杀伤细胞受体信号传导

20/26杀伤细胞受体信号传导第一部分杀伤细胞受体及其配体 2第二部分激活型和抑制型受体 4第三部分受体聚集和信号复合物的形成 6第四部分胞内信号通路激活 8第五部分胞吐效应和细胞凋亡 12第六部分调节性受体的作用 15第七部分受体信号传导在NK细胞功能中的作用 17第八部分杀伤细胞受体信号传导的临床意义 20

第一部分杀伤细胞受体及其配体关键词关键要点【杀伤细胞受体及其配体】

1.杀伤细胞受体（KIR）是一组高度多态性的免疫受体，可识别人类白细胞抗原（HLA）分子。

2.KIR分为两大类：抑制性KIR和激活性KIR。抑制性KIR识别HLA-C分子，而激活性KIR识别HLA-A和HLA-B分子。

3.KIR-HLA相互作用在调节自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性和细胞因子产生中起着至关重要的作用。

【自然杀伤受体（NKR）及其配体】

杀伤细胞受体及其配体

自然杀伤细胞受体(KIR)

*自然杀伤细胞(NK)细胞受体(KIR)是表达在NK细胞表面的细胞表面受体家族，负责识别和消除受损或感染的细胞。

*KIRs属于免疫球蛋白超家族，具有两到三个免疫球蛋白样结构域。

*人类有17个KIR基因，分为A、B和C三个haplotype组，每个组有多个等位基因。

*KIRs识别人类白细胞抗原(HLA)I类分子的多态性表位。HLA-I类分子表达于所有有核细胞，并呈递细胞内肽片段。

KIR配体(HLA-I类分子)

*HLA-I类分子是KIRs的配体。它们是由HLA-A、-B和-C基因编码的三条多肽链组成的异源二聚体。

*重链具有三个细胞外结构域(α1、α2和α3)，轻链具有一个细胞外结构域(β2微球蛋白)。

*HLA-I类分子呈现端肽片段，这些片段源自细胞内蛋白质的降解。KIRs识别这些肽片段，从而识别受感染或受损的细胞。

激活性KIRs

*激活性KIRs识别HLA-I类分子的某些表位，触发NK细胞的杀伤功能。

*激活性KIRs含有免疫受体酪氨酸酪氨酸激活基序(ITAM)，它在与配体结合后被磷酸化。

*ITAMs募集并激活酪氨酸激酶ZAP-70，从而触发下游信号传导级联反应，导致释放细胞毒性颗粒和细胞因子。

抑制性KIRs

*抑制性KIRs也识别HLA-I类分子的某些表位，但抑制NK细胞的杀伤功能。

*抑制性KIRs具有免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，它在与配体结合后被磷酸化。

*ITIMs募集并激活磷酸酶SHP-1，从而抑制下游信号传导级联反应，防止NK细胞释放细胞毒性颗粒和细胞因子。

KIR-HLA相互作用的多态性

*KIRs和HLA-I类分子都具有高度的多态性。

*这种多态性允许NK细胞区分受感染或受损细胞与正常细胞。

*KIR-HLA相互作用的平衡对于调节NK细胞反应和先天免疫系统功能至关重要。

其他杀伤细胞受体

除了KIRs外，NK细胞还表达其他杀伤细胞受体，包括：

*NKG2D受体：识别应激诱导蛋白(MICA和MICB)，这些蛋白在受感染或转化的细胞中表达。

*DNAM-1受体：识别CD155和CD112分子，这些分子表达于血管内皮细胞和肿瘤细胞。

*2B4受体：识别CD48分子，该分子表达于所有有核细胞。

*CD94/NKG2C受体：识别HLA-E分子，该分子在所有有核细胞中广泛表达。

这些受体与KIRs一起构成一个复杂的受体系统，允许NK细胞识别和消除受感染、受损或转化的细胞。第二部分激活型和抑制型受体关键词关键要点【激活型受体】

1.激活型受体与杀伤细胞中的KIR或ILT2等配体结合，引发免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）的磷酸化，进而启动胞内信号传导级联。

2.受体的聚合和ITAM的磷酸化激活激酶，如Zap70、Syk和SLP-76，引发丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和钙离子信号通路，导致杀伤细胞释放细胞毒性颗粒和细胞因子。

3.不同激活型受体的配体特异性决定了杀伤细胞对靶细胞的识别和杀伤能力。

【抑制型受体】

激活型杀伤细胞受体

激活型杀伤细胞受体（KAR）是一类细胞表面受体，通过与靶细胞上的配体结合，介导天然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T细胞的细胞毒性。KARs主要分为两类：

*KIRs（杀伤细胞免疫球蛋白样受体）：KIRs是一组多态性受体，主要识别MHCI类分子。KIRs分为激活型和抑制型两种，激活型KIRs可触发细胞毒性反应，而抑制型KIRs则抑制细胞毒性。

*NCRs（自然细胞杀伤受体）：NCRs是一组非多态性受体，主要识别非MHCI类配体，如NKp30识别糖蛋白FcRH5、NKp44识别病毒蛋白Hemagglutinin、NKp46识别整合素α6β1。NCRs通常具有激活功能，但某些NCRs在某些情况下也可能表现出抑制性作用。

抑制型杀伤细胞受体

抑制型杀伤细胞受体（KIRs）是一类KARs，通过与MHCI类分子结合，抑制NK细胞和细胞毒性T细胞的细胞毒性反应。抑制型KIRs通常含有免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM），该基序在KIR与靶细胞接触后被磷酸化，并募集磷酸酶SHP-1和SHP-2。SHP-1和SHP-2通过去磷酸化下游信号分子，抑制细胞毒性反应。

抑制型KIRs在调节NK细胞和细胞毒性T细胞的功能中发挥着至关重要的作用。它们防止这些细胞对正常细胞进行杀伤，并可能参与免疫耐受和免疫稳态的建立。

受体信号传导途径

激活型和抑制型KARs的信号传导途径有所不同：

激活型KARs：激活型KARs与靶细胞接触后，通过其胞内免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAM）募集酪氨酸激酶ZAP-70。ZAP-70磷酸化LAT（连接蛋白），LAT随后募集多种下游信号分子，包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、Vav蛋白和钙调神经磷酸酶（CaN）。这些下游信号分子共同激活细胞杀伤机制，包括毒颗粒释放和细胞因子产生。

抑制型KIRs：抑制型KIRs与MHCI类分子结合后，通过其胞内ITIM募集磷酸酶SHP-1和SHP-2。SHP-1和SHP-2通过去磷酸化激活型KARs的下游信号分子，抑制细胞毒性反应。此外，抑制型KIRs还可通过募集磷酸酶Csk和Fyn，抑制TCR信号传导。

功能差异

激活型和抑制型KARs在调节NK细胞和细胞毒性T细胞的功能中发挥着不同的作用：

*激活型KARs：激活型KARs触发细胞毒性反应，导致靶细胞裂解和细胞因子产生。

*抑制型KIRs：抑制型KIRs抑制细胞毒性反应，防止NK细胞和细胞毒性T细胞攻击正常细胞。

激活型和抑制型KARs之间的平衡对于调节免疫反应至关重要。激活型KARs有助于消除感染细胞和肿瘤细胞，而抑制型KARs有助于维持免疫稳态和防止自身免疫。第三部分受体聚集和信号复合物的形成关键词关键要点【受体聚集和信号复合物的形成】：

1.配体结合后受体发生构象变化，暴露隐藏区域，促进受体间相互作用。

2.受体聚集形成寡聚体，提高与下游信号分子的亲和力。

3.寡聚体提供相互作用平台，促进信号级联反应。

【信号复合物的组装】：

受体聚集和信号复合物的形成

受体聚集是杀伤细胞受体信号传导的关键步骤，涉及受体蛋白在细胞膜上的聚集和信号复合物的形成。这种聚集过程通过多个相互作用域的协调作用实现，包括：

同源二聚化：许多杀伤细胞受体在未结合配体的情况下通过同源二聚化与自身结合。这种相互作用依赖于受体胞外结构域中的同源二聚化基序，通常由疏水性残基组成。

异源二聚化：不同类型的杀伤细胞受体可以相互二聚化，形成异源二聚体。这种相互作用介导自受体胞外结构域中不同的异源二聚化基序，通常涉及相反电荷的氨基酸残基。

配体结合：配体（例如NK细胞受体配体和抗体）与受体胞外结构域的结合会导致受体的构象变化。这种变化暴露了新的相互作用域，促进受体的聚集。

受体聚集促进了信号复合物的形成。信号复合物是由受体及其相关的信号传导蛋白组成的动态结构。复合物的形成是通过受体胞内结构域中的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）介导的。

ITAMs：ITAMs是短的保守氨基酸序列（YxxI/L），存在于许多杀伤细胞受体的胞内结构域中。当受体结合配体并聚集时，ITAMs与酪氨酸激酶JAK2和JAK1相互作用，导致ITAM的酪氨酸残基磷酸化。

信号复合物的组装：磷酸化的ITAMs充当募集其他信号蛋白的底物，包括带有SH2结构域的衔接蛋白（例如linkerforactivationofTcells（LAT）和Grb2）。这些衔接蛋白随后募集下游效应器，例如丝氨酸/苏氨酸激酶（例如丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs））和磷脂酶Cγ（PLCγ）。

信号复合物的组装导致下游信号通路被激活，包括MAPK通路和PLCγ通路，最终导致细胞毒性效应器和免疫调节因子的表达。

调节受体聚集和信号复合物形成：受体聚集和信号复合物形成受到多种调节机制的调节，包括：

*受体重分布：受体在细胞膜上的分布影响其聚集的可能性。受体微域化或与抑制剂分子结合可以抑制聚集。

*受体修饰：受体上的糖基化和泛素化等修饰可以影响其聚集和信号传导能力。

*细胞骨架：细胞骨架可以参与受体聚集和信号复合物形成，通过提供结构支撑和调节受体流动性。

*负调节因子：表达负调节因子，例如免疫抑制受体（IR），可以抑制受体聚集和信号传导。

了解受体聚集和信号复合物形成的机制对于理解杀伤细胞信号传导和免疫调节至关重要。这些机制可以被免疫疗法靶向，以增强或抑制杀伤细胞功能，从而治疗癌症和其他疾病。第四部分胞内信号通路激活关键词关键要点受体酪氨酸激酶（RTK）通路

1.RTK包含胞外配体结合域和胞内酪氨酸激酶域。

2.配体结合后，RTK自磷酸化并激活下游信号分子，包括磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和信号转导和转录激活因子（STAT）。

3.PI3K、MAPK和STAT通路相互交叉调控，促进细胞增殖、存活和分化。

免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAM）通路

1.ITAM包含免疫球蛋白样受体（FcR）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）等免疫受体的胞内区域。

2.配体结合后，ITAM被酪氨酸激酶激活，募集并激活Syk家族激酶。

3.Syk激酶激活下游信号通路，包括磷脂酶Cγ（PLCγ）、钙离子/钙调神经磷酸酶（CaM/CaN）和MAPK，导致细胞活化和免疫反应。

Toll样受体（TLR）通路

1.TLR是负责识别病原体分子并触发先天免疫反应的模式识别受体。

2.配体结合后，TLR与胞内适配蛋白MyD88或TRIF相互作用，激活下游信号通路，包括转录因子NF-κB和干扰素调节因子（IRF）。

3.NF-κB和IRF诱导产生炎性细胞因子和抗病毒蛋白，促进免疫防御。

NOD样受体（NLR）通路

1.NLR是细胞内模式识别受体，可识别胞内病原体分子或损伤信号。

2.激活后，NLR募集并激活下游信号分子，包括Caspase-1、炎性小体和转录因子NF-κB。

3.Caspase-1激活细胞焦亡和炎症反应，而NF-κB诱导产生炎性细胞因子。

肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族通路

1.TNF受体超家族是一个多样化的受体家族，包括TNF受体1（TNFR1）和Fas。

2.配体结合后，TNF受体与胞内适配蛋白TRADD或FADD相互作用，激活下游信号通路，包括Caspase-8和转录因子NF-κB。

3.Caspase-8激活细胞凋亡，而NF-κB诱导产生炎性细胞因子。

B细胞受体（BCR）通路

1.BCR是一种抗原特异性免疫受体，负责识别抗原并触发B细胞激活。

2.配体结合后，BCR与胞内信号分子Igα和Igβ相互作用，激活酪氨酸激酶Syk和Src家族激酶。

3.Syk和Src激酶激活下游信号通路，包括PI3K、MAPK和CaM/CaN，导致B细胞增殖、分化和抗体产生。胞内信号通路激活

胞内信号通路激活涉及一系列复杂且协调的事件，这些事件在杀伤细胞受体（KR）信号传导中至关重要。KR识别靶细胞上的特定配体，触发一连串信号级联反应，最终导致靶细胞的死亡。

Fc受体信号通路

Fc受体（FcR）是与抗体Fc片段结合的受体。FcR的交联触发以下信号通路：

*FcγRIa激活:FcγRIa交联导致丝氨酸酪氨酸激酶（Syk）募集和激活，继而激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）。PI3K产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），这是一种第二信使，可募集3-磷酸肌醇依赖性激酶1（PDK1）并激活Akt。Akt激活mTOR，mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，调节细胞生长、增殖和代谢。激活FcγRIa信号通路还可以导致NF-κB转录因子的激活，从而调节炎症和细胞凋亡相关基因的表达。

*FcγRIIb激活:FcγRIIb交联导致Syk活化，继而激活衔接蛋白BLNK。BLNK募集并激活钙调磷酸酶（CaM），CaM是一种钙依赖性蛋白激酶，激活蛋白激酶C（PKC）。PKC激活NADPH氧化酶，产生活性氧（ROS），ROS参与靶细胞的杀伤。

自然杀伤（NK）细胞受体信号通路

NK细胞受体包括抑制性受体和激活性受体。

*抑制性NK细胞受体:抑制性NK细胞受体与靶细胞上的MHCI分子结合，抑制NK细胞的细胞毒性。抑制性受体的激活触发免疫受体酪氨酸基序抑制性基序（ITIM）酪氨酸残基的磷酸化，ITIM磷酸化后募集并激活SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶-1（SHP-1），SHP-1反过来去磷酸化Syk和PI3K，从而抑制FcγR和激活性NK细胞受体的信号通路。

*激活性NK细胞受体:激活性NK细胞受体与靶细胞上的配体结合，触发以下信号通路：

*NKG2D信号通路:NKG2D是一个激活性受体，与配体Mica和MICB结合。NKG2D交联导致衔接蛋白DAP10募集和激活。DAP10激活丝氨酸酪氨酸激酶ZAP-70，ZAP-70进一步激活LAT。LAT是一种衔接蛋白，募集Grb2和SOS1，SOS1是鸟苷酸交换因子（GEF），激活Ras。Ras激活MAP激酶途径，导致细胞外信号调节激酶（ERK）、c-JunN末端激酶（JNK）和p38的激活。这些激酶参与调节细胞增殖、分化和凋亡。

*DNAM-1信号通路:DNAM-1是一个激活性受体，与配体CD155和CD112结合。DNAM-1交联导致衔接蛋白DAP12募集和激活。DAP12激活丝氨酸酪氨酸激酶Syk，Syk进一步激活PI3K和MAP激酶途径。

共触发模型

激活性和抑制性NK细胞受体的信号传导之间存在共触发模型。靶细胞上MHCI分子与抑制性NK细胞受体结合会产生一个负面信号，而激活性NK细胞受体与配体结合会产生一个正面信号。当正面信号强于负面信号时，NK细胞被激活并杀伤靶细胞。

信号通路整合

KR信号传导涉及多种信号通路的整合，包括FcR、NK细胞受体、共触发模型和整合信号通路。这些信号通路共同调节NK细胞的细胞毒性，对免疫监视和肿瘤免疫至关重要。第五部分胞吐效应和细胞凋亡胞吐效应

胞吐效应是细胞免疫应答中效应细胞（通常为自然杀伤细胞或CD8+细胞毒性T细胞）直接诱导靶细胞死亡的机制。它涉及释放穿孔素和颗粒酶，这两种蛋白协同作用破坏靶细胞膜，导致细胞内容物外渗和细胞死亡。

穿孔素

穿孔素是一种由效应细胞合成的亲水性多聚蛋白，具有形成水通道的能力。当穿孔素释放到靶细胞外膜时，它会聚合成环状的多聚孔，允许颗粒酶和其他细胞毒性分子进入靶细胞。

颗粒酶

颗粒酶是一种丝氨酸蛋白酶，也由效应细胞合成。它进入靶细胞后，会激活细胞凋亡途径或直接裂解细胞内的关键蛋白，导致细胞死亡。

胞吐效应的调节

胞吐效应受到多种因素的调节，包括：

*靶细胞表达法斯配体（FasL）或肿瘤坏死因子相关配体（TRAIL）：这些配体与效应细胞上的Fas或TRAIL受体结合，触发胞吐效应。

*效应细胞上激活性受体的表达：自然杀伤受体（NKR）和T细胞受体（TCR）等受体的激活会促进胞吐效应。

*效应细胞与靶细胞的结合：效应细胞需要与靶细胞建立紧密的连接才能释放穿孔素和颗粒酶。

细胞凋亡

细胞凋亡是细胞死亡的一种程序性形式，由特定信号途径的激活引发。与胞吐效应不同，细胞凋亡不会导致细胞内容物外渗，而是表现为细胞的系统性收缩和解体。

细胞凋亡途径

细胞凋亡主要通过两种途径诱导：

*内源性途径：由细胞内部的信号（例如DNA损伤或缺氧）触发，涉及线粒体释放细胞色素c和激活半胱天冬酶。

*外源性途径：由细胞外的信号（例如FasL或TRAIL）触发，涉及细胞表面受体激活和半胱天冬酶的激活。

细胞凋亡的特征

细胞凋亡的特征包括：

*细胞收缩和圆形化：细胞体收缩，质膜变圆。

*染色质凝聚：染色质在细胞核中高度浓缩。

*细胞膜磷脂酰丝氨酸的外翻：磷脂酰丝氨酸从细胞膜内侧外翻到外侧，充当凋亡细胞的识别标志。

*凋亡小体的形成：细胞分解成称为凋亡小体的膜结合碎片，其中包含细胞器和细胞碎片。

细胞凋亡的调节

细胞凋亡受到多种因素的调节，包括：

*促凋亡基因：例如p53、Bax和Bad，促进细胞凋亡的起始和执行。

*抗凋亡基因：例如Bcl-2和Bcl-xL，抑制细胞凋亡。

*信号传导分子：例如caspase和激酶，在细胞凋亡途径中发挥关键作用。

胞吐效应和细胞凋亡的区别

虽然胞吐效应和细胞凋亡都是细胞免疫应答中效应细胞诱导靶细胞死亡的机制，但它们之间的关键区别在于：

*执行方式：胞吐效应涉及细胞膜破坏和细胞内容物外渗，而细胞凋亡是一种程序性死亡，不涉及细胞内容物外渗。

*形态学改变：胞吐效应导致靶细胞裂解和碎片化，而细胞凋亡导致靶细胞收缩和形成凋亡小体。

*调节机制：胞吐效应主要由效应细胞和靶细胞之间的相互作用调节，而细胞凋亡由内部和外部信号调节。

总之，胞吐效应和细胞凋亡是细胞免疫应答中效应细胞诱导靶细胞死亡的不同机制，它们具有不同的执行方式、形态学改变和调节机制。这些机制在抵御感染和控制免疫反应中发挥着至关重要的作用。第六部分调节性受体的作用调节性受体的作用

定义

调节性受体是杀伤细胞受体（KIR）家族的一部分，属于免疫球蛋白超家族。它们与主要组织相容性复合物（MHC）分子结合，但与激活性KIR不同，它们抑制细胞毒性功能。

结构和分类

调节性KIR分为两类：

*KIR2DL受体：与MHC-I类分子HLA-C和HLA-B连锁

*KIR3DL受体：与MHC-I类分子HLA-Bw4连锁

调节性KIR具有与激活性KIR相似的结构，包括：

*胞外免疫球蛋白样结构域

*跨膜结构域

*胞内免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）

信号传导

当调节性KIR与MHC-I分子结合时，它会启动抑制信号传导级联反应：

*ITIM被磷酸化

*募集SH2域含有酪氨酸磷酸酶（SHP-1或SHP-2）

*磷酸化和激活SHP-1/2

*SHP-1/2去磷酸化激活信号传导蛋白，如Zap70和LAT

抑制细胞毒性功能

调节性KIR的抑制信号传导抑制杀伤细胞的细胞毒性功能，包括：

*穿孔素表达下调：调节性KIR信号传导抑制穿孔素基因的转录和翻译。

*颗粒酶B释放抑制：调节性KIR信号传导抑制颗粒酶B的释放。

*凋亡信号传导抑制：调节性KIR信号传导抑制法斯配体（FasL）的表达，法斯配体是一种诱导凋亡的配体。

*IFN-γ产生抑制：调节性KIR信号传导抑制IFN-γ的产生。

免疫调节

通过抑制杀伤细胞功能，调节性KIR在免疫调节中发挥着重要作用：

*MHC-I保护：调节性KIR表达可以保护携带相应MHC-I分子的靶细胞免受杀伤细胞攻击。

*免疫耐受：调节性KIR介导的对靶细胞的抑制有助于维持免疫耐受并防止自身免疫。

*病毒感染控制：调节性KIR的抑制功能可以限制病毒感染期间过度杀伤细胞激活，从而防止细胞损伤和组织破坏。

*肿瘤免疫：一些肿瘤细胞表达MHC-I分子，可以与调节性KIR结合并抑制杀伤细胞活性，从而促进肿瘤逃避免疫监视。

遗传关联

调节性KIR基因的多态性与各种疾病的易感性有关，包括：

*自身免疫疾病：调节性KIR基因的多态性与系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）和1型糖尿病等自身免疫疾病的易感性有关。

*感染性疾病：调节性KIR基因的多态性与HIV感染和丙型肝炎（HCV）感染的结果有关。

*肿瘤：调节性KIR基因的多态性与某些癌症的预后有关，例如急性髓系白血病（AML）和慢性髓系白血病（CML）。

临床意义

调节性KIR在免疫调节中的作用使其成为潜在的治疗靶点，用于：

*自身免疫疾病：阻断调节性KIR信号传导可以增强杀伤细胞活性，从而控制自身免疫反应。

*病毒感染：增强调节性KIR信号传导可以抑制病毒感染期间过度杀伤细胞激活，从而减轻组织损伤。

*肿瘤免疫治疗：抑制调节性KIR信号传导可以增强杀伤细胞对肿瘤细胞的活性，从而提高癌症免疫治疗的疗效。

结论

调节性KIR是杀伤细胞受体家族中重要的免疫调节受体，它们通过抑制细胞毒性功能来维持免疫平衡。调节性KIR基因的多态性与多种疾病的易感性和预后有关，并为治疗性干预提供潜在的靶点。第七部分受体信号传导在NK细胞功能中的作用受体信号传导在NK细胞功能中的作用

自然杀伤(NK)细胞是先天免疫系统中的关键效应细胞，在抗病毒、抗肿瘤和免疫调节中起着至关重要的作用。受体信号传导对于NK细胞的功能至关重要，调节其细胞毒性和细胞因子产生。

激活性受体

NK细胞表达一系列激活性受体，识别靶细胞上的配体，触发细胞毒性和细胞因子释放。

*KIR(杀伤免疫球蛋白样受体)：KIR识别HLA-I类分子，当HLA-I类表达下调时，会激活NK细胞。

*CD16(FcγRIIIa)：CD16识别抗体结合的靶细胞，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)触发细胞毒性。

*NKG2D：NKG2D识别多种应激诱导的配体，包括MICA/B和ULBP，在感染和癌症中调节NK细胞激活。

抑制性受体

NK细胞还表达抑制性受体，识别靶细胞上的配体，抑制细胞毒性和细胞因子释放。

*ILT(免疫球蛋白样酪氨酸活化基序受体)：ILT识别HLA-I类分子，在正常组织中抑制NK细胞功能，防止自身免疫。

*PD-1(程序性死亡蛋白1)：PD-1识别PD-L1和PD-L2，在慢性感染和癌症中抑制NK细胞功能。

*TIGIT(T细胞免疫球蛋白和ITIM家族)：TIGIT识别CD155和CD112，在肿瘤微环境中抑制NK细胞功能。

信号传导途径

受体信号传导通过下游信号传导途径介导，调节NK细胞功能。

*ITAM(免疫受体酪氨酸活化基序)：ITAM存在于KIR、CD16和NKG2D等激活性受体的胞内尾部，被磷酸化后招募酪氨酸激酶ZAP-70，引发下游信号级联。

*ITIM(免疫受体酪氨酸抑制基序)：ITIM存在于ILT、PD-1和TIGIT等抑制性受体的胞内尾部，被磷酸化后招募磷酸酶SHP-1或SHP-2，抑制下游信号传导。

*MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)：MAPK通路被激活性受体信号传导激活，导致细胞毒性和细胞因子释放。

*PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)：PI3K通路被激活性受体信号传导激活，抑制细胞毒性并促进细胞因子释放。

*NF-κB(核因子κB)：NF-κB通路被激活性受体信号传导和抑制性受体信号传导调节，控制细胞因子基因的转录。

细胞毒性

受体信号传导通过调节穿孔素和颗粒酶的释放控制NK细胞细胞毒性。

*激活性受体信号传导促进穿孔素和颗粒酶的释放，导致靶细胞溶解。

*抑制性受体信号传导抑制穿孔素和颗粒酶的释放，保护靶细胞免受细胞毒性。

细胞因子产生

受体信号传导通过调节转录因子调节NK细胞细胞因子产生。

*激活性受体信号传导激活NF-κB和AP-1等转录因子，促进IFN-γ、TNF-α和GM-CSF等细胞因子的转录。

*抑制性受体信号传导抑制这些转录因子，抑制细胞因子释放。

受体信号传导的调节

受体信号传导受多种因素调节，包括配体表达、受体表达和下游信号转导分子的调节。

*配体表达：靶细胞上配体的表达水平影响受体信号传导的强度。

*受体表达：NK细胞上受体的表达水平调节受体信号传导的敏感性。

*下游信号转导：下游信号转导分子的调节，例如酪氨酸激酶和磷酸酶，影响受体信号传导的强度和特异性。

在疾病中的作用

受体信号传导在NK细胞功能中发挥着至关重要的作用，在多种疾病中发挥作用。

*肿瘤免疫逃逸：肿瘤细胞可以下调HLA-I类分子或上调PD-L1以逃避NK细胞杀伤。

*病毒感染：病毒感染可以诱导靶细胞上配体的表达，激活NK细胞并控制病毒复制。

*自身免疫疾病：抑制性受体信号传导的缺陷会导致NK细胞过度激活和自身免疫。

结论

受体信号传导是NK细胞功能的核心，调节其细胞毒性和细胞因子产生。通过了解受体信号传导机制，可以开发针对NK细胞功能的治疗策略，用于治疗癌症、病毒感染和自身免疫疾病。第八部分杀伤细胞受体信号传导的临床意义关键词关键要点主题名称：癌症免疫治疗

1.杀伤细胞受体信号传导在癌症免疫治疗中至关重要，因为它调节自然杀伤(NK)细胞和细胞毒性T细胞的激活和杀伤能力。

2.靶向杀伤细胞受体的免疫检查点抑制剂，如PD-1和CTLA-4抗体，已成功用于治疗多种癌症，包括黑色素瘤、肺癌和淋巴瘤。

3.正在开发新的杀伤细胞受体激动剂，以增强NK细胞和细胞毒性T细胞的抗肿瘤活性，提供癌症免疫治疗的新选择。

主题名称：病毒感染

杀伤细胞受体信号传导的临床意义

杀伤细胞受体（KIR）信号传导在调节天然免疫反应中发挥着至关重要的作用。KIR的失调已被与各种疾病联系起来，包括感染、自身免疫性疾病和癌症。

感染性疾病

KIR与感染性疾病的易感性和严重程度有关。

*HIV感染：某些KIR等位基因与HIV感染的易感性和进展相关。具有KIR3DS1等位基因个体的HIV感染风险降低，而具有KIR2DL3阳性等位基因的个体感染风险增加。

*人类巨细胞病毒（HCMV）感染：KIR与HCMV感染的严重程度有关。具有强效KIR3DL1等位基因的个体对HCMV感染的控制能力更强，而具有弱效KIR3DL1等位基因的个体感染风险更高。

*流感感染：KIR与流感感染的严重程度相关。具有KIR2DL1阳性等位基因的个体对流感感染的症状更严重。

自身免疫性疾病

KIR的失调与多种自身免疫性疾病的发病有关，包括：

*类风湿关节炎（RA）：RA患者具有特定的KIR等位基因分布，包括KIR3DS1的高表达和KIR3DL1的低表达。

*银屑病：银屑病患者表现出KIR3DL1的高表达，而KIR2DL5和KIR2DS5的表达降低。

*系统性红斑狼疮（SLE）：SLE患者具有KIR2DL4和KIR3DS1的高表达，而KIR3DL2的表达降低。

癌症

KIR信号传导在抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用。

*白血病：某些KIR等位基因与白血病的预后相关。具有强效KIR2DL1等位基因的个体预后较好，而具有弱效KIR2DL1等位基因的个体预后较差。

*结肠癌：KIR与结肠癌的发生和进展有关。具有KIR3DS1阴性和KIR2DL5阳性等位基因的个体结肠癌风险增加。

*黑色素瘤：KIR与黑色素瘤的转移和预后相关。具有KIR3DS1阳性和KIR2DL1阴性等位基因的个体黑色素瘤转移风险降低，预后较好。

治疗靶点

KIR信号传导pathway已被确定为治疗多种疾病的潜在靶点，包括：

*HIV感染：针对KIR3DS1的治疗方法可能有助于降低HIV感染的风险和严重程度。

*自身免疫性疾病：调节KIR表达的疗法可能有助于缓解自身免疫性疾病的症状。

*癌症：利用KIR增强或抑制肿瘤免疫反应的治疗方法可能有助于提高癌症治疗的疗效。

结论

KIR信号传导在调节天然免疫反应中发挥着关键作用，与各种疾病的易感性和严重程度有关。了解KIR信号传导的临床意义对于开发新的诊断工具和治疗方法至关重要，从而改善这些疾病的结果。关键词关键要点胞吐效应

*键合诱导胞吐：

*杀伤细胞受体与靶细胞上的配体结合，触发胞吐小泡从细胞膜释放。

*胞吐小泡与靶细胞膜融合，释放穿孔素和颗粒酶进入靶细胞。

*这些分子攻击靶细胞膜，引发溶胞和细胞破裂。

*穿孔素和颗粒酶：

*穿孔素在靶细胞膜上形成孔隙，使离子、水和细胞质泄漏。

*颗粒酶是丝氨酸蛋白酶，进入靶细胞后激活程序性细胞死亡途径。

细胞凋亡

*法西通路：

*杀伤细胞受体交联导致法西蛋白的聚集和活化。

*活化的法西蛋白启动半胱天冬酶级联反应，导致细胞骨架解体和细胞核碎裂。

*最终导致细胞凋亡，产生凋亡小体并被吞噬细胞清除。

*线粒体途径：

*杀伤细胞受体信号传导触发线粒体外膜通透性转换（MOMPT）。

*MOMPT释放细胞色素c和其他促凋亡分子进入细胞质。

*细胞色素c激活凋亡蛋白酶激活因子-1（Apaf-1），导致凋亡小体的形成和细胞凋亡。

*受体介导的细胞凋亡：

*某些杀伤细胞受体（如FasR）直接触发细胞凋亡。

*与配体结合后，这些受体招募死亡域适配蛋白，启动法西通路和细胞凋亡。

*受体介导的细胞凋亡对于调控免疫反应和清除异常细胞至关重要。关键词关键要点调节性受体的作用

1.抑制性受体的作用

-抑制杀伤细胞活化：这类受体，如KIR或ILT，与MHCI分子结合，通过抑制性信号传导抑制杀伤细胞的细胞毒性和细胞因子释放。

-保护自身组织：通过识别正常的MHCI分子，抑制性受体有助于防止杀伤细胞攻击自身细胞，从而保护自身组织免受免疫损伤。

2.激活性受体的作用

-增强杀伤细胞活化：这类受体，如NKG2D或DNAM-1，与应激诱导的配体结合，触发杀伤细胞的活化，增强其细胞毒性和细胞因子释放。

-识别受感染或癌变细胞：激活性受体的配体通常表达于受感染或恶性