1未离解式

=

3.98÷(3.98

+

1)×100

=

79.9%HN NHO巴比妥酸异戊巴比妥三、药物的水溶性(Solubility)药物的水溶性对药物的剂型选择、药代性质、生物利用度、药物与靶点的相互作用等影响很大。一般将溶解度高于3.3%的药物称为可溶性药物，而小于3.3%的药物称为难溶性药物。药物的水溶性可以通过标准的溶解法测定，也可通过液相色谱方法测定。此外，采用一些经验性的方法也可估算药物的水溶性。增溶势法当一种药物分子的增溶势大于其分子中的碳原子数时，一般是可溶的，反之则难溶。分配系数法一般以lgP

=0.5为分界线，lgP大于0.5的药物为难溶，小于0.5的药物为可溶。第二节 药物结构与药动性质的关系药物的体内吸收、分布和起效过程药剂相药物肌注、皮下、粘膜、肺泡

口服静脉注射胃首过效应肝代谢毛细血管血脑屏障药效相药动相

游离型

解离型排泄肝肠循环组织作用部位胆囊肠肾血液药效三、脂水分布系数的影响对于不同部位吸收的药物，其最佳的lgP值是不同的。一般情况下，胃肠道吸收药物的最佳lgP

=

0.5

2.0，皮肤吸收药物的最佳lgP

>

2.0，通过血脑屏障的药物最佳lgP

=

4

5.5四、离解度的影响一般情况下，只有中性的未离解药物才能透过消化道的黏膜层。因此，酸性的药物易于在胃吸收，而碱性的药物易于在肠道吸收五、药物与血浆蛋白的结合血浆中与药物结合的蛋白质主要包括白蛋白和α1-酸性蛋白。前者与酸性药物结合，后者与碱性药物结合。只有游离的药物才能被转运到作用部位，产生药理作用第三节 药物结构与药效的关系一、药效团具有类似生物活性的化合物一般具有共同的关键结构单元，

称为药效团二、

立体因素对药物活性的影响1.

药效团距离由蛋白质组成的生物靶点有一定的三维空间结构，在药物与靶点的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距离对于相互的引力有重要的影响HNCC CN CHCHN CRNHO R OR OH HH

360pm 720pm538pmCOCH2CH2NCH3HCH3

550pm苯海拉明COCH

2CH2 NEt2H2NO550pm普鲁卡因NN1450pm十烃季铵1. 顺反异构(Cis/trans

isomerism)药物的顺反异构对其生物活性有很大的影响，关键原因是药效团之间的距离发生了显著的改变3.

光学异构手性化合物的两种对映体一般在生物体内的活性、吸收和分布、代谢速率、代谢过程、毒副作用等方面都存在差异，此外部分手性药物在体内还存在相互转化的现象ABCDABCD1 2receptor

surface31 2receptor

surface3（3）构象异构药物与受体作用的构象称为药效构象。药物并不一定以其优势构象和受体作用，因为当药物与受体结合时，为适应受体的需要，可改变成相对不稳定的构象与之结合，这种构象改变所需能量可由结合过程释放的能量来弥补。剂量效应曲线图第四节 定量构效关系生物活性=f(药物的结构特征)一、二维QSAR涉及的主要物理化学参数效应10050固定剂量D2D1固定效应0EC1 EC2 C

剂量药物的生物活性定义为：产生预定的生物效应时所需的剂量或浓度的倒数。目前常用半数有效量来定量表示化合物活性。1/CEC50=f(药物的结构特征)EC50—Effective

Concentration

to

achieve

50%bioeffectivity1.

电性参数COOH

X

COO-X

+

H+K

=

x=lg(KX/KH)PhCOOH[PhCOO-].[H+]KH

、KX分别是苯甲酸和相应的取代苯甲酸在25℃水溶液中的电离常数。2.

立体参数Esx=lg(kX/kH)kH

、kX分别是乙酸甲酯和相应的取代羧酸甲酯在酸性介质下的水解速率常数。3.

疏水参数脂水分配系数 lgP=lg(Co/Cw)

x=lg(PX/lgPH)其他参数摩尔折射率MR=[(n2-1)/(n2+2)]

(Mr/ )摩尔折射率代表了取代基的近似体积。数字越大，表示取代基的体积越大。Verloop空间效应参数

C

OO

B1B4HLH O C OB4 B1B3B2

二、二维定量构效关系lg(1/C)=algP+

+bEs+

d假定各结构效应彼此可以独立，具有加和性：（Hansch方程）药物的活性在其分配系数间有最大值，因此：lg(1/C)=-k1

2+k2

+k3

+k4Es+

ks建立Hansch方程需要以下步骤：(1)从先导化合物出发，设计合成其结构衍生物；(2)测定化合物(n个)的生物活性(ED50或IC50)；测定、计算或者查阅工具手册获得化合物的理化参数(lgP，

，

，

Es等)；用回归统计分析方法建立Hansch方程(求出k1,2…,s)；(5)根据方程预测一批新化合物的活性，选择合成其中数种化合物并测定其活性。R=

CH3O

=-0.02，

=-0.27，Es=

-0.55Hansch方程的应用下面以苯氧乙基环丙烷胺类单胺氧化酶抑制剂为例lg(1/IC50)=0.59

+1.08

+0.23Es+2.54(n=24，r=0.95，s=0.23，F=

48)从方程可以判断疏水、吸电子和体积小的取代基对活性有利，因此可预测R

=

F

=0.14，

=0.06，Es=

-0.46苯环对位引入F后活性升高改换CH3O后活性下降Craig图NO2CF

SO3 3CF3MeEtOCH3OHCNCOOH2SO

NHFClBrIIIIIIIIVNH2NMe2第

I

象限为具有吸电子和疏水性的基团第II

象限为具有吸电子和亲水性的基团第III象限为具有给电子和亲水性的基团第IV象限为具有给电子和疏水性的基团第四章 新药研究与开发概论第三节药物专利和命名二、药物的命名通用名英文通用名(International

Non-proprietaryNames，INN)

，是药物开发者按照WHO的规则，经过药物行政管理部门批准后给出的名称，同类药物一般有相同的词干、词头或词尾，任何生产者都可以使用。同类药物一般具有相同的词根中文通用名(Chinese

Approved

DrugNames，CADN)，一般根据英文通用名音译，注意顺口、易记商品名药品生产商为自己生产的药品起的名，用于市场销售和推广。商品名受到商标法的保护，具有排他性英文中文代表药物结构类别用途-azepam，zolam西泮、唑仑地西泮、艾斯唑仑苯二氮卓类镇静催眠药-barbital巴比妥苯巴比妥巴比妥类镇静催眠药-cain卡因普鲁卡因对氨基苯甲酸酯或酰胺类局部麻醉药-olol洛尔普萘洛尔芳氧丙醇胺类

-肾上腺素受体阻断剂-dipine地平硝苯地平二氢吡啶等钙通道阻滞剂-pril普利依那普利-ACE抑制剂-sartan沙坦氯沙坦-AngⅡ受体拮抗剂-vastatin伐他丁辛伐他汀-HMG-CoA抑制剂-tidine替丁法莫替丁-H2受体拮抗剂-prazole拉唑奥美拉唑-质子泵抑制剂-profen洛芬布洛芬芳基丙酸类非甾体抗炎药-cilline西林甲氧西林青霉素类抗生素cef-头孢头孢拉定头孢菌素类抗生素-my(i)cin霉素红霉素-抗生素-oxacin沙星氧氟沙星喹诺酮类合成抗菌药-connazole康唑氟康唑咪唑或三氮唑类合成抗真菌药-vir、-vudine韦、夫定司他夫定核苷类似物抗病毒药-pride必利西沙必利-促胃动力药gli-格列格列吡嗪磺酰脲类合成降糖药prost-前列前列地尔前列腺素类心血管病、避孕、溃疡等用途N34SNH21256543N21N2-methyl2-甲基4-amino4-氨基5-(2-hydroxyethyl)5-(2-羟乙基)OH Cl-·HCl3.

化学名thiazolium噻唑翁(母体)pyrimidin-5-yl嘧啶-5-基4-methyl4-甲基3-[(…)methyl]3-[(…)甲基]3-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumchloride

monohydrochloride氯化-4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基嘧啶-5-基)甲基]-5-(2-羟乙基)噻唑翁盐酸盐根据IUPAC规则的命名，

与药物的化学结构相对应。化学名(Chemical

Names)复杂难记，普通情况下使用不方便，一般仅仅用于文献和法律文件中的记载。英文通用名：Ibuprofen中文通用名：布洛芬商品名：芬必得、托恩、抚尔达、利多能等化学名：2-(4-isobutylphenyl)propanoicacid；2-(4-异丁基苯基)丙酸第五章 药物发现及结构优化第一节先导化合物的发现方法一、随机发现二、天然生物活性物质三、内源性活性物质四、药物代谢产物五、现有药物1.

从药物的副作用发现先导化合物2．“Me

too”和“Me

better”药物六、组合化学和高通量筛选第二节 先导化合物的结构优化一、烷基链或环的结构改造1.

同系物将先导物中烷基链延长，或者在其氮原子、氧原子或芳环上引入烷基等能够增加先导物的脂水分配系数，增加基团的空间体积，影响药物的吸收、分布和代谢速度。活性增加活性降低短效中效长效2.

插烯原理(Vinylogyrule)增加或减少双键后，整个分子的电性分布基本得以保留，因此将产生类似的药理活性活性保持抗癫痫环结构的变换a.

便于合成当先导物的结构过于复杂时，

常常需要对其结构进行简化，

以便合成上更简单，得到药效团保留的化合物。b.

改变分子构象药物通过开环或者闭环，能够增加或者减少药物构象的自由度，改变药物的活性和代谢构象更适合酶二、生物电子等排1．生物电子等排体的概念具有相同原子数和价电子数的分子，

具有相似的物理化学性质；具有相似的物理化学性质、相互替代时产生相似或拮抗的生物活性的原子或基团一价原子和基团 F，H;-NH2，-OH;-OH，-SH;Cl，Br，CF3，CN二价原子和基团 -CH2-，

-O-，

-NH-，

-S-;

-C=O，

C=S，

C=NH，

C=C三价原子和基团 -CH，-N，-P，

-As其它基团 COOH，SO3H，

SO2NH2环系等排体羧基等排体2．生物电子等排体的应用（1）一价原子或基团的互换NONH2OClNOCH3OCl乙酰胆碱卡巴胆碱NHNOHNHNSHNNOHNNNH2NNNN嘌呤

巯嘌呤2H

NH2NN N蝶啶N N氨基蝶啶基团－O－－S－－NH－－CH2－键角/(°)108±3112±2111±3111.5±3（2）二价原子或基团的互换二价生物电子等排体互换时常考虑借助键角相似性的立体相似性。键角相似的二价基团CCOCOCCNHCOON2H

NONHNH2NO普鲁卡因 普鲁卡因胺酯键，很易代谢水解，作用持续时间短。，酰胺键，很易代谢水解作用持续时间短。（3）三价原子或基团的互换三价原子或基团的互换的生物电子等排体也较常见，特别是环中原子或基团互换。OCH2ONCH3NC2H5CHC2H5 CH3ON NO NCH2毛果芸香碱胆碱神经M受体激动剂，但因其为甲酸内酯结构，很易代谢水解，

作用持续时间仅有3小时。电子等排体，将环上的CH改为电子等排体N，成为氨甲酸内酯结构，比甲酸内酯更为稳定，从而作用延长。三、前药前药(prodrug)是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。前药有两大类：①载体前药；②生物前药。载体前药的分子结构通常由两部分组成：原药（活性部分）＋暂时结合的载体（修饰部分）化学合成原药+载体体内代谢原药 载体 前药OSF生物前药不是人为修饰的OHCH3O舒林酸OSFOHCH3体外无活性体内酶还原酶体内有抗炎活性前药修饰的目的和作用提高药物的选择性在进行前药设计时，考虑靶点作用部位的特点，使该前药在其他组织中不被分解，只有转运到作用部位时，在特异酶的作用下，释放出原药而产生药效。NCl

O

PN活性部分原药载体部分O

2．增加药物的稳定性有些药物结构中存在易氧化、易水解的基团，易失效，将这些不稳定的基团进行化学修饰，可增加药物的稳定性。ClH在肿瘤细胞中较易降解HOOOOHHOOCH3OOHOO化学合成OH

体内代谢不稳定较稳定ONSNOOCC9H19FFF活性部分原药3．延长药物作用时间希望药物能维持较长的作用时间，设计时可考虑增加药物代谢的稳定性，减慢其代谢速率和排泄速率。载体部分4．改善药物的吸收，提高生物利用度药物具有合适的脂水分配系数，才能充分吸收，达到较大的生物利用度。为了提高口服吸收率，可设计前药，调整其脂水分配系数，从而改善吸收。NSONHHHCOOHNH2OOCH3CH3CH3活性部分原药载体部分5．改善药物的溶解性许多药物在水中溶解度较低，难以制备成水溶性的制剂。一般可以通过结构修饰，制成水溶性的盐类，使溶解度增大，符合制剂要求。增加水溶性NNNHNS SO

Na3细胞中NNNHNSH1)I2

，2)Na2SO3水溶性差6．降低药物的毒副作用NClClHOOHHNO毒性较大毒性稍低消除了原药的苦味NNOHOOO(1)

羟基和氨基变成酯和酰胺7.

可用于前药设计的官能团OHNH2ONHRORO(2)

羧酸变成酯和酰胺COORCOOHCONHR(3)

羰基变成亚胺、缩酮和肟ONHNHOHOO三、软药(

Soft

Drug)为了降低药物的毒副作用，近年来提出设计软药，用以设计安全而温和的药物。与前药相反，软药是一类本身具有治疗活性，在体内以可预料的和可控制的方式，代谢成为无毒和无药理活性的代谢产物的药物，使药物在体内产生活性后，迅速按预知的代谢方式（如酶水解）及可控的速率（如通过改变分子结构上的基团），转变为无毒无活性的代谢产物。软药缩短了药物在体内的过程，而且避免了有毒的代谢中间体的形成，使毒性和活性得以分开，减轻药物的毒副作用，提高了治疗指数。四、硬药(Hard

Drug)硬药与软药相反，硬药是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其他反应而失活的药物。OOHNHNH2NHONOHOSHHOHO五、挛药(

Twin

Drug)挛药是指将两个相同或不同药物经共价键连接，缀合成新的分子。挛药的设计目的主要有两个，一是将相同作用的药或同一药物的两分子拼合为一个分子，改善药代动力学性质，降低用药量；二是将不同药理作用的药拼合在一起，产生协同作用，得到新的或联合治疗作用。SOOHNOOSultamicillinOOO贝诺酯（扑炎痛）Benorilate第三节计算机辅助药物设计一、基于靶点结构的药物设计分子靶点的阐明细胞和分子生物学靶点的三维结构解析X-衍射晶体学多维核磁共振技术计算机辅助药物设计分子对接活性位点分析药物合成经典化学、组合化学临床试验临床药理学活性筛选药理学第六章

药物合成第一节 药物研究和开发不同阶段的合成一、药物发现阶段的合成这个时期往往只需要极少量的化合物(20-50mg)，满足在筛选模型上测定药理活性的需要关注重点：合成的速度、合成路线的通用性、目标分子结构的多样性1.

固相合成2.

组合合成原理AAAAAAAAAAAWERTQSRYTA¿QAWAEARATA¿

QWERTAAAAAW

WRRTAW

RTATAW

WRTAW

RTATAR W

WRRTAW

RTATW

WRRTAWRW

WRR W

WRRRTAR

RSTASTASTAW

RYTAYTAYTAW

R.......................... A15个不同的化合物Wang树脂OHEtOO OFFFOO OFFFCHNMe2R-NH2MeO(1)MeO(2)OO OFO OFR'2NH

base

OFFHNRFNROO OFNR'2NRHOO OFNR'2NRCF3COOH二、临床前和临床期间的合成这一时期对化合物数量的要求一般在0.1

Kg

10

Kg之间，因此以前的合成方法可能变得不再适用。关注重点：制备足量的候选药物、达到要求的纯度、没有严重的环保和成本问题三、上市后的合成这一时期药物需要更大规模的生产(大于100

kg)。产品纯度、杂质含量、废物排放、生产成本等因素是关注的重点。关注重点：合成工艺的优化，质量控制、生产成本、环保HOHONO2NHOHNH2NHCOCH3HONH21)

HO2)

HNO3

NO2H2SO4ZnAc2OAc2OHOH2SO4PtFeHOCOCH3HONOHC CH3HO3)NH2OH.

HClAc2O第二节 药物合成的特殊要求一、药物的特殊质量要求用于毒理研究的样品与I期临床试验所用的药物最好是同一批生产，以保证药物中的杂质和副产物都是一样的。药物中高于0.1%的杂质必须鉴定结构和提供毒性数据，小于0.1%的杂质虽然不需要毒性测试，但也需要建立分析方法和向药监局报告，因此对于药物而言，最佳的选择是尽可能高的纯度。二、GMP(Goodmanufacture

practice)认证GMP即“产品生产质量管理规范”

是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，GMP认证包括硬件系统和软件系统两个方面，硬件系统主要涉及人员、厂房、设备，软件系统包括组织模式、生产技术、管理制度、人员教育。三、绿色合成绿色合成是指在药物的合成中要尽量减少有害物质的使用、产生和排放，降低对环境的不利影响。原子经济性指标

(产物的分子量/全部反应物的分子量之和)，这一指标反映了原料中的组成原子被最终利用的比例。第七章

药物代谢药物轭合物代谢物内源性物质排出体外Ⅱ相代谢酶Ⅰ相代谢极性增大水溶性药物代谢对于药物活性、毒性副作用、

给药计量、给药方式、药物的作用时间、药物之间的相互作用等有很大的影响，对合理用药有关键的指导意义，也是新药研究和开发中必须考虑的重要因素。第一节 药物代谢的酶一、细胞色素CYP-450酶(Cytochrome

P-450)CYP酶是一个庞大的家族，在人体中有很多种不同的亚型，各自代谢的底物和反应类型不同（见表7-1）二、过氧化物酶(Peroxidase)和其它单加氧酶过氧化物酶R-NMe2 R-NHMeH

O2 2RRNNH过氧化物酶H2O2三、还原酶四、水解酶酯酶或者脂肪酶ROR'OORR'+ H2O+ H2OROHORR'+

R'OHHOOHO**环氧水解酶睛水解酶2H

NR1OHN

R2COOHR C N + H2O2+ H

OROH+

NH3R1H2N COOHR2H2N COOH+蛋白酶第二节 I相代谢I相代谢通常是将极性的基团引入药物中，或者对现有的药物基团进行增加极性的修饰一、氧化反应

(Oxidation)1.

芳环的氧化ROHR2H

O

重排

RROOHOHCYP-450XOHRGSH环氧水解酶生物大分子谷胱甘肽转移酶OHSGRXH反应中芳环首先被氧化形成环氧化物中间体，再发生重排产生羟基化产物。反应遵循芳环亲电取代反应的一般规律，富电子芳环比缺电子芳环容易反应。新形成羟基的位置优先在推电子基团的对位和邻位，在吸电子基团的间位。NHOONHOOHONNOOBuNNOOBuNHC2H5ONHC2H5O苯巴比妥NHNOClNHNO

ClOH地西泮NNNHN

SHNNNHNSHHOOH巯基嘌呤保泰松OH羟基保泰松多环芳烃类化合物苯并芘在体内氧化后形成的环氧化合物，能够与DNA上的鸟嘌呤发生反应，导致DNA功能的异常，具有强致癌性当芳环上有吸电子取代基时，羟基化反应不易发生2.

烯烃的氧化3.

烃基的氧化(1)

直链在

-氧化和

-1氧化，分别生成醇和酸产物。(2)

支链在仲碳氧化，生成叔醇产物(3)

药物中

活泼氢是反应位点，容易发生羟基化反应SHN OBuHNO OCH3HNHN OBuSO O2CH

OHHNHN OBuSO OCOOH甲苯磺丁脲4.

胺类化合物的氧化(1)

胺的脱烷基反应NNNMeMeNMeMeN2CH

OHNH丙咪嗪地昔帕明CH3NH2CH3O苯丙胺ONHCH3ClONH2Cl氯胺酮一般情况下，电子云密度高的叔胺氧化速度快，仲胺次之，伯胺最慢。(2)胺的氮氧化反应由于芳胺和芳酰胺代谢时产生羟胺中间体，在体内可以进一步代谢产生亲电的羟胺乙酸酯，能够与蛋白质和核酸上的氨基或羟基发生加成反应，再消除酯基得到苯胺类化合物，因此芳胺和芳酰胺类药物具有潜在的毒性。5.

醚和硫醚的氧化RO R'RO R'OHR OHHR'O+6.

其他含硫化合物的氧化硫原子容易发生氧化，可发生氧化反应R R'SR R'SR R'SOO2H

OR R'OO(1)

氧化脱硫SR R'OSR R'RSR'OO(2)

S-氧化反应硫醚的烃基

-碳上缺氢，倾向在S-氧化7. 醇和醛的氧化醇脱氢酶的作用下产生醛，然后进一步氧化为羧酸。二、还原反应1.

醛酮还原成醇伯醇在体内一般直接氧化成羧酸，而羧酸是不易被还原的；仲醇则通过醇-酮转化，得到立体选择性代谢物2.

硝基还原成氨基R NO2R NOR NHOHR NH23.

偶氮还原断裂H2NN

NSO2NH2H

NSO

NH22 2NH2百浪多息磺胺三、脱卤素反应芳卤代烃在体内较稳定，脂肪卤代烃在体内易发生氧化自由基代谢，因此毒性较高四、水解反应1.

酯的水解一般的酯类经脂肪酶水解，体内存在丰富的脂肪酶，因此酯类药物在体内