第九章-拟胆碱药和抗胆碱药

第九章

拟胆碱药与抗胆碱药

知识目标了解胆碱受体的类型了解拟胆碱药的分类和作用了解N2胆碱受体拮抗剂的作用理解拟胆碱药典型药物的结构特点与理化性质的关系理解颠茄生物碱类抗胆碱药的构效关系掌握抗胆碱药的类型，典型药物的化学结构、理化性质及作用特点

能力目标能写出硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、溴化丙胺太林、盐酸苯海索的主要结构特点能应用抗胆碱药典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题

第一节拟胆碱药

拟胆碱药（CholinergicDrugs）是一类作用与乙酰胆碱相似的药物，根据作用机理可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂和作用于乙酰胆碱酯酶的抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂。相关链接胆碱能受体的类型与生理效应胆碱能受体分为毒蕈碱型受体（简称M受体）和烟碱型受体（简称N受体）两大类。M受体兴奋时，出现心脏抑制、血管扩张、（胃肠道、支气管）平滑肌收缩、瞳孔缩小和汗腺分泌等。N受体又分为N1和N2受体，N1受体兴奋时，植物神经节兴奋，肾上腺释放肾上腺素；N2受体兴奋时，骨骼肌收缩。当中枢神经系统的M受体和N受体与乙酰胆碱结合而兴奋时，则出现兴奋、不安、震颤，甚至惊厥。

胆碱受体激动剂分为M胆碱受体激动剂和N胆碱受体激动剂，是分别模拟乙酰胆碱与胆碱能受体结合而产生生理活性，是基于对乙酰胆碱的结构改造发现的。

因为乙酰胆碱对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生广泛的不良反应，且性质不稳定，所以无临床实用价值，不能成为治疗药物。胆碱受体激动剂

类型乙酰胆碱相关链接通过对乙酰胆碱分子结构中季铵基部分、乙酰基部分及连结季铵和酯基的中间亚乙基键均进行了结构修饰，发展了用于临床的M胆碱受体激动剂。乙酰胆碱的结构修饰乙酰胆碱课堂活动1、乙酰胆碱分子结构中的季铵基上的3个甲基用较大的烃基取代后均无激动活性。而被3个乙基取代具有拮抗作用。对连接季铵和酯基的亚乙基键的修饰表明，季铵氮原子与末端氢原子间不多于5个原子时具有最大的毒蕈碱样活性。2、乙酰基部分如果被高级同系物如丙酰基、丁酰基等取代，活性低于乙酰胆碱；如果芳香酸与胆碱成酯，则显示拮抗活性。3、乙酰基部分如果被修饰为氨基甲酸酯称为卡巴胆碱为强的胆碱受体激动剂，具有毒蕈碱样和烟碱样作用，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆碱稳定，可以口服，但由于它的吸收不稳定和显著的烟碱样作用，临床仅用作治疗青光眼。试一试：能否把下面的描述用框架图表示出来？硝酸毛果芸香碱

1.内酯结构：易水解

2.咪唑环：见光易自动氧化

**3.手性碳原子：具旋光性，受热差向异构化

4.显硝酸盐的特征反应典型药物

本品又名匹鲁卡品，是从芸香科植物毛果芸香的叶子中提取的一种咪唑类生物碱，本品也可用合成法制得。性状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。药用品为硝酸盐，显酸性（强酸弱碱盐）。有手性碳原子，具旋光性。硝酸毛果芸香碱稳定性：本品因含咪唑环，对光较敏感，应避光保存本品分子中含有一个羧酸内酯环，在碱性条件下，可以水解失活，pH=4时水解速度最慢。本品为顺式构型，受热或遇碱可发生差向异构化而使药效降低。

鉴别：本品显硝酸盐的特征反应。作用：本品为M胆碱受体激动剂，有缩瞳、降低眼内压、兴奋汗腺和唾腺分泌的作用。临床主要用于眼科，一般使用0.5％－2％的硝酸毛果芸香碱溶液滴眼，降低眼内压以治疗青光眼。毛果芸香碱的水解反应相关链接NO3-的鉴别反应取供试品溶液,置试管中，加等量硫酸混合，冷后，沿管壁加硫酸亚铁试液，使成两液层，交界面显棕色。取供试品溶液，加硫酸与铜丝，加热即产生红棕色的气体。

易水解或易氧化的药物往往都有一个相对稳定的pH值，但制备制剂时，还需考虑与生理pH值的差别而引起对机体的影响，如产生刺激性。综合化学稳定性、生理条件和药效等各方面因素，配制硝酸毛果芸香碱滴眼剂时，其pH值应调节为多少？为什么？课堂活动单从水解因素考虑，本品其最稳定pH为4.0；但综合对眼的刺激性和疗效（游离本品才易透过组织起作用）考虑，其pH应略提高，常用磷酸缓冲液调节至最适宜pH6.0。本类药物能与水解乙酰胆碱的胆碱酯酶结合，阻碍其水解作用。根据与胆碱酯酶结合程度不同，可分为可逆性抗胆碱酯酶药与不可逆性抗胆碱酯酶药。可逆性抗胆碱酯酶药有毒扁豆碱（Physostigmine）、溴新斯的明、溴吡斯的明和氢溴酸加兰他敏等；不可逆性抗胆碱酯酶药（如有机磷农药）使乙酰胆碱在体内大量堆积，产生一系列中毒症状，故无临床价值。而胆碱酯酶复活剂能水解磷酸酯键，使已经中毒的胆碱酯酶重新恢复活性，可用于解救有机磷农药中毒；胆碱酯酶复活剂有碘解磷定（Pralidoximeiodide）和氯解磷定等。抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂毒扁豆碱碘解磷定相关链接

胆碱能神经兴奋时，释放出乙酰胆碱（ACh），与突触后膜上的胆碱受体结合，并使效应器产生生理效应，之后立即被乙酰胆碱酯酶（AChE）水解失活。乙酰胆碱酯酶抑制剂能抑制AChE，使ACh在突触处的浓度增高，其结果产生毒蕈碱样和烟碱样的反应，增强并延长了ACh的作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂是一类间接的拟胆碱药。

临床上用于治疗重症肌无力和青光眼，现在正研究用于治疗阿尔茨默氏病（老年性痴呆），还广泛用于农业杀虫剂。抗胆碱酯酶药即乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机制

性状：本品为白色结晶性粉末，味苦。易溶于水，可溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。稳定性：本品一般条件下较稳定，但与强碱共热，酯键水解成二甲氨基甲酸和间二甲氨基酚。前者可进一步水解成具氨臭的二甲胺，且使湿润的红色石蕊试纸变蓝；后者可作为偶合试剂与重氮苯磺酸试液作用生成红色偶氮化合物。溴新斯的明鉴别：本品与硝酸银试液反应生成淡黄色沉淀，微溶于氨水，不溶于硝酸，为溴化物特征反应。作用：本品为抗胆碱酯酶药，由于为季铵类化合物，胃肠道难于吸收，非胃肠道给药后，迅速以原药和水解代谢产物由尿道排出。临床用于重症肌无力及手术后腹气胀，尿潴留等症。溴新斯的明水解断键处为什么在酯键而不在酰胺键?

课堂活动因为酯键比酰胺键更易水解。第二节抗胆碱药

抗胆碱药（AnticholinergicDrugs）是一类能与胆碱受体结合，但不兴奋受体，即阻断乙酰胆碱与受体的结合，而产生抗胆碱作用的胆碱受体阻断剂。

按阻断受体种类分为三类：

M受体阻断剂

N1受体阻断剂

N2受体阻断剂M受体阻断剂能可逆性阻断M受体，产生松弛（胃肠道、支气管）平滑肌、抑制腺体（唾液腺、汗腺等）分泌、加快心率、扩大瞳孔等作用。临床主要用于解痉止痛和散瞳药，故也称为解痉药。按化学结构可分为颠茄生物碱类和人工全合成类。颠茄生物碱类简介

颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄、莨菪、东莨菪、唐古特莨菪和曼陀罗等植物中提取的生物碱。在临床上常用的药物有阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱（Anisodine）等。由于阿托品的副作用较多，应用不便。对阿托品化学结构进行改造，合成了许多作用比较单一的药物。如后马托品，扩瞳时间较短，副作用少，不抑制腺体分泌。

东莨菪碱樟柳碱后马托品典型药物化学名：α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物

来源：茄科植物曼陀罗、颠茄及莨菪等提取的生物碱莨菪碱（左旋体）遇酸或碱发生消旋化转变为外消旋体即为阿托品。阿托品的活性为左旋莨菪碱的50%，但毒性也小一倍，使用较安全。临床上使用其硫酸盐，阿托品已可用全合成方法制备。

硫酸阿托品2.酯：易水解

3.莨菪酸：Vitali反应

4.显硫酸盐的特征反应

结构分析

1.叔胺：碱性；生物碱反应

5.结晶水：风化性

性状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末，味苦。极易溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。本品分子具有叔胺结构，碱性较强，能与强酸生成稳定的盐。稳定性：本品含有酯键易被水解，在弱酸性、近中性条件下较稳定，最稳定pH3.5～4.0，但酸碱都能催化水解，产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。莨菪醇莨菪酸鉴别：本品含有莨菪酸成分，具有其特殊反应——Vitali（维他立）反应：阿托品经与发烟硝酸加热处理后，再加入氢氧化钾醇溶液和一小粒固体氢氧化钾，初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失。本品具较强碱性能与氯化汞反应，生成黄色沉淀，加热后转变为红色。另本品能与多种生物碱显色试剂及沉淀试剂反应。作用：本品具有外周及中枢M胆碱受体阻断作用，临床常用于胃肠绞痛，抗心律失常、抗休克，也用于有机磷中毒的解救，眼科诊疗（如散瞳）及手术前麻醉给药等。

课堂活动防水解措施有：①调节最适宜pH为3.5～4.0②灌封于硬质中性玻璃的安瓿中③用流通蒸气(100℃)灭菌30min④1%NaCl作稳定剂根据阿托品的稳定性，分析在制备硫酸阿托品注射液时应采取哪些防水解的措施？来源：本品是我国从唐古特山莨菪根中分离出的一种莨菪烷类的生物碱，国内已进行了全合成。天然品为左旋体，称为654-1，合成品为消旋体，称654-2，副作用略大。作用：为M胆碱受体阻断剂，作用与阿托品相似，临床用于抢救感染中毒性休克，治疗血栓及各种神经痛等。氢溴酸山莨菪碱

本品口服易从胃肠道吸收，可以透过血脑屏障和胎盘，为M胆碱受体阻断剂，作用与阿托品相似。与阿托品不同处为对中枢神经系统有明显的抑制作用。临床用于全身麻醉前给药，预防和控制晕动症，还用于内脏痉挛、睫状肌麻痹和有机磷农药中毒解救等。

课堂活动对比硫酸阿托品与氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱的结构，讨论前者与后两者理化性质的异同点。（提示：从酸碱性、溶解性、水解性和Vitali反应等方面分析讨论其相同点；从旋光性、鉴别反应及极性等方面分析讨论其不同点。）拓展提高

颠茄生物碱类解痉药的构效关系阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱和樟柳碱的结构表明，颠茄生物碱类解痉药的化学结构类似，均为氨基醇的酯类化合物，分子结构中三元氧桥和羟基的存在对构效关系有重要影响，三元氧桥的存在增强亲油亲脂性，使中枢作用增强；而羟基的存在使中枢作用减弱。因此，东莨菪碱中枢作用最强，为中药麻醉的主要成分。樟柳碱结构中具有氧桥和羟基，中枢作用弱于东莨菪碱和阿托品，山莨菪碱中枢作用相对最弱。合成类类型

本类药物按化学结构分为叔胺类和季铵类两类。拓展提高

全合成类M受体阻断剂的开发颠茄生物碱类抗胆碱药副作用较多，剖析该类生物碱的结构发现，结构中有与乙酰胆碱相似的结构部分氨基醇酯，不同的是阿托品中的酰基部分取代基较大。根据酰基部分是影响抗胆碱活性的主要因素而设计了对阿托品进行结构改造的方法，合成了一批选择性较高、毒性较小的合成类抗胆碱药。其中具有季铵结构的为平滑肌解痉药，主要有溴丙胺太林（又名普鲁本辛）等。季铵类药物因不易透过血脑屏障，中枢作用弱，对胃肠道解痉作用较强。具有叔胺结构的药物可进入到中枢，具中枢抗胆碱作用，有贝那替嗪（又名胃复康）、哌仑西平、苯海索、丙环定等。苯海索、丙环定等因疏水性大，易进入中枢，为中枢性抗胆碱药，用于治疗帕金森氏症。典型药物又名普鲁本辛

性状：本品为无色结晶，季铵盐，极易溶于水。稳定性：本品含有酯键可发生水解，产生呫吨酸。后者遇硫酸显亮黄色或橙黄色，有微绿色荧光。作用：本品为季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小，外周M胆碱受体阻断作用与阿托品类似。临床上主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。溴丙胺太林盐酸苯海索性状：本品为白色轻质结晶性粉末，味微苦，有刺痛麻痹感，微溶于水，易溶于甲醇、乙醇。稳定性：本品溶于乙醇后，滴加过量氢氧化钠试液，则析出白色苯海索沉淀。鉴别：本品遇苦味酸试液，即生成黄色沉淀；遇碘化铋钾试液，生成橙红色沉淀。作用：本品为中枢性M受体阻断药，外周作用较弱，临床上主要用于治疗帕金森氏症。又名安坦

课堂活动可用顺口溜记忆盐酸苯海索的结构：安坦安坦，三环三碳。（因安坦有苯环、环己烷、吡啶环三个环和一个丙基组成。）如何方便地记忆盐酸苯海索的结构特点？拓展提高

M受体阻断剂的结构特点M胆碱受体阻断剂的结构具有以下共同特点：分子的一